現(xiàn)代科技綜述知識文庫：局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)

1、現(xiàn)代科技綜述系列局部腎素血管緊張素系統(tǒng)科技是人類區(qū)別于動物的重要文明之一，是人類對自然規(guī)律研究和利用的學科。本文提供對科技基本概念“局部腎素血管緊張素系統(tǒng)”的解讀，以供大家了解。局部腎素血管緊張素系統(tǒng)局部腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)包括腎素、血管緊張素原、轉換酶及血管緊張素等組成成分，血管緊張素原經(jīng)腎素(酶)的作用降解成血管緊張素(A )，在血管緊張素轉換酶(ACE)的作用下A 轉換變成血管緊張素(A )，經(jīng)氨基肽酶的作用A 可變成A (血管緊張素)。根據(jù)其存在的部位將RAS分為兩大類，即血漿RAS與局部RAS前者的組成成分存在于血漿內(nèi)，后者的組成成分存在于好些局部組織內(nèi)，不依賴于前者。早在3

2、0年代就發(fā)現(xiàn)了血漿RAS，可是局部RAS發(fā)現(xiàn)得較遲。1腦RAS。1971年蓋特(Ganten)等首先發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)具有生成腎素血管緊張素的各種成分。在狗、鼠、人腦提取有類似腎素的活性物質，并檢查出腦內(nèi)腎素的活性約為腎臟皮質腎素活性的11000，而高于血漿中腎素活性。后來在狗與兔腦中發(fā)現(xiàn)有血管緊張素原，在大鼠和人腦內(nèi)有血管緊張素轉換酶存在。1985年立得(Lind)等發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布A 神經(jīng)元纖維。用放射免疫測定法發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)很多區(qū)域含有A 。當切除腎臟后腦內(nèi)A 含量不受影響，說明腦內(nèi)存在有獨立的RAS。1989年楊焜與丁虎等在自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)和一腎Grollman高血壓大鼠的腦內(nèi)(

3、延腦、腦橋、下丘腦及尾核)A 含量顯著增加，向側腦室注射轉換酶抑制劑Captopril，上述腦區(qū)A 含量顯著減少，同時動脈血壓下降。關于腦RAS對血壓的調節(jié)作用，1961年畢克爾頓和布克萊(Bickerton & Buckley)用狗孤離頭交叉循環(huán)標本首次發(fā)現(xiàn)A 有中樞升壓作用。向頸內(nèi)動脈注射A 0240gkg，血壓升高15%50%。腦室注射A 0110g，血壓升高210kPa。1987年楊焜和周期等向兔孤束核、延髓腹外側面加壓區(qū)及第4腦室給予A ，引起動脈血壓迅速而顯著的升高；并證實此升壓反應是通過腎上腺素能1受體與精氨酸加壓素(AVP，作為神遞質起作用)介導的，因預先分別注射1受體阻斷劑呱

4、唑嗪與AVP抗血清，該升壓反應顯著減弱。A 引起中樞升壓反應主要通過3條途徑：(1)中樞性興奮交感神經(jīng)，因為向腦內(nèi)注射A 引起交感神經(jīng)放電頻率增加及血漿去甲腎上腺素(NE)濃度升高。(2)抑制迷走神經(jīng)中樞，向腦室注射A 引起血壓升高的同時，心率與心輸出量也增加。當切斷迷走神經(jīng)后，心臟的反應則減弱。(3)促進加壓素(VP)釋放，向腦室注射A ，引起血漿和腦脊液中VP濃度升高。但這種效應有種屬差異；另外，麻醉可減弱此效應。腦內(nèi)RAS可促進下丘腦內(nèi)NE的利用，抑制突觸對NE的再攝??；增加下丘腦、腦橋、延腦內(nèi)多巴胺含量。1989年楊焜等在自發(fā)性高血壓大鼠發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)A 、NE含量及血壓的變化呈同向關系，因

5、向側腦室分別注射Captopril與6羥多巴胺(6OHDA)，均引起A 、NE含量及血壓下降。6OHDA是損毀中樞兒茶酚胺神經(jīng)元的藥物，可是A 也減少；Captopril是阻斷A 的生成，可是NE也減少。上述兩種情況均引起血壓下降，可見A 、NE及血壓三者之間存在同向關系，這對高血壓的發(fā)生機理及其治療可能有重要意義。關于腦內(nèi)RAS與心房肽(ANP)的關系，近來有些報導。1985年Hiroshi等發(fā)現(xiàn)在中樞RAS與ANP有相拮抗的作用。向腦室注射A 引起AVP釋放，但將A 與ANP聯(lián)合注射，則AVP的釋放減弱。向腦室注射ANP，可抑制由于注射A 引起的中樞升壓反應與飲水效應。2心臟RAS。早在1

6、976年Ganten等提出在哺乳動物心臟中有RAS，可自行合成與釋放A 。1984年Nusserberg等在大鼠左室細胞檢出A ；1985年Ludwig等在心肌細胞中也找到A 。1987年Dzau等發(fā)現(xiàn)小鼠大鼠心肌細胞內(nèi)含有腎素和A 和信使核糖核酸(mRNAs)，后進一步發(fā)現(xiàn)整個心臟及離體心肌細胞存在腎素樣活性。1985年Unger等發(fā)現(xiàn)口服Captopril可降低心肌中ACE的活性。1983年Re等證實心肌細胞中含有腎素。以上資料表明心臟內(nèi)確有RAS存在。關于心臟RAS在高血壓中的作用，學者們進行過一些研究。1987年Manoel等研究過A在血壓性心肌肥大中的作用，給予該動物Captopri

7、l，可逆轉這種心肌肥大，1989年Ding Hu等。在SHR心臟組織(心房、心室)中發(fā)現(xiàn)A 含量顯著增加，在從16周齡至20周齡的過程中A 幾乎呈線性增加。但在同一SHR上血漿中A 水平卻較穩(wěn)定，在早期略有上升，而在后期略有下降，這表明心肌中A 不是來自血漿。向該動物側腦室注射Captopril，心肌中A 含量顯著下降，動脈血壓也下降。這提示心臟RAS活性增強與高血壓的發(fā)生可能有關。至于心臟RAS的生理作用還不很清楚，據(jù)目前所知有以下作用：(1)A 引起冠狀動脈收縮，使用轉化酶抑制劑Captopril，可增加犬缺血心肌的血流量。(2)正性肌力作用，這可能是通過心肌中A 促使心交感神經(jīng)末稍釋放N

8、E的結果。(3)使心肌肥厚，A 可能刺激蛋白質合成與細胞生長。(4)1987年1wao等報道，心肌A 可促使心骯細胞釋放心房肽。3血管RAS。關于血管RAS的資料不很多，有作者報道，用灌流腸系膜動脈的方法發(fā)現(xiàn)流出液中含有A ；在灌流液中加入Captopril后，則流出液中A 含量減少，因而認為血管組織能合成與釋放A 。1981年Mizuno等發(fā)現(xiàn)血壓可影響大鼠主動脈中ACE的活性。1984年Asaad等報道血管內(nèi)腎素活性與自發(fā)性高血壓有關，給予Captopril有抗高血壓的作用。1990年丁虎與楊焜等報道，SHR的主動脈中A 含量顯著高于同齡對照WKY。給該動物側腦室注射Captopril后，

9、主動脈內(nèi)A 含量顯著下降，動脈血壓也下降。有趣的是在高血壓的過程中，主動脈內(nèi)A 含量呈線性增加，然血漿A 水平變化不大，先稍升高，后又下降。在一腎Grollman高血壓大鼠上我們也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，這提示主動脈A 含量增加與高血壓的發(fā)生與維持有關。在臨床對血漿腎素水平不高的患者給予轉換酶抑制劑卻有降壓作用，這可能與降低血管組織內(nèi)A 含量有關。至于血管組織釋放A ，1986年Nakamura等提出可能是NE刺激腎上腺素能受體而引起的。4腎臟RAS。1898年Tigerstedt和Bergman首先報道了腎組織提取液含有強作用的加壓物質(腎素)。1930年 Goormaghtigh根據(jù)腎近球小體的形態(tài)

10、結構的觀察，認為其中顆粒細胞可能釋放某種縮血管因素以影響局部血管的張力，因而提出腎素的腎內(nèi)作用的設想。1972年Thurau根據(jù)自己的實驗結果，支持Goormaghtigh的設想。他認為當流過致密斑的小管液的速率增加時，腎素與血管緊張素在其局部增加。其它一些作者在近球小體的上皮樣細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)血管緊張素、A 及ACE的存在，并證實腎組織內(nèi)A 的濃度為血漿中A 濃度的1020倍，實驗發(fā)現(xiàn)A 能增加腎髓質部血管的張力。通過控制腎髓質的血流從而確認在腎組織內(nèi)存在一獨立的RAS。腎內(nèi)RAS主要有以下生理功能：(1)影響腎小球血流動力學：通過A 作用于出球小動脈(對A 的敏感性大于入球動脈)，從而調節(jié)腎血流量(RBF)與腎小球濾過率(GFR)。(2)A 可直接作用于腎小管促進鈉與水的重吸收，從而影響血容量。Schuster用A 灌流兔的近球端小管，灌流液含A 為1011與1010molL時，使鈉重吸收分別增加16%與75%，但當A 濃度為107molL時反起抑制作用，使重吸收減少24%。(3)影響腎髓質的血流量，從而可影響尿濃縮機制。此外，在子宮與腎上腺中也存在有RAS。至于在這些組