LQTS與交感神經(jīng)

1、心率慢,QT間期也跟著長,心率增快,QT間期也跟著縮短.而Beta受體阻滯劑可以減慢心率,可它又為什么用于治療LQTs呢?嘿,當時我沒回答上來,我查資料后第二天回答說:Beta受體阻滯劑用于治療LQT1療效較好,用于LQT2部分有效,用于LQT3則無效.這個答案我后來一直覺得很不理想,就又查了些東西,仍然有很多沒有搞懂,所以在這里就向大家請教了.問題的提出:1.生理上的交感神經(jīng)功能如何理解?(與這一部分相關(guān)的)2.交感神經(jīng)在LQTs中的意義?在心電風暴中的意義?3.Beta受體阻滯劑用于治療LQT1療效較好,用于LQT2部分有效,用于LQT3則無效.為什么,這個答案也許同問題2的答案是一致的.

2、4.異丙腎在LQTs中有應用的一席之地嗎?(以及顧兄問的,Brugada綜合征引起的電風暴呢?)5.鎂劑在LQTs的模型與治療中有何意義?1、阻滯劑不是萬能的，對于不同類型的LQT綜合征的療效不一，這主要機制是不同類型的LQT確切的發(fā)病機制是不同的，涉及的離子流是不同的，所以受體阻滯劑的療效也不同。2、“心率慢,QT間期也跟著長,心率增快,QT間期也跟著縮短.而Beta受體阻滯劑可以減慢心率,可它又為什么用于治療LQTs呢?”要回答這個問題，涉及很多的心電問題，我引用的兩個資料是這樣回答的：腎上腺素能刺激（異丙基腎上腺素）縮短心外膜和心內(nèi)膜APDs，但對M細胞無影響，產(chǎn)生寬基底T波，此時跨室壁

3、復極離散增加，容易出現(xiàn)Tdp，這與臨床上LQTs-1患者易在交感神經(jīng)興奮時出現(xiàn)心臟事件相一致。動物模型研究尚不能解釋為何大部分LQTs-1患者的寬基底T波多數(shù)出現(xiàn)在靜息狀態(tài)且無癥狀。另一個解釋是，運動時，LQT患者心率和QT間期的頻率適應性丟失，即心率越快，QT間期并不縮短（是否對全體患者均存在這樣現(xiàn)象，尚未看到有關(guān)文獻，但至少對部分患者而言如此），這樣，竇性心律很容易落在前一個心搏的窗口期，誘發(fā)惡性心律失常。受體阻滯劑通過阻斷交感神經(jīng)，協(xié)調(diào)頻率和QT的一致性，起一部分調(diào)控機制。通過對LQT惡性心律失常的觸發(fā)機制分析，受體阻滯劑理論上也是可以起到抗心律失常作用的。交感神經(jīng)的作用：正性變時作用,

4、正性變傳導作用,正性變力作用.正性變時作用主要體現(xiàn)在右側(cè)交感神經(jīng)對竇房結(jié)的支配上,去甲腎上腺素可增強自律細胞的If內(nèi)向電流,通過Ca通道磷酸化而加大Ca電流(包括L型和持續(xù)型內(nèi)向Ca),以及增加K電流(延遲整流Ik)的幅值,加速K外流的衰減過程.這三種離子流的改變均可加速竇房結(jié)P細胞動作電位4期的自動去極化過程,提高其自律性,使心率加快.正性變傳導作用主要體現(xiàn)在左側(cè)交感神經(jīng)對房室交界區(qū)的支配上,L型Ca通道激活加快,Ca內(nèi)流增加,心肌慢反應細胞的動作電位0期的去極化幅度和速度均增加,因而房室傳導加快.注:此處說右側(cè)交感神經(jīng)支配竇房結(jié),左側(cè)交感神經(jīng)支配房室交界區(qū),并不是絕對的,而是相對的,是以一

5、側(cè)為主的意思,并且這些結(jié)果均來自于動物實驗.正性變力作用是由于去甲腎上腺素激活L型Ca通道,Ca內(nèi)流增加,啟動肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca也增加,致細胞內(nèi)Ca離子濃度增加(前者占10%-20%,后者占80%-90%)而引起收縮力增強.同時,去甲腎上腺素促進糖原分解,提供能量,增強心肌收縮力.正性變傳導作用也會使心肌收縮趨同步化,也有助于增加心肌收縮力.這是交感神經(jīng)在心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用,而與本帖主題相關(guān)的則主要在于延遲整流K通道(包括Ikr,Iks,Ikur,尤以前兩者為主),可以認為,在交感神經(jīng)興奮的時候,這些通道的功能均是增強的,均是加快的.這句話正確嗎？問題在于:在基因突變產(chǎn)生LQTs的時候,交感神經(jīng)

6、興奮時,這些通道的功能也是增強和加快的嗎?它們是復極電流,如果它們增強和加快,那不正好使復極加快,QT間期縮短嗎?當前理論下的QT間期與T波心室除極按照心內(nèi)膜,中層心肌,心外膜順序,復極是按照心外膜,心內(nèi)膜,中層順序.T波的幅度和時程取決于中層細胞內(nèi)外的電壓梯度,心外膜細胞復極結(jié)束最早相當于T波頂點,而中層細胞復極結(jié)束最晚相當于T波終點,中層心肌細胞與外膜心肌細胞電位差為正是,T波直立,為負時則T波倒置.因此QT間期的長短就取決于2相,3相的內(nèi)向和外向離子流的大小和比值.2相和3相的外向Ito,Ikr,Iks,Ik1電流減少和(或)內(nèi)向INa,ICa電流增加時QT間期延長,反之QT間期縮短.Q

7、T間期與心率成反變關(guān)系，心率越快，QT間期越短，心率越慢，QT間期也相應越長。延遲整流鉀通道(Ikr,Iks,IKur)Ikur主要存在于心房肌,主要影響的是房性心律失常,這里暫且不論.IKr是人和許多動物的主要復極電流.當Ikr被抑制50%時,則心電圖,動作電位和其他的離子流都會發(fā)生相應變化,凡能引起Ikr減弱和消失都會導致LQT2.在心室壁的內(nèi),中,外三層心肌中,Ikr的分布密度基本一致,但中層心肌含量最大,它決定著QT間期的長短.腎上腺能激動劑對它基本無影響.Iks在人和一些動物的心肌細胞上平時基本不起作用,只在運動或情緒激動時才會增強,是做為一種復極儲備的.當Ikr被抑制時,Iks表現(xiàn)

8、出重要的作用,如果IKs功能降低,抑制Ikr就會出現(xiàn)早后除極,但當Iks功能正常時,同等程度的IKr抑制卻不會發(fā)生此現(xiàn)象.Iks主要分布在外層心肌,它的電流強度也比Ikr大得多,腎上腺能激動劑是它最主要的激動劑,心率越快,IKs也越強.我上帖中說,可以認為交感神經(jīng)興奮時,這些通道的功能均是增強和加快的,其實是不準確的,交感神經(jīng)興奮時候主要影響的是Iks,雖然這種電流平常不哼不哈的,不起主要作用,但它一旦激活增強,它產(chǎn)生的效應就比Ikr強大的多了.長QT間期綜合征(LQTS)是指心電圖上有QT間期延長,伴有T波和/或u波形態(tài)異常,臨床上表現(xiàn)為室性心律失常,暈厥和猝死的一組綜合征.室性心律失常暈厥

9、和猝死一般由尖端扭轉(zhuǎn)性室速引起.LQTS與QT間期延長并不等同,QT間期延長只是LQTS發(fā)生的一個必要條件,但并非QT間期延長就一定會發(fā)生LQTS.有人試圖建立QT間期延長誘發(fā)室性心律失常動物模型時發(fā)現(xiàn),單純QT間期延長如果不并發(fā)跨室壁復極離散度增大,就很少發(fā)生TDP,比如,在QT間期延長的動物模型中加用鎂劑,就會減少TDP的出現(xiàn),但鎂劑并不縮短QT間期,卻能抑制TDP(為什么?),可以說明QT間期延長主要致病性作用是伴隨心室復極離散度增大.可見,在QT間期延長的基礎(chǔ)上發(fā)生TDP必須具備另一個條件:跨室壁復極離散度增大.因為心室復極一般是心外膜最先完成,中層最后結(jié)束,所以一般的跨室壁復極離散度

10、指的就是外膜與中層復極結(jié)束時間的差值,心電圖上就是T波的峰末間期,也就是T波的降支.(事實上,這也是RONT型室早誘發(fā)室速的原因).這里簡單說一下TDP的發(fā)生機制.概括的說,就是在QT間期延長和跨室壁復極離散度增大的基礎(chǔ)上,由后除極引起觸發(fā)活動,表現(xiàn)為早搏,誘發(fā)室性心律失常,跨室壁復極離散度的增大使TDP得以維持.這種后除極有人認為多起源于外膜,有人認為多起源于中層.(見后).LQT1LQT1,是基因突變導致Iks通道異常,Iks電流減弱.Iks是復極時的外向電流,它的減弱必然導致動作電位時程的延長和QT間期的延長,具備了其中的一個條件.如前所述,Iks主要分布在外膜心肌,所以它所引起的動作電

11、位時程延長在外膜要比中層更強烈,由于本身動作電位時程是中層最長,所以,可以從某方面來說,Iks發(fā)生突變的時候,外膜和中層動作電位時程之差不是擴大,而是有減小的趨勢(當然,這樣近似的理解可以,事實上只怕不會如此).如果Iks突變伴隨交感神經(jīng)興奮,心律增快會是一個什么樣的情形呢?如前所述,交感神經(jīng)興奮,心律增快時,Iks通道功能增強,心外膜動作電位里程顯著縮短,跨時壁復極離散度就會明顯增大,也就是說,在QT延長的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了跨室壁復極離散度增大,兩個條件都具備了,具有了出現(xiàn)TDP的潛在可能性.同時發(fā)現(xiàn),LQT1的QT間期延長會隨著心率的增快而增加.(總的QT間期應該與中層關(guān)系更大,好像有點難以理解

12、).(Iks通道也同樣分布于內(nèi)耳中,所以,一些先天性的LQT1會同時伴見耳聾.)這與臨床上的LQT1的特征相似,惡性心律失常事件大多發(fā)生在運動中.同時,B治療LQT1也較為有效,因為它抑制了交感神經(jīng)的興奮,減慢了心率,就使Iks通道的電流減小,跨室壁復極離散度減弱.LQT2LQT2,是基因突變導致Ikr通道異常,Ikr電流減弱.如前所述,Ikr是復極時的主要電流,它的減弱本身會必然的導致QT間期延長,同時由于它主要分布于中層心肌細胞,所以它也會導致中層心肌細胞的動作電位時程延長程度尤其顯著,這就同時具備了QT間期延長和跨室壁復極離散度增大這兩個必要條件.如果此時也伴發(fā)交感神經(jīng)興奮會怎么樣呢?腎

13、上腺素本身對Ikr影響不大,但它會增強Iks,主要縮短外膜的動作電位時程,會易化跨室壁復極離散度的增大.這同樣也與臨床上的LQT2一致,LQT2的惡性事件較少發(fā)生于運動中(因為它本身并不需要交感神經(jīng)興奮的參與),但是,突然的情緒應激(比如睡眠中的鬧鈴聲)會易化跨室壁復極離散度的增大,就可能誘發(fā)心臟事件.同時,B治療LQT2也只有部分患者有效.LQT3LQT3,是基因突變導致INa通道異常,晚鈉電流增強,注意這里應該理解為是動作電位復極時的內(nèi)向鈉電流增強,而不宜理解為動作電位0時相的內(nèi)向鈉電流增強.這里有必要再介紹一下,中層心肌細胞的電生理特性.M細胞的離子流基礎(chǔ)為Iks較小,復極時以Ikr為主

14、,同時,晚鈉電流較大.M細胞具有獨特而顯著的慢頻率依賴性和對藥物的特殊反應性,也就是說心率越慢,它的動作電位時程延長越明顯,并且在心率較慢的時候它最易于發(fā)生后除極.當LQT3時,晚鈉電流增強,無疑會使QT間期延長,同時,它在M細胞較強,所以M細胞的動作電位時程就延長尤其明顯,這時,它也同時具備了兩個條件:QT間期延長和跨室壁復極離散度增大.當睡眠休息時,心率減慢,M細胞的動作電位時程會進一步增加,加重跨室壁復極離散程度,更易于發(fā)生惡性心臟事件.此時如果交感神經(jīng)興奮,心率增快,M細胞動作電位時程縮短,就會改善這種病理情況.這一點,動物模型上已經(jīng)得到驗證.臨床上,LQT3的惡性心臟事件也很少發(fā)生于運動或交感神經(jīng)興奮時,而多發(fā)于休息和睡眠時,同時,B治療LQT3常無效,反過來,如果我們確診它是LQT3,就要忌用B.這里提一下胺碘