共用設施生產不同藥品用風險識別建立基于健康的暴露限度指南全中文版2016

1、2014年11月20日EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/2012人用藥品委員會 獸用藥委員會 共用設施生產不同藥品用風險識別建立基于健康的暴露限度指南安全工作組同意草案2012.11獸用藥委員會采用發(fā)放征求意見2012.11人用藥委員會采用發(fā)放征求意見2012.12.13結束征求意見(意見截止期)2013.6.30獸用藥委員會采用2014.9.11安全工作組采用2014.10人用藥委員會采用2014.11.20生效日期2015.6.01關鍵詞共享設備,風險識別,暴露極限,毒理學數據,殘留活性物質, PDE.30 Churchill Place Canary Wharf London E1

2、4 5EU United Kingdom Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website www.ema.europa.eu/contactAn agency of the European Union European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.在共享設施中生產不同藥品用風險辨識建立健康暴露限度指南目錄概要31.

3、 介紹（背景）32. 范圍33. 法律依據44. 確定健康暴露限度44.1 每日允許暴露量（PDE）計算44.2 臨床數據使用64.3 其他給藥途徑推斷65. 具體注意事項76. PDE確定策略報告97. 實施98. 定義9參考文獻10附件11概要當用共享設施生產不同藥用產品時，潛在交叉污染將就是一個關注的點。藥用產品為預期患者或目標動物提供醫(yī)療用途；然而，作為交叉污染，并不會向病人或目標動物提供任何好處，甚至可能會帶來風險。因此，應根據該污染物所引起的風險對所有人群認為是安全的來限制該污染物存在的水平。為此，通過推斷安全閾值的基于健康的限度應該被用于識別所引起的風險，閾值(每日允許暴露 (P

4、DE) 或毒理學相關閾值 (TTC)推斷應該是對包括非臨床和臨床數據的所有藥理學與毒理學數據的結構化科學評價結果。如有充分合適的理由，本指導原則中強調的主要方法獲得的安全閾值水平偏離可以接受。第一章：介紹(背景)醫(yī)藥產品生產過程中偶然的交叉污染可能來自于未加控制的一些東西的釋放，比如來自于原料藥、其它起始物料、其他同時生產的產品、以及設備殘留和操作人員工作服殘留的粉塵、氣體、蒸汽、氣溶膠、遺傳物質或生物。根據預知風險，某些級別的醫(yī)藥產品以前要求專用的或隔離的獨立的生產設施，包括“某些抗生素、某些激素、某些細胞毒性和某些高活性藥物”。直到現(xiàn)在沒有官方的指南能夠幫助生產商去區(qū)分這些特定類別之間單個

5、產品的不同。GMP指南章節(jié)3和5被修訂提出了科學和風險為基礎的方法，參見風險識別中用于建立閾值的“毒理學評價”。清潔是一個降低風險的措施，清潔驗證研究中殘留限度被廣泛應用于制藥行業(yè)。為了建立這些限度采用多種方法，且通常沒有考慮有用的藥理學和毒理學數據。因此，一個更科學的方法確保所有類別醫(yī)藥產品物質進行風險識別并支持風險降低措施。本指南的目的是推薦一個方法，用于審核和評價單個活性物質的藥理學和毒理學數據，從而使確定的閾值水平遵循GMP指南。這些水平可作為風險識別工具，也可以用來證明清潔驗證中存在限度。雖然活性藥物成分（API）在GMP指南章節(jié)3和5中沒有被討論，本指導原則中概述的一般原則中風險識

6、別獲得的閾值可以被應用于所要求的地方。如果有充分的理由，偏離本指導原則中強調的主要方法所獲得安全閾值水平是可以接受的。第二章：范圍現(xiàn)行指南的范圍是確保通過藥品暴露的殘留活性物質、以及消費者間接因有殘留活性物質的獸藥治療時引入到動物來源食物中潛在暴露的殘留活性物質的人類患者和目標動物的安全。因此，本文旨在推薦一個為單個活性物質風險辨識所采用的以科學為基礎的推導閾值的方法。本指南概述了為了得到一個清晰的、制藥行業(yè)一致認可的方法，推導出閾值的數據應該如何體現(xiàn)。第三章：法律依據本指南應該和以下文獻一道閱讀：歐盟藥品管理法規(guī)-第四卷：藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)指南第三章和第五章。雜質指南注釋：殘留溶

7、媒 (CPMP/ICH/283/95和CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00更正, CPMP/QWP/450/03, EMEA/CVMP/511/03和CPMP/QWP/8567/99)。VICH GL18(R):雜質：在新獸藥、原料藥和輔料中的殘留溶媒(EMA/CVMP/VICH/502/99-第一版)。基因毒性雜質限度指南(EMEA/CHMP/QWP/2006和CPMP/SWP/5199/02)。第四章：確定基于健康的暴露限度4.1 PDE（每日允許暴露量）計算本文件提出的基于健康的殘留活性物質暴露限度的確定程序是一個以建立在ICH-Q3C(R4)“雜質：殘留

8、溶媒指南” 及VICH-GL18“中附件3“新獸藥、原料藥與輔料殘留溶媒(修訂)”中描述的稱為“每天允許暴露值”的方法為基礎。每天允許暴露值(PDE)代表一個物質的特定劑量，指若單個該物質在一個生命周期內每天暴露在該劑量下或低于該劑量時，不會造成不良影響的量。每天允許暴露值(PDE)確定包含：(i)通過審核所有相關數據辨識危險源，(ii)辨識“關鍵影響”，(iii)視為關鍵影響的結果確定無明顯損害作用水平(NOAEL)，及(iv)考慮到多種不確定性使用一些校正因子。 ICH-Q3C附件3與VICH-GL 18指南用下列公式來計算每天允許暴露值(PDE)：PDE = NOAEL x Weight

9、 Adjustment F1 x F2 x F3 x F4 x F5與健康基礎暴露限度的建立有關，可以在獸藥產品中接受，原則上可使用每天允許暴露值(PDE)的方式來建立不同目標種群的不同限度，然而，這將是非常不切實際的。因此，每天允許暴露值(PDE)應來源于假設是人類患者的暴露限度可能更實際。用人類每天允許暴露值(PDE)所計算的污染水平可以接受，即使會被污染的產品是一個獸用藥品。這可認為是代表一個實際的方法，并與VICH-GL 18中采用的方法（其中，用人的每天允許暴露值(PDE)來計算獸藥殘留溶媒限度。）一致。 推算限度應考慮到給藥劑量（會受到待處理物種的體重影響）。為了方便，每天允許暴露

10、值(PDE)應以mg/kg體重基礎上進行計算(即在上述公式中使用重量調節(jié))，而不是在每個人的基礎上。1當可能被殘留活性物質污染的產品是獸藥品供給食品生產動物時，所攜帶限度應該必須同時考慮目標動物安全注意事項和消費者安全注意事項。它應該能被證明，基于最壞情況的暴露場景，目標動物和消費者暴露的殘留活性物質水平都不能將超過PDE。也可使用如基準劑量（Benchmark）方法來替代無明顯損害作用水平(NOEL)方法。如果有充分和科學合理的理由，使用其他方法來確定以健康為基礎的暴露限度可被認為是可以接受的。危險源辨識數據需求 If data sets are incomplete, the identi

11、fied gaps will need to be critically assessed with regard to the impact this might have on deriving a reliable health based exposure limit.危險源辨識是對一個物質所產生副作用的固有特性的定性評估。對于危險源辨識，應對每個物質審核所有獲得的動物與人類的數據。危險源辨識的數據應包含非臨床藥效學數據、重復劑量毒性研究、致癌性研究，體內和體外的基因毒性研究、生殖與發(fā)育毒性研究，以及（療效與副作用）臨床數據。一個活性物質的數據的有效性會以開發(fā)階段與適應癥的不同而不同。

12、如果數據不完整，已經辨識的差距就需要嚴格評估并考慮影響推導出可靠的健康暴露限度的因素。關鍵影響辨識除非有清晰的證據(例如，機理研究、藥效學數據，等等)這些結果與人類和目標動物毫無關系，關鍵影響應包括在非臨床毒性研究中發(fā)現(xiàn)的副作用最敏感的指標。關鍵影響也應該包括任何臨床療效與副作用。建立無明顯損害作用水平(NOAEL（s）)對于已經辨識了的關鍵影響，無明顯損害作用水平(NOAEL) 應該被建立。無明顯損害作用水平(NOAEL)是沒有觀察到“關鍵”影響的最高劑量。如果在動物實驗研究中，觀察到一些關鍵影響，無明顯損害作用水平(NOAEL)最低劑量應該用來計算每天允許暴露值(PDE)。如果沒辦法獲得無

13、明顯損害作用水平(NOAEL)，可以應用最低觀察到副作用影響水平(LOAEL)?；谂R床藥效學影響的無明顯損害作用水平(NOAEL)應與已經測試到的治療無效的最高劑量相一致。調整因子應用關鍵影響的無明顯損害作用水平(NOAEL)除以不同的調整因子(也可參考安全性-、不確定性-、評估-或修正因子)，來考慮各種不確定性，并允許外推到一個可靠并耐用的在人類或目標動物種群無影響水平，才得到每天允許暴露值(PDE)。F1到F5定義為不確定性下列來源：1如果接下來生產的醫(yī)藥產品的產品信息體現(xiàn)了以每個病人為基準的日劑量，而不是按照mg/kg基于重量的為基準的日劑量，標準人體體重50kg應該被用于人用醫(yī)藥產品

14、上。對于獸藥醫(yī)藥產品使用劑量通常以mg/kg為基準。在這種情況下并非個例，1kg標準體重應該被假設為能代表動物身體重量最低值。 F1：考慮種群之間外推的因子(2-12) F2：考慮到個體差異的因子10F3：考慮到短期（如小于4周）重復劑量毒性研究的因子10 F4：可能應用于嚴重毒性情況，例如，非基因毒性的致癌性、神經毒性、致畸性的因子（1-10）F5：如果沒有建立無影響水平，可以應用一個可變因子。 當有觀察到不良反應的最低劑量（LOEL）時，根據毒性的嚴重程度，應用一個最大為10的因子。定義其他不包含在以上因子中的不確定性因素的其他修正因子使用也課接受，并提供文獻數據來良好支持并提供充分討論來

15、支持其使用如：缺乏生殖和發(fā)育毒性數據（見章節(jié)5.4）。請參考ICH-Q3C(R4)附錄3以及VICH- GL 18指南作為選擇調整因子F1與F4時的進一步指南。調整因子的使用與選擇應有適當的理由。F2與潛在的F5使用限制若每天允許暴露值(PDE)是基于人致死劑量為基礎而獲得的是可以接受的。以上體現(xiàn)的調整因子默認值的推導如有充分和科學依據是可被接受的。最終每天允許暴露值(PDE)的選擇如果已經辨識了幾個關鍵影響，導致計算出不止一個每天允許暴露值(PDE)值時，需要有充分的理由來判定哪個每天允許暴露值(PDE)用于清潔驗證過程最適合。通常，使用默認的每天允許暴露值(PDE)最低值。4.2 臨床數據

16、使用 確定基于健康的暴露限度的目的是確保人類的安全，因而被視為與良好質量人類臨床數據高度相關?；颊咭蚴艿轿廴镜幕钚晕镔|造成的意外的藥效影響可能構成危險與危害，因此在辨識關鍵影響時，應該考慮臨床藥理數據。臨床實驗中應該考慮有疑問的活性物質已經在多大程度上造成關鍵不良反應。如果確定基于健康的暴露限度的識別的最關鍵影響是根據再人類而不是動物中觀察到藥理和/或毒理影響， PDE公式使用可能不恰當，而臨床數據的物質-特性評估的應用可能適用于此情況。4.3其他給藥途徑外推當一個活性物質（污染物）的每天允許暴露量(PDE)派生獲得通常是基于應用預期臨床給藥途徑上的研究，共享設施中生產的活性物質或藥用產品可能

17、應用至不同的給藥途徑。改變給藥途徑可能會改變生物利用度；因此如果指定給藥途徑生物利用度有較明顯差異（例如大于40%），途徑-途徑外推法應加校正因子。因為生物利用度在不同種族之間不同，途徑-途徑外推法校正因子應該優(yōu)先基于人類數據，或對于獸藥情況優(yōu)先基于相關目標動物數據。人類或目標動物生物利用度數據都是不能用于其他給藥途徑，且預計給藥途徑的變化（如口服變吸入）可能導致污染物質系統(tǒng)暴露的增加，可通過假設污染物質100%的生物利用度來執(zhí)行保守外推。例如，在口服變吸入外推情況下，PDE以口服數據為依據獲得的PDE值可以通過乘以如下校正因子來校正：校正因子(口服變吸入)：%口服吸收/100%呼吸道吸收人類

18、或目標動物生物利用度數據不能用于其他給藥途徑的情況下，可以預計，污染物質系統(tǒng)性暴露會低于受污染的活性物質/藥用產品的所應用給藥途徑，PDE計算不需要應用校正因子。預計途徑到途徑外推將根據具體情況進行。5.特殊注意事項5.1有基因毒性潛力的活性物質對于基因毒性活性物質，沒有明確的閾值，可認為任何水平的暴露都會帶來風險。歐洲藥品管理局(EMA)關于基因毒性雜質限度指南已經建立了對于沒有閾值的有關基因毒性物質一個預先設定的可接受風險水平，為毒理學關注閾值(TTC)1.5g/人/天。毒理學關注閾值(TTC)代表當暴露一個生命周期后每100,000個患者就會增加一例癌癥患者的風險相關的基因毒性雜質暴露水

19、平。鑒于暴露期間，殘留活性物質將更嚴格限制（例如，因為，在實際中，殘留活性物質攜帶水平可期望通過批基礎在該批減少），基于最大限度，暴露量1.5ug/人/天的情況下不會超過理論上大于1*106癌癥風險，因此，對于沒有閾值的殘留活性物質情況下，限定劑量1.5ug/人/天可以被應用。當可能被殘留的活性物質污染的產品是獸醫(yī)藥產品，應該使用相同的TTC，但以“每公斤體重”的基礎上來表示（例如TTC 為 0.03ug/公斤 bw/天）。當受污染的產品用于食品生產動物，應用的攜帶限度必須考慮目標動物安全考慮和消費者安全考慮。應該基于最壞情況暴露場景，目標動物和消費者被暴露的殘留活性物質水平均不會超過了TTC

20、來進行證實。對有足夠致癌性數據存在的基因毒性活性物質，應該用單體化合物風險評估以獲得可接受的攝入量來代替以TTC為基礎的可接受攝入量方法。對于有足夠閾值相關機理證據的基因毒性藥品物質，沒有明顯基因毒性風險的安全暴露水平可以通過用PDE方法來建立。高敏潛力的活性物質藥物誘發(fā)免疫介導的超敏反應可能在敏感個體出現(xiàn)。所觀察到的反應范圍可從暴露敏感化作用輕微病例到潛在致命的過敏反應。正如GMP指南第3章3.6段中概述，有高敏潛力及尚無科學數據支持其可接受暴露水平或在設施中處理產品的相關風險不能得到組織和技術措施的充分控制的活性物質和藥用產品生產時要求使用專用設備。有高敏潛力的活性物質或藥用產品的分類應該

21、考慮是否該物質在人類身上高頻率致敏，或在人類發(fā)生嚴重致敏率的可能性基于動物數據或其他驗證試驗。這些反應的嚴重程度也應該考慮，也應該包括證據評估的重量。5.2治療大分子與肽眾所周知，暴露在極端PH值和/或溫度的環(huán)境下，治療大分子和肽會降解和變性，并可能導致藥理失活。生物制藥生產設備的清潔通常在使設備表面的PH值和/或溫度在極端情況下實施，從而導致蛋白質產品的降解和失活。針對這個情況，使用活性和完好產品的PDE限度來確定基于健康的暴露限度可能就不需要了。其他交叉污染潛在途徑的存在，應考慮在個案基礎上所帶來的風險。5.3 缺少動物生殖與發(fā)育毒性數據為了確保對所有人群的保護，應該減少殘留活性物質的存在

22、至一個不會影響生殖和發(fā)育參數引起風險的水平。然而，在發(fā)育的早期階段，尚沒有得到評估新活性物質造成生殖與發(fā)育毒性潛力的非臨床數據。已經授權的藥品也存在科學知識差距，比如，男性藥物潛在造成胚胎發(fā)育的不良反應。在這種情況下，如果有充分合理依據，亞慢性/慢性研究可以用于應用額外的調整因子（例如10）的PDE計算。相關化合物生殖和發(fā)育毒性研究有充分數據可用的情況下，可用特定類別資料通過應用交叉閱讀方法來對未測試的污染物進行風險識別。 5.4 臨床實驗的醫(yī)藥產品早期開發(fā)階段（階段I/II）臨床試驗的醫(yī)藥產品（IMPs）PDE的估算可能難以建立在有限的數據基礎上。明顯時，另一種方法使用分類到特定的默認值類別

23、，如由Kroes 等(2004),Munro 等(2008),和 Dolan 等(2005)2提出的基于低/高預期藥理藥效、低/高毒性、基因毒性/致癌性，類似于分級排列的毒理學關注閾值（TTC）方法。如果有充分合理的依據，可以被視為獲得健康基礎暴露限度。因為大多數的默認限度為慢性暴露期制定，如果一種藥物物質與另一個準備用于短期臨床試驗（Bercu 和多蘭，2013）3藥物共用設施，一個更高的限度可能合理。更多藥理學和毒理學數據可用性，單體化合物限度應該按照上述描述的健康基礎暴露限度的獲得來進行計算。6. 每天允許暴露量（PDE）確定策略的報告第4章中列出的建立每天允許暴露量PDE的“關鍵影響”

24、的識別應基于全面的文獻檢索，包括手冊、專著以及電子科技數據庫等的檢索。檢索策略以及檢索結果必需清晰記錄在案。在專家審核時，相關企業(yè)應提供在涉及到的關鍵點討論和選擇關鍵點原理，以及用于計算每天允許暴露量（PDE）的劑量。用于推導每天允許暴露量（PDE）的中樞動物或人類研究應以原始參考文獻來選擇，并對其質量（研究設計、結果描述、報告準確性等）進行審核。每天允許暴露量PDE的確定策略應清晰提供用來推導PDE值的調整因子的理論基礎。而且，為了給GMP檢察官員提供概況，任何準備的PDE確實策略文件的最初幾頁應該為評估過程概要（請見模板附件）。2 Kroes R, Renwick A, Cheeseman

25、 M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, Wrtzen G. (2004). 結構為基礎的毒理學關注閾值（TTC）：飲食中低水平存在的物質申請指導原則。 Fd Chem Toxicol 42, 65-83. 7.實施本項指導原則已發(fā)展為一個風險識別工具，方便用于采用科學和基于風險識別的方法，來指導應用公用生產設施生產不同藥品，這與GMP指南中第3章與第5章相一致。為了使藥品制造商逐步適應，本規(guī)范分階段實施如下：對于首次在其公用生產設施上引入其他藥品生產的情

26、況，本規(guī)范發(fā)布6個月后實施。對已經在公用設施上生產不同藥品的情況，也需要遵守本規(guī)范，并對其現(xiàn)有的生產安排需要進行科學的證實。時間范圍： 對于人類產品制造商，包括人用藥物和獸用藥物共用生產設施的制造商，本指南發(fā)布后一年。只生產獸藥的制造商，本指南發(fā)布后2年。8.定義F：調整因子GMP：藥品生產質量管理規(guī)范ICH：國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調會議LOAEL：最低觀察副反應劑量PDE：每天允許暴露值NOAEL：無明顯損害作用水平TTC：毒理學關注閾值VICH：國際動物用藥品注冊技術要求協(xié)調會議參考: Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangel

27、sdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, Wrtzen G. (2004). Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Fd Chem Toxicol 42, 65-83.Munro IC, Renwick AG, Danielewska-Nikiel B (2008). Th

28、e threshold of toxicological concern (TTC) in risk assessment. Toxicol Lett 180, 151-156.Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M (2005). Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations. Regul Toxicol Pharmacol, 43, 1-9.1 Bercu JP & Dolan DG, (2013).