膽堿受體激動藥與阻斷藥ppt課件

1、第6章 膽堿受體激動藥和膽堿受體阻斷藥,(Cholinoceptor agonists and antagonists) 中南大學藥學院藥理學系 陳小平 2011年3月,第一節(jié) 膽堿受體激動藥,Cholinoceptor agonists: drugs that act on cholinergic receptor sites and exhibit therapeutic effects by mimicking the actions of the neurotransmitter actycholine (ACh); Direct acting cholinomimetic drugs

2、 (直接作用的擬膽堿藥); Include M- and N-cholinoceptor agonists, M-cholinoceptor agonists, and N-cholinoceptor agonists.,膽堿受體激動藥分類,M、N膽堿受體激動藥: 乙酰膽堿、醋甲膽堿和卡巴膽堿； M膽堿受體激動藥: 毛果蕓香堿； N受體激動藥: 煙堿、洛貝林。,一、 M、N膽堿受體激動藥,Acetylcholine (ACh)： 膽堿能神經遞質，由膽堿和乙酰輔酶A合成，現已人工合成； 膽堿酯類季胺化合物； 性質不穩(wěn)定，易被AChE水解； 不易透過血腦屏障； 選擇性低，作用廣泛，副作用多； 僅作

3、為工具藥應用。,藥理作用及作用機制,1. M樣作用：小劑量激動M受體，興奮膽堿能神經節(jié)后纖維 心血管系統(tǒng)：負性肌力、負性頻率、負性傳導，血壓降低（激動內皮細胞M3受體，促進NO釋放）；激動交感神經末梢M1受體，抑制NE釋放。 平滑?。何改c道、泌尿道、支氣管和子宮等平滑肌興奮，胃腸張力 ，大劑量致惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，支氣管收縮，促進排尿； 腺體：淚腺、氣管和支氣管腺體、消化腺、汗腺分泌； 眼：瞳孔縮小，眼內壓下降，調節(jié)痙攣； 2. N樣作用：大劑量激動NN受體，胃腸道、膀胱等平滑肌收縮，腺體分泌 ，小血管收縮， BP ，骨骼肌收縮。,醋甲膽堿 （methacholine）,AChE水解慢，

4、作用時間較ACh長，具有選擇性M樣作用。小劑量使BP，心率。僅用于口腔黏膜干燥癥。禁忌證：支氣管哮喘、甲狀腺功能亢進、冠狀動脈缺血和潰瘍病。,卡巴膽堿（carbacholine）,不被AChE水解，作用時間長，直接激動M和N受體。不良反應多，僅局部應用于青光眼。禁忌證同醋甲膽堿。,二、M受體激動藥,毛果蕓香堿（pilocarpine） 又名匹魯卡品 南美洲灌木pilocarpus植物葉子中提取的生物堿,（一）作用機制和藥理作用,直接激動M 受體，產生M樣作用，對眼睛和腺體作用最明顯 1腺體分泌明顯增加：汗腺、唾液腺最明顯 正常：唾液腺分泌4050 ml/h 實驗：唾液腺分泌增加至350 ml/

5、h,2眼：縮瞳、降低眼內壓、調節(jié)痙攣,（1）縮瞳 瞳孔括約肌：受動眼神經的副交感纖維（膽堿能神經）支配，興奮時瞳孔括約肌向中心收縮，瞳孔縮小; 瞳孔開大?。菏苋ゼ啄I上腺素能神經支配，興奮時瞳孔開大肌向外周收縮，瞳孔擴大。,毛果蕓香堿興奮瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌向中心收縮，瞳孔縮小。,（2）降低眼內壓 房水可使眼球內具有一定壓力，稱眼壓。,房水的產生及回流,眼內壓升高的原因:房水生成增加 房水流通受阻 降低眼內壓的方法:減少房水生成 疏通房水,毛果蕓香堿的作用:改善房水流通 收縮瞳孔括約肌，使虹膜拉向中央，致使前房角間隙擴大，房水易經濾簾流入鞏膜靜脈竇而進入血循環(huán)，使眼壓降低。,晶狀體

6、,虹膜,睫狀體,小梁網（濾簾）,角 膜,前 房,鞏膜靜脈竇,（3）調節(jié)痙攣：視遠物模糊，視近物清楚 眼調節(jié)作用：通過晶狀體曲度的變化，使物體成像于視網膜上，看清物體的作用。 晶狀體富有彈性，受懸韌帶的牽拉，維持在較為扁平的狀態(tài)； 懸韌帶受睫狀肌控制，動眼神經興奮時，睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶松弛，晶狀體變凸；睫狀肌松弛時，懸韌帶拉緊，晶狀體變凹。,毛果蕓香堿：激動M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，導致懸韌帶松弛，晶狀體自行變凸，屈光度增加，視遠物不清，視近物清楚，導致近視，此作用稱為調節(jié)痙攣。,（二）臨床應用,1. 治療青光眼 滴眼時壓迫內眥，避免藥物吸收 青光眼：以眼壓增高為主要

7、特征的綜合性疾病，眼壓持久地顯著增高可致視乳頭損害，引起不可逆的失明。 主要特征：高眼壓、視乳頭萎縮、視野缺損、視力下降。,青光眼分閉角型和開角型兩種類型 閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢，年齡5070歲最多。 主要癥狀：劇烈眼痛，同側頭痛，伴惡心嘔吐等。 治療效果：毛果蕓香堿效好,開角型：前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網及鞏膜靜脈竇阻滯。 主要癥狀：早期輕，眼壓不穩(wěn)定，漸增高。 治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效?？赡芡ㄟ^擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網結構發(fā)生改變而降低眼壓。 毛果蕓香堿閉角型首選，開角型早期有效。,2. 虹膜炎：單獨禁用；與擴瞳藥交替應用，可防止虹膜

8、與晶狀體粘連。 3. 解救阿托品中毒：為阿托品拮抗劑。,（三）不良反應,全身給藥或頻繁滴眼，可因過量吸收引起流涎、惡心、嘔吐、視力模糊、頭痛和小支氣管痙攣等。 滴眼時應壓迫內眥部，避免經鼻淚管流入鼻腔吸收。,毛果蕓香堿藥理作用小結,1. 作用機制：直接興奮MR，產生M樣作用 2. 對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調節(jié)痙攣。主要用于青光眼。與擴瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。,三、N受體激動藥,煙堿（nicotine） 煙葉 (tobacco) 的主要成分，臨床上無實用價值，但毒理學意義重要。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50 mg，一支卷煙約含半

9、個致死量的煙堿 (2030 mg)。,藥理作用： 興奮N1受體 興奮N2受體 長期吸煙與許多疾病有關：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。,第二節(jié) 膽堿受體阻斷藥,根據對M和N受體選擇性的不同，分為M受體阻斷藥（如阿托品、哌侖西平等）和N受體阻斷藥（如美加明、筒箭毒堿、琥珀膽堿等）。 按用途的不同，可分為平滑肌解痙藥、中樞性抗膽堿藥、神經節(jié)阻斷藥和骨骼肌松弛藥。,M受體阻斷藥,阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿； 阿托品類生物堿半合成衍生物： 合成擴瞳藥：后馬托品、托吡卡胺等 合成解痙藥：溴丙胺太林、奧芬溴酸、貝那替秦等 合成的選擇性M1受體阻斷藥：哌侖西平。,一、阿托品類生

10、物堿,阿托品,山莨菪堿,東莨菪堿,樟柳堿,阿托品（atropine）,由托品酸與莨菪堿形成的酯。 顛茄、洋金花、莨菪等植物中提取的生物堿，為消旋莨菪堿，現可人工合成。 常用其硫酸鹽，遇堿性藥物可引起分解。,（一）作用機制與藥理作用,MR競爭性阻斷藥（competitive antagonist)。 與MR結合，競爭性地拮抗ACh或膽堿受體激動藥對 MR的激動作用； 對MR亞型的選擇性較低； 大劑量對N1R也有阻斷作用。,藥理作用：廣泛，對M1、M2和M3受體都有作用，隨劑量的增加依次出現：,1. 抑制腺體分泌； 2. 對眼的作用； 3. 松弛內臟平滑肌； 4. 心臟的作用； 5. 擴張血管；

11、6. 興奮中樞神經。,1. 抑制腺體分泌 0.5 mg：唾液腺和汗腺敏感，出現口干、皮膚干燥；大劑量使體溫偏高； 1.0 mg：淚腺、呼吸道腺體分泌減少； 較大劑量：抑制胃液分泌，但對胃酸影響小。,2. 對眼的作用 擴瞳 (dilate pupils) 升眼壓 (enhance intraocular pressure) 調節(jié)麻痹 (regulatory paralysis),3. 松弛內臟平滑肌(relaxes smooth muscle) 松弛多種內臟平滑肌，作用特點： 平滑肌過度活動或痙攣時，作用明顯； 對胃腸、尿道、膀胱逼尿肌作用明顯； 對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用弱，對子宮平滑肌

12、影響較小。,4. 對心臟的作用 小劑量（0.40.6 mg)：作用于突觸前膜M1R，ACh釋放 ，心率 ； 較大劑量（12 mg）：阻斷M2R， 解除迷走神經對心臟的抑制作用，心率 。,5. 擴張血管 大劑量可解除小血管痙攣，增加組織灌流量，改善微循環(huán)，對皮膚血管擴張作用明顯。 機制：不清，與阻斷 MR無關?？赡苁侵苯友軘U張作用或由于體溫升高后的代償性散熱反應。,6. 興奮中樞神經 1-2 mg：輕度興奮延腦、大腦和迷走神經中樞，使呼吸加快； 5 mg：明顯興奮延腦、大腦，出現煩躁不安、多言、幻覺等； 中毒劑量（10 mg）：明顯中樞中毒癥狀，出現幻覺、定向障礙、運動失調、驚厥等，嚴重時由興

13、奮轉入抑制，出現昏迷、呼吸麻痹而死亡。,（二）體內過程,吸收：口服迅速吸收，t1/2為4 h ，作用可維持34 h，對虹膜和睫狀肌的作用可持續(xù)約72 h； 分布：全身組織（包括血腦屏障及胎盤屏障）； 排泄：80%原型經腎排泄，少量經消化道和乳汁排出。,（三）臨床應用,1. 解除平滑肌痙攣 胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀療效較好； 膽、腎絞痛療效較差，常與嗎啡或哌替啶合用； 遺尿癥 可松弛膀胱逼尿肌。 2. 抑制腺體分泌 麻醉前給藥， 防止吸入性肺炎； 嚴重盜汗、流涎癥。,3. 眼科應用,虹膜睫狀體炎：消退炎癥、防止虹膜與晶狀體粘連。 檢查眼底：擴瞳，但調節(jié)麻痹維持2-3天，完全恢復需7-12天，已被后

14、馬托品取代。 驗光配鏡：使睫狀肌充分麻痹，以正確檢驗出屈光度，已被后馬托品取代，目前只在兒童驗光時使用。,4. 治療緩慢型心律失常 竇性心動過緩、竇房阻滯、房室傳導阻滯及竇房結功能低下而出現的室性異位節(jié)律。 5. 抗休克：用于感染中毒性休克（septic shock） 6. 解救有機磷中毒及某些毒蕈類中毒,（四）不良反應,1. 副作用：口干、皮膚干燥、便秘、排尿困難、視力模糊、心悸等。 2. 中毒： 輕度：上述癥狀加重、呼吸加深加快、高熱、譫妄、驚厥等中樞興奮癥狀； 嚴重：中樞由興奮轉抑制，出現昏迷、呼吸抑制等; 中毒解救：注射MR激動藥毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明等，對癥治療或使用中樞鎮(zhèn)靜

15、藥。 最小致死量：成人80-130 mg，兒童10 mg。,（五）禁忌證,青光眼 前列腺增生肥大 休克伴有體溫升高和心率快者 慎用：眼壓高、心梗,山莨菪堿 (anisodamine),作用特點： 抑制唾液分泌和擴瞳作用較弱； 解除平滑肌痙攣和血管痙攣作用稍弱于阿托品，但選擇性相對較高； 不易透過BBB，中樞興奮作用弱； 取代阿托品用于內臟平滑肌絞痛和感染性休克。,東莨菪堿 (scopolamine),外周作用：抑制腺體分泌較阿托品強，散瞳與調節(jié)麻痹較阿托品快，作用消失快； 中樞作用： 抑制中樞神經系統(tǒng) 鎮(zhèn)靜催眠作用 麻醉前給藥 抑制腺體分泌 防暈止吐作用 暈動病 中樞性抗膽堿作用 帕金森氏病,

16、阿托品的合成代用品,合成擴瞳藥：后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯和尤卡托品等，作用持續(xù)時間較阿托品短； 合成解痙藥：溴丙胺太林（普魯本辛, propantheline bromide）、哌侖西平（pirenzepine）。,季胺類解痙藥：,代表藥物：溴丙胺太林（propantheline bromide）、奧芬溴銨（oxyphenonium bromide）、戊沙溴銨（valethemate bromide）等； 脂溶性低、口服吸收差； 不易通過BBB，CNS作用少； 胃腸解痙作用強； 有神經節(jié)阻斷作用，可致直立性低血壓、陽痿； 中毒可致神經肌肉阻斷，引起呼吸麻痹； 消化性潰瘍輔助用藥，異丙托溴銨

17、可用于慢性阻塞性肺病和支氣管哮喘。,叔胺類解痙藥：,代表藥物：貝那替嗪（benactyzine）、雙環(huán)維林（vdicyclomine）、羥卞利明（oxyphencyclimin）等； 脂溶性高，口服易吸收； 具有胃腸解痙作用，可抑制胃酸分泌； 易通過BBB，有中樞作用； 貝那替嗪適用于伴有焦慮癥的胃、十二指腸潰瘍。,哌侖西平（pirenzepine）,選擇性M1R阻斷藥； 對M2、M3受體的阻斷作用較弱； 阻斷胃壁細胞上的M1受體，抑制胃酸分泌； 吸收差，餐前服用。,第二節(jié) N膽堿受體阻斷藥,N1受體阻斷藥稱神經節(jié)阻斷藥，阻斷神經沖動在神經節(jié)的傳遞（ganglionic blocking dr

18、ugs），如美加明和米噻吩； N2膽堿受體阻斷藥又稱為骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥，如筒箭毒堿。根據作用機制的不同，分去極化型和非去極化型 兩類。,NM膽堿受體阻斷藥,琥珀膽堿 （去極化型肌松藥）,筒箭毒堿 （非去極化型肌松藥）,去極化型及非去極化型肌松藥作用機制示意圖,Ach,Ach,骨骼肌,N2受體,激動,收縮,非去極化型肌松藥,激動,松馳,松馳,持久去極化,去極化型肌松藥,阻斷,去極化型肌松藥,作用特點： 最初可出現短時肌束顫動； 連續(xù)用藥可產生快速耐受性； 抗膽堿酯酶藥（如新斯的明）不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強之； 治療量無神經節(jié)阻滯作用相反有興奮作用。,琥珀膽堿（suxamethonium，司可林）,臨床常用； 起效快，持續(xù)時間短，較易控制（靜注1 min松弛，2 min最強，5 min消失）； 頸部及四肢肌肉松弛最明顯，舌、咽喉及咀嚼肌次之，呼吸肌松弛作用不明顯； 血漿和肝臟中的假性膽堿酯酶水解為琥珀單膽堿，后者進一步水解為琥珀酸和膽堿，2%原型排泄； 新斯的明抑制血漿假性膽堿酯酶，增強或延長其作用。,臨床應用,氣管內插管、氣管鏡、食管鏡和胃鏡檢查 注意做到用藥個體化,不良反應,窒息：過