２型糖尿病的調(diào)脂治療.ppt

1、1,2型糖尿病的調(diào)脂治療,武漢大學(xué)中南醫(yī)院 胡正國 2008.6,2,病 例,患者，男，78歲，發(fā)現(xiàn)血糖升高5年，乏力2周入院 既往高血壓病史8年 體檢：BP140/85mmHg，HR78次/分，律齊，無病理性雜音，雙肺及腹部未見陽性體征，雙下肢無水腫,3,實驗室檢查,FBG 8.4 mmol/L，PBG 15.6 mmol/L HbA1c 7.5% TC 5.0 mmol/L TG 3.48 mmol/L HDL-C 0.8 mmol/L LDL-C 2.84 mmol/L ALT,CK,BUN, Cr均正常,4,臨床診斷,2型糖尿病 高血壓病 脂質(zhì)紊亂,5,糖尿病-危害人類健康的疾病,糖尿

2、?。―M）是最常見的代謝性疾病, 其中90%以上為 T2DM 據(jù)WHO數(shù)據(jù)，1998年全球糖尿病患病人數(shù)為1.35億，2000 年為1.6億。到2004年為2.4億，并以每年10% 的速度增長。到2025年全世界糖尿病患者將達(dá)到3億人，其中2.3億人在發(fā)展中國家 中國目前糖尿病的發(fā)病率約為5%。糖尿病患者的人數(shù)僅次于印度居世界第二位,China Pharmaceutical Commerce Association, March 2002,6,糖尿病患者的特點,已經(jīng)存在微血管和大血管的病變 有腎臟功能的損害/異常 治療以聯(lián)合用藥為主,7,Adapted from National Diabet

3、es data group (U.S) . Diabetes in America/National Data Group 2ne Ed Bethesda, MD : NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases, 1995. NIH publication N 95-1468,糖尿病患者中約有65死于心、腦血管疾病,40%,15%,13%,13%,10%,4%,5%,8,NCEP ATP- 明確提出,糖尿病視為CHD等危癥 糖尿病屬于“第一類危險因子” 糖尿病患者10年內(nèi)患CHD的概率 20%,9,中國血脂指南(2007)的主要特點

4、,血脂分層切點第一次依據(jù)我國流行病學(xué)數(shù)據(jù) 心血管病綜合危險性評價 將高血壓單列，相當(dāng)于3個危險因素 引入極高危概念，取消中度高危的分層 極高危患者的降脂目標(biāo)為80 mg/dl，有別于ATPIII 缺血性心血管病冠心病或缺血性腦卒中 調(diào)脂藥物的使用-充分治療，謹(jǐn)慎使用 糖尿病冠心病等危癥 代謝綜合癥的定義,10,我國人群血脂分層切點,血脂項目 (mg/dl) TC LDL-C HDL-C TG 合適范圍 200 130 40 150 邊緣升高 200-239 130-159 150-199 升 高 240 160 60 200 減 低 40,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病

5、雜志 2007; 35: 390-413.,11,心血管病綜合危險評估,*有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化、糖尿病、心血管事件10年風(fēng)險20%為 冠心病等危癥。 *急性冠脈綜合征、缺血性心血管病合并糖尿病為極高危。,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,12,糖尿病致動脈粥樣硬化性的特點,糖尿病患者的血脂代謝異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性疾病的原因，并且血脂代謝異常顯著加劇了動脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展和顯著增加CHD危險： 低 HDL C LDL-C的絕對水平?jīng)]有顯著的增高，然而，LDL顆粒的結(jié)構(gòu)被修飾了小而致密的LDL更具致動脈粥樣

6、硬化性 高甘油三酯,Slide Source- Adapted form LipidsOnline ,2型糖尿病患者發(fā)生血管事件的主要原因是HDL-C降低, 而非LDL-C的升高,13,糖尿病患者HDL的變化,Framminghan研究表明:糖尿病患者HDL降低是非糖尿病的兩倍以上 在HDL亞組中，大而低密的HDL2對心臟的保護(hù)作用要強(qiáng)于小而密的HDL3。在糖尿病時伴隨著HDL亞組的變化即HDL2明顯減少,14,LDL-C 水平“正?！?的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 顆粒具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化性,糖尿病,LDL 顆粒,LDL-C 水平正

7、常, 但是:,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 顆粒,LDL 顆粒數(shù)目 apoB 濃度,低,冠心病危險,高,小而密的LDL結(jié)合更多的 apoB,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,15,因此對于糖尿病患者調(diào)脂治療更應(yīng)針對 “致動脈粥樣硬化血脂譜”,高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）降低 小而

8、密LDLC比例增高 甘油三酯升高（TG）,16,血脂異常的危害,冠心病 心絞痛 心肌梗死 缺血性心肌病,腦梗死 腦軟化,腎梗死 腎性高血壓 腎功能衰竭,下肢動脈梗塞 肢體干性壞疽,動脈粥樣硬化,血脂異常,17,既往檢查有冠心病證據(jù)的無癥狀患者，預(yù)防心梗和死亡的藥物治療建議： 確診CAD或2型糖尿病的患者，無禁忌時，使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療（1A類證據(jù)）,ACC/ACP 慢性穩(wěn)定性心絞痛與無癥狀疑似或確診冠心病臨床治療指南,Ann Intern Med. 2004;141:562-567.,18,2型糖尿病血脂控制指南,所有確診冠心病和2型糖尿病的患者均應(yīng)該使用降脂治療來二級預(yù)防心血管事件的發(fā)

9、生和死亡。 應(yīng)該使用他汀類藥物來一級預(yù)防2型糖尿病患者和其他心血管危險因素者的大血管并發(fā)癥。,Ann Intern Med 2004;140:644-649.,19,該患者需要盡快進(jìn)行調(diào)脂治療!,20,血脂異?；颊唛_始調(diào)脂治療的TC和LDL-C值及其目標(biāo)值,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,21,理想的調(diào)脂藥物,全面干預(yù)糖尿病患者的血脂譜 升高HDL-C 降低小而致密的LDL-C 有效降低心血管事件 安全： 極少發(fā)生藥物間相互作用 肌酶升高及肌肉癥狀發(fā)生率低,22,血脂異常的藥物治療,臨床上供選用的調(diào)脂藥可分為5類： 他汀類 貝特

10、類 煙酸類 膽固醇吸收抑制劑 其他,中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.,23,CM Ballantyne, F Pazzucconi, X Pinto, et al，Clin Ther: 2001;23:177-192,他汀類藥物的降(調(diào))脂幅度,24,臨床高危患者他汀常用劑量,LDL-C顯著升高 氟伐他?。?0 mg 阿托伐他汀：20 mg 辛伐他?。?0 mg 普伐他汀：40 mg,LDL-C輕、中度升高 氟伐他?。?0 mg 普伐他?。?0 mg 阿托伐他汀：10 mg 辛伐他?。?0 mg,LDL-C水平下降至100mg/d

11、l,25,A.貝特類 B.標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀 C.大劑量他汀 D.他汀貝特,該患者調(diào)脂的藥物？,26,治療經(jīng)過,給予來適可40mg QN 治療中未訴肌無力，肌肉酸痛等不適 一月后復(fù)查血脂譜 二月后復(fù)查血脂譜 TC 4.6 mmol/L TC 4.2 mmol/L TG 2.02 mmol/L TG 1.72 mmol/L HDL-C 1.08 mmol/L HDL-C 1.21 mmol/L LDL-C 2.71 mmol/L LDL-C 2.53 mmol/L ALT,CK,BUN,Cr均正常,27,調(diào)脂治療首先考慮哪項達(dá)標(biāo)？,28,血脂異常是動脈粥樣硬化及其相關(guān)性疾病的致病性危險因素,TC(總膽

12、固醇): 是冠心病的重要危險因素 TG (甘油三酯): 與冠心病的相關(guān)性存有爭議 LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）：占血清中總膽固醇的60%-70%，降低LDL-C可顯著減少冠心病的發(fā)生率與死亡率 HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）：與冠心病（CHD）發(fā)病危險呈獨立的負(fù)相關(guān)。40以上心肌梗死患者的主要危險因素為HDL-C低下,29,%,*,*,*可信限未報告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C對冠心病事件和總死亡率的影響,非致死性/

13、 致死性冠心病,心血管疾病死亡率,30,TC, total 膽固醇, CD, 心源性死亡.*包括靜寂MI + 心肺復(fù)蘇; *包括不穩(wěn)定心絞痛; #包括致死性MI,他汀顯著降低LDL-C，改善心血管預(yù)后,參考文獻(xiàn) 1. Holdaas H Lancet 2003;361:202431 2. Scandinavian 辛伐他汀 Survival Study Group Lancet 1994;344:13839 3. Heart Protection Study Collaborative,7. Shepherd J et al. Lancet 2002;360:162330 8. ALLHAT

14、Research Group J Am Med Assoc 2002;288: 9. Sever PS et al. Lancet 2003;361:114958 10. Downs JR et al. JAMA 1998;279:161522 11. Serruys PW et al. JAMA 2002;287:321522,Group Lancet 2002;6:722 4. Shepherd J et al. N Eng J Med 1995;333:13017 5. Sacks FM et al. N Eng J Med 1996;335:10019 6. LIPID study g

15、roup New Engl J Med 1998;339:134957,31,ATPIII建議: 降低LDL-為首要目標(biāo),LDL-C 100mg/dL (2.6mmol/L),冠心病和冠心病等危癥,JAMA 2001;285:2486-2497,32,治療中，該患者最需要監(jiān)測以下哪些化驗指標(biāo)？,33,他汀類藥物臨床應(yīng)用的安全性,34,他汀類藥物的副作用（一）,肝毒性 -轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限三倍的發(fā)生率大約是1%， 且與劑量相關(guān) -應(yīng)該停止用藥,通常將在2-3個月內(nèi)恢復(fù)至原來水平,35,他汀類藥物的副作用（二）,肌毒性 -他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病，表現(xiàn)為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶

16、升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度 -他汀類藥物肌病的發(fā)生率大約是0.1%，且與劑量相關(guān) -肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性 腎功能衰竭 -若及時發(fā)現(xiàn)，及時停藥肌病可以逆轉(zhuǎn)，急性腎功能衰竭也不會發(fā)生 其它 -2-3%的患者有胃腸道功能紊亂、惡心、嘔吐、失眠、肌肉觸痛及皮疹,36,下列情況會導(dǎo)致他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)（例如肌病和橫紋肌溶解）發(fā)生的危險增高： 他汀治療劑量的增加 藥物間相互作用 增加了他汀全身性暴露 易患因素 例如腎功能不全、年齡 ( 70 歲)、肌肉疾病病史或家族史等,37,CYP1A2 CYP2C

17、9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 對乙酰氨基酚 氟伐他汀 安定 阿米替林 氯胺 阿托伐他汀 咖啡因 二氯芬酸 布洛芬 可待因 乙醇 西立伐他汀 氯氮平 N-去甲安定 苯巴比妥 丙咪嗪 氟烷 紅霉素 非那西丁 華法令 奧美拉唑 美托洛爾 非洛地平 苯妥英 去甲替林 利多卡因 奮乃靜 洛伐他汀 鷹爪豆堿 辛伐他汀 普奈洛爾 奎尼丁 硫利達(dá)嗪 維拉帕米 華法令（主要） 環(huán)孢素 硝苯吡啶 氯吡格雷,臨床上常用的經(jīng)過細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行氧化的藥物,Emst ,M.EModified from Brouwer et al.(1994),38,50%以上藥物代謝通過CYP4

18、503A4,50%通過 CYP450 3A4 25%通過 CYP450 2D6 18%通過 CYP450 2C9,同時服用藥物依賴于同一種P450酶代謝，則會彼此影響，導(dǎo)致血中藥物蓄積，增加不良反應(yīng)發(fā)生率,Bertz 23: 177192 Ballantyne et al. 2001,來適可對各類高血脂患者均有較好的療效,氟伐他汀 80mg和阿托伐他汀20mg治療對2型糖尿病和血清HDL低水平患者代謝性的影響：4個月的前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、盲法終點（PROBE）試驗,Bevilaqua Maruizio et al. Current Therapeutic Research Vol 65,

19、N 4 July / August 2004.,Metabolic Effects of Fluvastatin Extended Release 80mg and Atovastatin 20mg in Patients with High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels: A 4-Month, Prospective, Open-Label, Randomized, Blinded-End Point (Probe) Trial,47,來適可 80mg與阿托伐他汀20mg相比在降低LDL-C水平無差異,(n= 50),(n= 50),p 0.0

20、1,48,來適可 80mg比阿托伐他汀20mg顯著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,氟伐他汀80 mg(n= 50),阿托伐他汀 20 mg(n= 50),與阿托伐他汀相比，p0.01,49,結(jié)果,無論是氟伐他汀80mg還是阿托伐他汀20mg治療，平均血清LDL-C和apoB水平都達(dá)到了靶目標(biāo)(LDL-C 50 mg/dL ；與之相比，阿托伐他汀組則沒有,治療伴有中等程度高甘油三酯血癥( 200 mg/dL)和低水平HDL-C ( 50 mg/dL)的糖尿病患者，氟伐他汀較阿托伐他汀更有效，雖然二者在LDL-C、甘油三酯和Apo B-1方面顯示了相似的療效。,50,來適可改善糖尿病高

21、血脂癥患者的血脂水平，特別是能夠降低在2型糖尿病中升高的那些LDL亞組分-小而致密的LDL 治療2型糖尿病患者，來適可的抗動脈粥樣硬化作用超過了降低LDL-C和甘油三酯本身所能帶來的預(yù)期效果,結(jié)論: 來適可 80mg比阿托伐他汀20mg顯著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,51,氟伐他汀對2型糖尿病患者低密度脂蛋白（LDL）亞組分的影響： 基線LDL特點決定特定的作用機(jī)制,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mrz W. J Clin Endocr

22、inol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA,52,結(jié)果,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,28%,密度,密度,ApoB (mg/dL),安慰劑（n=39）,基線,氟伐他?。╪=31）,基線,8周,8周,來適可顯著降

23、低2型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亞組分,53,與安慰劑相比，來適可 80 mg治療顯著降低小而致密的LDL達(dá) 28% (p=0.001) 來適可 80 mg治療顯著降低總膽固醇達(dá)23%， 降低LDL-膽固醇達(dá) 29% ，降低甘油三酯達(dá) 18% 來適可 80 mg治療同樣顯著升高HDL-C水平，基線甘油三酯300 mg/dL的患者HDL-膽固醇升高達(dá) 8.7%，基線HDL-膽固醇35 mg/dL的患者升高達(dá) 17.5%,來適可對2型糖尿病患者的調(diào)脂治療 是針對“致動脈粥樣硬化血脂譜”的治療,54,LIPS研究:糖尿病與非糖尿病患者無MACE生存Kaplan-Meier 曲線,5

24、1%,氟伐他汀降低糖尿病患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險51,p=0.0088,55,結(jié)果 在安慰劑治療組患者中，伴有糖尿病者M(jìn)ACE發(fā)生的危險幾乎增加了2倍 (RR, 1.78 95% CI, 1.20-2,64; p=0.0045) 相反，接受氟伐他汀治療的糖尿病患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險與非糖尿病患者無明顯區(qū)別 氟伐他汀降低糖尿病患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險51 (p=0.0088),糖尿病人群在來適可干預(yù)預(yù)防研究(LIPS),56,Resources: Serruys P et al. JAMA 2002;287:32153222 (LIPS) Arampatzis C et al. Am Heart J

25、 2004; in press (LIPS, diabetes patients) Sever P et al. Lancet 2003;361:11491158 (ASCOT) Shepherd J et al. Lancet 2002;360:16231630 (PROSPER),來適可 80 mg顯著降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險性達(dá) 51% (Serruys et al. 2002),來適可顯著降低糖尿病患者的心血管事件,57,絕大多數(shù)糖尿病患者由于合并多種疾病，所以需要聯(lián)合使用藥物,獨特的代謝途徑確保來適可極少發(fā)生藥物間相互作用,與其他通過CYP3A4 代謝的他汀類藥物(例如辛伐

26、他汀和阿托伐他汀)相比，來適可與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用時很少發(fā)生藥物間相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,與CYP 450 3A4 相互作用的常用藥物 心血管藥物 (華法令，鈣離子拮抗劑， 氯吡格雷，貝特類，地高辛，煙酸) 抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素) 抗哮喘藥物 (茶堿) 免疫抑制劑 (環(huán)孢素) 胃腸道藥物 (奧美拉唑 ),辛伐他汀 阿托伐他汀,來適可,不良反應(yīng),藥物積聚,來適可的途徑,較危險的途徑,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,FDA：來適可發(fā)生藥物間相互作用的危險最低,半數(shù)以上的他汀相關(guān)性橫紋肌溶解與合用藥物間的相互作用有關(guān)(Thompson et al. 2003),Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,FDA：來適可致死性肌溶解的報道率最低 1,發(fā)生率2 (每100萬張?zhí)幏?,處方量 (百萬),致死性肌溶解 1,獲準(zhǔn)日期,洛伐他汀,來適可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10