藥理學(xué)第二章藥物對機體的作用ppt課件

1、藥 理 學(xué),內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理 常福厚,第二章 藥物對機體的作用藥效學(xué),第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用的性質(zhì)和方式 （）藥物作用的性質(zhì),藥物作用（drug action）嚴格說、是指藥物與機體組織間的原發(fā)作用. 藥物效應(yīng)（drug effect）是指藥物原發(fā)作用所引起機體器官原有功能的改變。實際上，二者相互通用。,名詞解釋,1. 興奮（stimulation orexcitation）：,凡能使機體生理、生化功能加強的藥物作用稱為興奮。,2. 興奮藥（stimuators or excitants）：,引起興奮的藥物稱興奮藥，如咖啡因能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動。,3. 抑制（dep

2、ression or inhibihon）：,引起功能活動減弱的藥物作用稱抑制。如鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類或巴比妥類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，此類藥物稱抑制藥。,（二）藥物作用的方式,1.局部作用（local action）：,根據(jù)藥物作用部位，無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用，稱局部作用。如口服硫酸鎂在腸道不易吸收，有導(dǎo)瀉作用。局部麻醉藥注射于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可阻斷神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)起局麻作用。,2. 全身作用（general action）：,是指藥物吸收入血循環(huán)后分布到機體各組織器官而發(fā)揮的作用，又稱吸收作用（absorptive action）或系統(tǒng)作用（systemic a

3、ction）。,二、藥物作用的選擇性和兩重性,（）藥物作用的選擇性,1.機體的各組織器官對藥物的敏感性是不一樣的。藥物作用的選擇性是藥物分類的依據(jù)。如治療量的洋地黃對心臟有較高的選擇性（selectivity），中毒量能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,2. 選擇性高是由于藥物與組織的親和力大，且組織細胞對藥物的反應(yīng)性高。但選擇性是相對的，而不是絕對的?？梢哉f，在臨床應(yīng)用的所有藥物，幾乎沒有一個能產(chǎn)生唯一的藥物選擇性。選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時針對性強；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應(yīng)用時針對性不強，不良作用常較多。,3. 照理講，臨床用藥應(yīng)盡可能用選擇性高的藥物，但在有多種病因或診斷未明時

4、，有時應(yīng)用選擇性低的藥物，反而顯得有利。如對一些廣譜抗生素或廣譜抗寄生蟲藥，雖然選擇性較低，但抗菌譜或抗蟲譜廣是其優(yōu)點。,（）藥物作用的選擇性,（二）藥物作用的兩重性,1指療作用（therapeutic action）：凡能達到防治效果的作用稱治療作用。,（1）對因治療（etiological treatment）：,針對病因治療，稱對因治療也稱治本。如用化療藥物殺滅病原微生物以控制傳染病。在預(yù)防醫(yī)學(xué)中也起著重要作用。,（2）對癥治療（symptomatic treatment）：,用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對癥治療也稱治標(biāo)。,對因治療和對癥治療的相互關(guān)系,一般地講，對因治療比對癥

5、治療重要，但對一些嚴重危及病人生命的癥狀，有時對癥治療的重要性并不亞于對因治療。如劇烈疼痛可能引起休克，鎮(zhèn)痛藥雖不能解除疼痛的原因，但由于疼痛的緩解可避免發(fā)生休克。細菌感染主要用抗菌藥物對因治療，但如體溫過高，特別是小兒高熱可引起驚厥，也可能損害神經(jīng)系統(tǒng)。這時，高熱癥狀已轉(zhuǎn)化為主要矛盾，應(yīng)及時采用解熱鎮(zhèn)痛藥治療，并同時合用抗生素。急則治其標(biāo)，緩則治其本。在一定情況下，應(yīng)采用標(biāo)本兼治的措施。,2. 不良反應(yīng)（untoward reaction or adverse reaction）：,一些與治療無關(guān)的作用有時會引起對病人不利的反應(yīng)，稱不良反應(yīng)。,（1）副作用（side effect or si

6、de reaction）：,藥物用治療量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)，稱副作用或副反應(yīng)。副作用一般都較輕微，是可逆性的功能變化。,副作用產(chǎn)生的原因是藥物的選擇性低，作用范圍廣，治療時利用了其中一種或二種作用，其他作用則成為副作用。但隨著治療目的的不同，副作用有時可成為治療作用。如阿托品可抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等。在全身麻醉時，僅利用它抑制腺體分泌的作用，而松弛平滑肌引起的腹氣脹或尿儲留則成了副作用；若要利用其解痙作用時，抑制腺體分泌引起的口干和加快心率引起的心悸則成了副作用。 由于副作用是用治療量時出現(xiàn)，通常是難以避免的。這可事先向病人講清楚，以免誤認為病情加重。有些藥物的副作用

7、可設(shè)法糾正，如用麻黃堿治療支氣管哮喘時有中樞神經(jīng)興奮作用；可引起病人失眠，若同時服用催眠藥可糾正。,副作用和治療作用的關(guān)系,（2）毒性反應(yīng)（toxic reaction）：,用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應(yīng)，稱毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)一般在超過極量時才會發(fā)生。但有時也會因病人的遺傳缺陷。病理狀態(tài)或合用其他藥物而引起敏感性增加，在治療量時即出現(xiàn)中毒反應(yīng)。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性，稱急性毒性（acute toxicity）；因長期用藥后逐漸發(fā)生的毒性，稱慢性毒性 （chronic toxicity）。,毒性反應(yīng)對病人的危害性較大，在性質(zhì)上和程度上也與副作用不同。毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要是對中樞

8、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質(zhì)性的損害，甚至危及生命。每個藥物都可出現(xiàn)其特定的中毒癥狀。通常，藥物的毒性反應(yīng)是可預(yù)期的。如損害造血系統(tǒng)或肝、腎功能的藥物，應(yīng)定時檢驗有關(guān)血液和尿液等的生化指標(biāo)。在臨床用藥時，應(yīng)注意掌握用藥的劑量和間隔時間，必要時應(yīng)停藥或改用其他藥物。,（2）毒性反應(yīng)（toxic reaction）：,（3）變態(tài)反應(yīng)（allergy reaction）：機體受藥物刺激，發(fā)生異常的免疫反應(yīng)，而引起生理功能的障礙或組織損傷，稱變態(tài)反應(yīng)。通常分為四種類型，見表21。,表2-1 變態(tài)反應(yīng)的分型,類型 參加成分 補體 癥狀,速 發(fā) 型,型過敏反應(yīng)

9、型過敏反應(yīng) 型免疫復(fù)合物反應(yīng),-,+,+,過敏性休克、外源性支氣管哮喘、麻疹、血管神經(jīng)性水腫、食物過敏等。如青霉素、有機碘、免疫血清等引起的過敏反應(yīng)。,溶血性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少性紫癜、輸血反應(yīng)。如磺胺、氯霉素等引起的抗紅細胞的自身抗體反應(yīng)。,血清病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、內(nèi)源性支氣管哮喘。,遲發(fā)型型變態(tài)反應(yīng) T細胞 -,接觸性皮炎、藥熱、移植性排斥反應(yīng)。磺胺類藥物、氯霉素等所致的遲發(fā)型型變態(tài)反應(yīng)。,藥物如抗生素、磺胺類、碘、乙酰水楊酸等低分子化學(xué)物質(zhì)，具有半抗原性，能與高分子載體蛋白結(jié)合成完全抗原。某些生物制品則是完全抗原，從而引起免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無關(guān)或關(guān)系甚少，在治療

10、量或極少量時都可發(fā)生；但這種變態(tài)反應(yīng)僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)的病人，反應(yīng)性質(zhì)也不盡相同，且不易預(yù)知。如微量青霉素可能引起過敏性休克；反復(fù)應(yīng)用氯霉素可能引起再生障礙性貧血等。其致敏原可能是藥物本身、藥物在體內(nèi)的代謝物、或者是藥物制劑中的雜質(zhì)。對于易致過敏的藥物或過敏體質(zhì)的病人，用藥前應(yīng)進行過敏試驗，陽性反應(yīng)者禁用。,（4）繼發(fā)性反應(yīng)（secondary reaction）：由于藥物治療作用引起的不良后果，稱繼發(fā)性反應(yīng)又稱治療矛盾。如人胃腸道內(nèi)有許多寄生菌，這些菌群之間可相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。如長期服用四環(huán)素類廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對平衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一

11、些不敏感的細菌，如耐藥性（或稱抗藥性）的葡萄球菌大量繁殖，則可引起葡萄球菌偽膜性腸炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等繼發(fā)性感染。此稱二重感染。,（5）后遺效應(yīng)(residual effect)：指停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍殘存生物效應(yīng)，稱后遺效應(yīng)。如服用長時間作用的巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦、頭昏、乏力等后遺作用。少數(shù)藥物如大劑量應(yīng)用呋喃苯胺酸、鏈霉素等，偶可引起永久性耳聾。,（6）致畸作用(teratogenesis)：有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎，稱致畸作用。如沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）剛上市時被認為毒性小，較安全，在西歐曾廣

12、泛用于婦女的早期妊娠反應(yīng)，幾年后發(fā)現(xiàn)孕婦用此藥后常分娩畸形胎兒，致使四肢短小。目前認為胎兒在開始發(fā)育的最初3個月內(nèi)，有絲分裂處于活躍階段，胚胎發(fā)育分化很快，最易受藥物的影響，故在懷孕的頭三個月內(nèi)用藥應(yīng)特別謹慎。除非迫切需要，一般以不用藥物為宜。致畸胎與致癌（carcinogenesis）、致突變（mutagenesis）合稱三致反應(yīng)，均屬于慢性毒性范疇。,第二節(jié) 受體理論,一、受體的基本概念 受體理論是藥效學(xué)的基本理論之一。它從分子水平闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過程，是解釋藥物的藥理作用、作用機制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。,1878年Langley最早提出受體假設(shè)，他用存在“受

13、體物質(zhì)”（receptive substance）來解釋阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌的拮抗作用、Ehrlich（1913）根據(jù)實驗結(jié)果，提出寄生蟲體內(nèi)含有特殊的受體（receptor）。受體能與藥物結(jié)合，并用“鎖和鑰匙”的假說來解釋藥物的作用，即藥物與受體有互補關(guān)系。此假說的缺點是把藥物和受體都看作為靜止的東西。,1933年Clark在研究藥物對蛙心的劑量作用關(guān)系中，說明具有結(jié)構(gòu)特異性的藥物，在很小的劑量即可產(chǎn)生生物效應(yīng)，而從劑量效應(yīng)關(guān)系上，定量地闡明藥物與受體的相互作用，為受體學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為和兩種類型的假設(shè)，1955年因發(fā)現(xiàn)選擇性受體拮抗

14、劑而得到證實。,以后，人們繼續(xù)進行了藥物與受體相互作用的定量研究，測定受體的結(jié)合性能。70年代即已證明N膽堿受體的存在，后又陸續(xù)分離、提純到N膽堿受體蛋白，并精確地測定了N-膽堿受體的氨基酸順序，闡明了受體的立體構(gòu)象、離子通道、受體亞型、分布和功能等。1972年Sutherland發(fā)現(xiàn)cAMP及其與腎上腺素受體之間的關(guān)系，創(chuàng)立了第二信使（Second messenger）學(xué)說。此為研究神經(jīng)遞質(zhì)、激素等與受體相互作用，闡明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，以及解釋藥物與受體結(jié)合后怎樣產(chǎn)生效應(yīng)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。而今，受體的研究已成為藥理學(xué)和分子生物學(xué)中取得突飛猛進研究成果的領(lǐng)域之一,二、受體的特性 受體：是一類介導(dǎo)細胞

15、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細胞內(nèi)第二信使的放大、分化及整合功能，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)稱為配體（ligand），也稱第一信使。,受體與配體（ligand）結(jié)合的位點，主要是細胞膜或細胞內(nèi)的大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。其某個部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性，能準確地識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體。這種特定結(jié)合部位即稱為受點（receptor site）。細胞膜脂質(zhì)雙分子層中的蛋白質(zhì)受體會有不同的亞單位，在配體一受體結(jié)合反應(yīng)中具有不同的功能，有些亞單位上存在配體的特異性結(jié)合位點，專

16、與配體結(jié)合；有些亞單位則與酶或離子通道偶聯(lián)；還有些亞單位是調(diào)節(jié)亞單位。,目前認為一個真正的受體，具有下列特征： 1飽和性 （saturality ） 每一細胞或每一定量組織內(nèi)，受體的數(shù)量是有限的。當(dāng)配體達到某一濃度時，最大結(jié)合值不再隨配體濃度增加而加大 2.特異性 (specificity） 一種特定受體只與它的特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)， 而不被其他生理信號干擾 3.可逆性(reversibility) 配體與受體的結(jié)合是可逆的。從配體一受體結(jié)合物中解離出的配體仍為原來形式，且配體與受體的結(jié)合可被其他特異性配體置換,4高親和力（high affinity） 受體對其配體的高親和力應(yīng)相當(dāng)

17、于內(nèi)源性配體的生理濃度，其表觀解離常數(shù)Kd值一般在 nmolL-1水平 5.結(jié)構(gòu)專一性（Structural specificity） 受體對其配體具有高度識別能力，只與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的配體結(jié)合 6立體選擇性（stereo selectivity） 受體與配體的結(jié)合，對雙方均有嚴格的構(gòu)象要求。同一化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體與受體的親和力相差很大 7.區(qū)域分布性（regional distribution） 不同組織或同一組織的不同區(qū)域。受體密度不同,8亞細胞或分子特征（subcellula or molecular charcterization） 同類受體不同亞型的分子量，亞細胞或分子各有特性 9

18、配體結(jié)合試驗資料與藥理活性的相關(guān)性（ binding data vs pharmacologic activity relationship） 受體與藥物結(jié)合的強度與產(chǎn)生生物效應(yīng)的藥效強度相關(guān) 10生物體存在內(nèi)源性配體(endogenous ligand) 如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性物質(zhì),配體與受體的結(jié)合是化學(xué)性的，除要求二者的構(gòu)象互補外，還需要二者間有相互吸引力。絕大多數(shù)配體與受點的作用是通過分子間的吸引力（范德華力 Van der Walls force）、離子鍵、氫鍵等形式結(jié)合。少數(shù)是通過共價鍵結(jié)合，后者形成的結(jié)合較難逆轉(zhuǎn)。配體與相應(yīng)的受體結(jié)合成配體受體復(fù)合物，能傳

19、遞信號引起一系列生理、生化效應(yīng)。,三、受體類型和受體調(diào)節(jié),（）受體類型 藥物受體和受體亞型，目前兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法。對已知內(nèi)源性配體的受體，按特異的內(nèi)源性配體命名；在藥物研究過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時尚不知內(nèi)源性配體的受體，則以藥物名命名；對受體及其亞型的分子結(jié)構(gòu)已了解的受體，按受體結(jié)構(gòu)類型命名。受體亞型用數(shù)字和阿拉伯?dāng)?shù)字表示。,大多數(shù)藥物在體內(nèi)都是和特異性受體相互作用，改變細胞的生理生化功能而產(chǎn)生效應(yīng)。目前已確定的受體有30余種，根據(jù)受體存在的標(biāo)準，受體大致可分為三類： 第一類是細胞膜受體，位于靶細胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體。阿片（內(nèi)阿片肽）受體、組胺受體及胰島素受體等

20、。 第二類是胞漿受體，位于靶細胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體等。 第三類是胞核受體，位于靶細胞的細胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體存在于胞漿內(nèi)或細胞核內(nèi)。,有些受體具有亞型，各種受體都有特定的分布部位和特殊功能。有些細胞具有多種受體，如心肌細胞有 M膽堿受體、 1；2腎上腺素受體、 H2受體等。有時一個拮抗劑可阻斷多種受體，如氯丙嗪除可阻斷多巴胺受體、腎上腺素受體外，對膽堿受體、組胺受體和5一羥色胺受體也有較弱的阻斷作用。受體除分布于突觸后膜外，有些也分布于突觸前膜。激動突觸前膜受體可引起反饋性作用，抑制或促進神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，在局部調(diào)節(jié)著受體功能的平衡。,（二）受體調(diào)節(jié),細胞和受體蛋白都

21、在不斷地更新，其合成和降解速率影響著受體的數(shù)目和構(gòu)象，生理和病理情況的改變，也可對其發(fā)生影響。受體與配體作用，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)（receptor regulation）。,1向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié),根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果，可分為向下調(diào)節(jié)（衰減性調(diào)節(jié)，down regulation）和向上調(diào)節(jié)（上增性調(diào)節(jié)， up regulation）。長期使用激動劑，如用異丙腎上腺素治療哮喘，可使受體向下調(diào)節(jié)，其療效逐漸下降。長期使用拮抗劑，如用普萘洛爾突然停藥，可出現(xiàn)腎上腺素能受體向上調(diào)節(jié)，而引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)敏感性增高。,2. 同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié),根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同，又可分為同種

22、調(diào)節(jié)（homospecific regulation）和異種調(diào)節(jié)（beterospecific regulation）,（1）同種調(diào)節(jié)：,配體作用于特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化稱同種調(diào)節(jié)。如腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、胰島素受體、生長激素受體、促甲狀腺素釋放激素受體，黃體生成素受體，血管緊張素受體等肽類配體的受體都存在同種調(diào)節(jié)。,（2）異種調(diào)節(jié)：,配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用稱異種調(diào)節(jié)。如腎上腺素受體可被甲狀腺素；糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；腎上腺素受體可被氨甲酰膽堿調(diào)節(jié)；M受體可被血管活性肽調(diào)節(jié)；-氨基丁酸（GABA）受體可被苯二氮卓調(diào)節(jié)；苯二氮卓受體又可被GAB

23、A調(diào)節(jié)；胰島素受體和表皮生長因子可被腎上腺素類藥物調(diào)節(jié)，如磺酰脲使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)，維生素A使胰島素受體產(chǎn)生向上調(diào)節(jié)。,四、受體學(xué)說,自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的假說作為配體-受體相互作用的模型后，經(jīng)過大量的實驗資料補充，理論上有了較大發(fā)展。在歷史的不同階段，先后提出下列一些受體學(xué)說。,（）占領(lǐng)學(xué)說,Clark（1937）首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說（occupation theory），認為藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比；藥物與受體相互作用是可逆的；藥物的濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度，以及單位面積或單位容積內(nèi)受體的總數(shù)。被占領(lǐng)

24、的受體數(shù)量增多時，藥物效應(yīng)會增加。當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時，藥物效應(yīng)達到最大值（Emax）。受體占領(lǐng)學(xué)說適用于激動劑。然而無法解釋一些藥物占領(lǐng)受體后，為什么不產(chǎn)生效應(yīng)的現(xiàn)象；也不能解釋某些藥物在發(fā)生最大效應(yīng)時，靶器官尚有95%-99%受體未被占領(lǐng)的事實。,（二）備用受體學(xué)說,50年代Ariens和Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)說，認為藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體，藥物至少具備兩種特性即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsic activity），才能引起生物效應(yīng)。不同的藥物與受體的親和力不同。親和力大結(jié)合多；親和力小則結(jié)合少。但藥物與受體復(fù)合物引起生物效應(yīng)的大小，則取決于藥物的

25、內(nèi)在活性，或稱效能（efficacy）如何。,激動劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1。這是指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。而且藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)（Emax）不需要占領(lǐng)全部受體，多余的受體稱備用受體（spare receptor）或儲備受體。 另外，藥物占領(lǐng)受體引起的效應(yīng)，有一定的閾值。對部分被占領(lǐng)而不能引起效應(yīng)的受體，稱靜息受體（silent receptor）。,（三） 速率學(xué)說,1961年P(guān)aton主張藥物作用的速率學(xué)說（rate theory），認為藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，而是和單位時間內(nèi)藥物的結(jié)合速率常數(shù)k1及解離速率常數(shù)k2有關(guān)。激動劑和拮抗劑的區(qū)別主要在于k2。如果k2大，則藥物

26、與受體迅速解離。激動劑的k2值大，作用較快而短。部分激動劑或拮抗劑的k2值小，解離速率慢，偶爾有自由的受體可供新的結(jié)合，故本身僅有微弱的激動作用或完全沒有作用。但由于占領(lǐng)受體，阻斷了激動劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作用。速率學(xué)說雖有一定的實驗依據(jù)，但不能解釋藥物與受體多種類型的相互作用。,（四）變構(gòu)學(xué)說,變構(gòu)學(xué)說（allostearic theory）又稱二態(tài)學(xué)說（two state theory），其認為受體本身至少有兩種構(gòu)象狀態(tài)，即無活性的靜止態(tài)（resting state，R）和有活性的活化態(tài)（active state，R*）兩者可互變。藥物小分子可誘導(dǎo)生物大分子蛋白的構(gòu)想變化，使其立體構(gòu)象更

27、適宜與藥物分子結(jié)合，既誘導(dǎo)契合（induced fit）。如激動劑A可與R*結(jié)合引起生物效應(yīng)；拮抗劑B對R親和力較大，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng)。部分激動劑與R*及R都有一定的親和力。飽和時部分R*態(tài)產(chǎn)生效應(yīng)，但內(nèi)在活性低，作用微弱。 A+R=AR*效應(yīng) B+R=BR 無效應(yīng),（五）能動受體學(xué)說,近年來的研究表明，受體被其配體激動后不僅能發(fā)生一系列生理，生化或藥理反應(yīng)，而且受 體本身的數(shù)目或親和力也發(fā)生變化。同種和異種調(diào)節(jié)都是細胞反應(yīng)的一部分，他們的控制環(huán) 節(jié)涉及蛋白質(zhì)的生物合成，受體移入胞內(nèi)側(cè)及分解代謝或再循環(huán)；受體在脂質(zhì)代謝雙分子層 中的位置變化等。據(jù)此，Greaves（1977）提出能動受體學(xué)

28、說（motile receptor theory），用以說明受體分子是如何在細胞膜內(nèi)運動，偶聯(lián)，傳遞和放大信息。,第三節(jié) 藥效學(xué)概述,一、 作用于受體的藥物 （一）激動劑和部分激動劑 1.激動劑 激動劑（agonist）也成完全激動劑（full agonist），有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)Emax。,1/2Emax,Emax,A,KD,效應(yīng),藥物濃度Dmol/L,最大效應(yīng)的百分率,1.0,0.5,KD,B,1/KD,1/ Emax,1/E,C,LogDmol/L,1/D,圖2-1 激動劑的量效關(guān)系,2. 部分激動劑 部分激動劑（partial agonist）具有一定的

29、親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。即使?jié)舛仍黾?，也不能達到完全激動劑那樣的最大效應(yīng)，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動劑的部分生理效應(yīng)。如激動劑A的內(nèi)在活性=1，部分激動劑B的內(nèi)在活性=0.25。當(dāng)B恒定在不同的濃度時，激動劑A的量效曲線平行右移，見圖2-2。說明A在低濃度時兩藥的作用相加，曲線的交叉點說明A藥在該點的效應(yīng)EA不受B的影響。此時A所產(chǎn)生的效應(yīng)相當(dāng)于B的最大效應(yīng)，既EA=EAB。以后隨著B的再增加，對A藥出現(xiàn)競爭性拮抗。這種小劑量激動，大劑量的拮抗作用，稱為兩重性（dualism）,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,10-1,1,10,102,B=0,=1 =

30、1/4,EAB,最 大 效 應(yīng) 的 百 分 率,圖2-2 有部分激動劑B時，激動劑A的量效曲線,1,4,16,64,Amol/L,（二）競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗 1 1. 競爭性拮抗劑 拮抗劑（antagonist）和激動劑對受體都有親和力，均能與受體結(jié)合。激動劑有較高的內(nèi)在活性=1.0，可引起生物效應(yīng)，而拮抗劑的內(nèi)在活性=0，結(jié)合后非但不產(chǎn)生生物效應(yīng)，卻使激動劑不能與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。拮抗劑與激動劑相互競爭相同的受體，稱競爭性拮抗（competitive antangonist）。其拮抗作用是可逆的。與激動劑合用時的效應(yīng)取決于兩者的濃度，在測定激動劑A的累積濃度效應(yīng)曲線，見圖2-3。當(dāng)

31、B增加時，可使A的量效曲線平行右移，斜率和最大效應(yīng)不變。,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,10-1,1,10,102,B=0,=1 =0,EAB,最 大 效 應(yīng) 的 百 分 率,圖2-3 有竟?fàn)幮赞卓箘〣時，激動劑A的量效曲線,Amol/L,1,4,16,64,2.非競爭性拮抗劑 拮抗劑B與激動劑A雖不爭奪相同的受體，但它與受體結(jié)合后可妨礙激動劑與特異性受體結(jié)合，既使不斷提高A藥的濃度，也不能達到單獨使用A藥時的最大效應(yīng)，這種拮抗劑稱非競爭性拮抗劑（non-competitive antagonist）。與受體發(fā)生不可逆結(jié)合的藥物也有類似情況。見圖2-4，非競爭拮抗劑B可使激動劑A

32、的量效曲線右移，斜率降低，最大反應(yīng)壓低，見圖2-4。,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,B=0,EAB,最 大 效 應(yīng) 的 百 分 率,圖2-4 有非竟?fàn)幮赞卓箘〣時，激動劑A的量效曲線,lgAmol/L,B=2,B=4,二藥物作用機制,藥物作用機制（mechanism of drug action）是藥效學(xué)研究的重要內(nèi)容，既研究藥物為什么起作用和如何起作用？什么是原發(fā)作用？什么是繼發(fā)作用？這將有助于闡明藥物的治療作用和不良反應(yīng)，進一步提高藥物的療效和減少不良反應(yīng)；探索藥物的構(gòu)效關(guān)系，以便為開發(fā)新藥提供線索；同時，也可為深入了解機體內(nèi)在的生理，生化或病理過程提供依據(jù)。,（一）非特異性

33、藥物作用機制,非特異性藥物（nonspecific drug）作用機制 主要與藥物的理化性質(zhì)如解離度，溶解度，表面張力等有關(guān)；可借助于滲透壓，脂溶性或絡(luò)合作用等改變細胞周圍的理化條件而發(fā)揮藥效，但與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，故作用機制比較簡單。例如，靜注甘露醇高滲生理鹽水，利用其高滲壓對周圍組織的脫水作用，可消除腦水腫或肺水腫。此藥在體內(nèi)不被代謝，經(jīng)腎排泄，故有滲透利尿作用。,（二）特異性藥物作用機制,特異性藥物（specific drug）也稱結(jié)構(gòu)特異性藥物，大多數(shù)藥物屬于此類。藥物的生物活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。它們能與機體生物大分子的功能基團結(jié)合，誘發(fā)一系列生理生化效應(yīng)。這些藥物大部分作用

34、于酶和受體。,舉例說明,1. 對受體的激動或拮抗 如胰島素激活胰島素受體；阿托品阻斷副交感神經(jīng)末梢相應(yīng)的M膽堿受體等。 2. 影響遞質(zhì)的釋放或激素分泌 如阿拉明，麻黃素等。 3. 影響自身活性物質(zhì) 如乙酰水楊酸抑制PG合成。 4. 影響酶活性 如磺胺類抑制二氫蝶酸合成酶。 5. 影響離子通道 如局部麻醉藥抑制Na+通道，阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)?？剐穆墒СＫ幙煞謩e影響Na+，K+或Ca+通道而糾正心律失常。,（一）藥物作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),體內(nèi)存在的神經(jīng)遞質(zhì)，激素，調(diào)質(zhì)及其它信使物質(zhì)均各有特異性極高的受體，有的受體還有各種不同的亞型。盡管受體種類繁多，但可按其結(jié)構(gòu)和功能分成幾個基本類型；而受體所藕聯(lián)的效應(yīng)體系種

35、類也較為有限。只是因為各種受體的不同調(diào)節(jié)方式，以及各種受體間在各種水平上的相互作用，才產(chǎn)生了復(fù)雜的生理調(diào)節(jié)。神經(jīng)遞質(zhì)，激素，調(diào)質(zhì)等是如何被細胞識別并導(dǎo)致特定的效應(yīng)，許多藥物是怎樣作用于信息傳遞的不同環(huán)節(jié)？于是，配體作用于跨膜信息傳遞的不同環(huán)節(jié)則成為中心問題。,1、配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達,許多脂溶性大的配體可透過細胞膜，擴散到胞漿或細胞核內(nèi)，作用于相應(yīng)的受體，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄和相應(yīng)功能性蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生特殊的生物效應(yīng)。這類配體包括腎上腺皮質(zhì)激素，性激素，維生素D和甲狀腺素。,2. 配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶,有些受體本身具有某種酶的活性，多肽激素如胰島素，表皮生長因子(epidermal g

36、rowth factor),血小板來源的生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等配體與細胞膜上識別受點結(jié)合，經(jīng)構(gòu)象改變，使受體在胞漿內(nèi)的部分出現(xiàn)酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase,TPK)活化，再促使受體本身的酪氨酸殘基或其他膜蛋白上的酪氨酸磷酸化，,因而引起繼發(fā)變化，以此調(diào)節(jié)細胞代謝功能，這種自身修飾作用，可使配體的變構(gòu)激活作用加強或持續(xù)時間延長。如胰島素從結(jié)合位點消除后，胰島素本身的酪氨酸蛋白激酶活性仍將持續(xù)一段時間。,3.配體閘門通道,受體本身由識別部位與離子通道或其一部分構(gòu)成。如：N膽堿受體是Na+通道。GABA及

37、甘氨酸受體是Cl-通道。如Ach引起N膽堿受體蛋白構(gòu)象改變，通道暫時開放，流 入細胞內(nèi)，使運動終板去極化，發(fā)生動作電位，骨骼肌收縮。,4.膜受體活化經(jīng)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號到效應(yīng)酶,G 蛋白（鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白，guanine nucleotide binding regulatory protein, G）簡稱轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或調(diào)節(jié)蛋白，由、和三個亞基組成。GTP與亞基結(jié)合，亞基與、亞基解離。這一過程使G蛋白活化。有的G 蛋白能催化效應(yīng)酶的活性，有的能調(diào)節(jié)離子通道。 G蛋白除轉(zhuǎn)導(dǎo)信號外，且可使信號放大。如腎上腺素與膜上受體相遇極短，僅數(shù)毫秒而已，但是激活的腺苷酸環(huán)化酶（adenyl cyclase，AC）作

38、用持續(xù)時間，并不取決于受體對腎上腺素的親和力，而取決于GTP-Gas的壽命，其活性可維持數(shù)十秒，這便將原有的信號顯著放大。,（1） 激活腺苷酸環(huán)化酶：,受體激活A(yù)C所需的Gs已經(jīng)純化，并且進行了受體-Gs蛋白-腺苷酸環(huán)化酶的重組。如受體激動劑Hs與激活型受體Rs結(jié)合，HsRs催化Gs蛋白成激活的GTP-Gas，而具有轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，使腺苷酸環(huán)化酶（AC）活化成AC*，將細胞內(nèi)腺苷三磷酸（ATP）轉(zhuǎn)變成環(huán)腺苷酸（cAMP），,cAMP是細胞內(nèi)主要的第二信使（second messenger）。細胞內(nèi)cAMP增多，激活cAMP依賴性蛋白激酶（cAMPdependent protein kinase,簡稱

39、APK）及蛋白質(zhì)。后者擴散到胞漿和胞核內(nèi)，將ATP的磷酸轉(zhuǎn)移到多種限速酶及蛋白質(zhì)上，從而調(diào)節(jié)代謝，產(chǎn)生生理效應(yīng)。CAMP本身可被磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）水解成5-AMP.,（2） 抑制腺苷酸環(huán)化酶,G蛋白有抑制型Gi,2腎上腺素激動劑Hi作用于抑制型受體Ri,活化的GTP-Gai抑制AC活性,減少cAMP的生成.Gi的,亞基與亞基結(jié)合成一復(fù)合物,就可取消亞基對AC的抑制.,（3）調(diào)節(jié)離子通道,細胞膜上的離子通透性或膜電位也受激素或遞質(zhì)調(diào)節(jié).如迷走神經(jīng)釋放Ach,其激活心肌M膽堿受體,需要G蛋白介導(dǎo),引起K+通道開放,使細胞膜呈超極化狀態(tài),從而減慢心肌細胞的節(jié)律性

40、.Gi的,亞基能抑制K+通道的開啟.,（4）激活鈣和肌醇磷脂代謝,肌醇磷脂(inositol phospholipids or phosphoinositides）是第二信使。配體作用于胞膜受體，通過G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活磷脂酶C （phospholipaseC,PLC)使胞膜內(nèi)側(cè)的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidyl,4,5-biphosphate PIP2)水解成兩個第二信使,既1,4,5三磷酸肌醇IP3(inositol,1,4,5-triphosphate IP3)及甘油二酯(diacyl glycerol DAG).,IP3的作用,水溶性的IP3進入胞漿，其作用是儲池（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

41、，肌漿網(wǎng)）內(nèi)的鈣釋放，是胞內(nèi)信使。 Ca+濃度升高可引發(fā)一系列反應(yīng)。 血漿中的可通過鈣泵泵出胞外，而使cAMP通路的信號衰減或終止。,DAG的作用,DAG脂溶性高，存在于胞內(nèi)可激活依賴的蛋白激酶C（protein kinase C,CPK)及激活磷脂。CPK是磷脂和 依存的蛋白激酶，可使底物中的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化，從而調(diào)節(jié)許多細胞功能。 DAG可磷酸化生成磷脂酸后，再轉(zhuǎn)化成磷脂；也可以脫酰基成為花生四烯酸。,（5）激活鳥苷酸環(huán)化酶,鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase,GC)作用于鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate,GTP)而生成環(huán)鳥苷酸(cyclic gua

42、nosine monophosphate,cGMP).cGMP作為信使的載體,只在少數(shù)類型細胞中起特殊的第二信號作用,它的作用不像cAMP那樣廣泛、全面.配體被胞膜表面的受體識別,結(jié)合后,活化膜上的鳥苷酸環(huán)化酶,使cGMP濃度增高.后者通過激活cGMP依存的蛋白激酶,簡稱蛋白激酶G,再活化MLCK（myosin light chain kinase)磷酸化,引起血管平滑肌松弛.,在這些細胞中GC被血中多肽激素心鈉素（ANP）刺激，也使血管擴張。 cGMP被酶降解以及GPK底物的去磷酸化，可使cGMP的作用終止，GC也受PDE滅活。,三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系,藥物的構(gòu)效關(guān)系 1.特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切的關(guān)系。 2.結(jié)構(gòu)類似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合，產(chǎn)生激動作用。取代基團漸增大，內(nèi)在活性漸減弱，乃至變成部分激動劑或拮抗劑。 3.藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用不完全相同。也可發(fā)生質(zhì)的變化：如奎寧為左旋體有抗瘧作用，右旋體奎尼丁有抗心律失常作用。左旋體的氯霉素有抗菌作用，而右旋體無抗菌作用。,（