CKD-MBD診療現(xiàn)狀

1、.病理生理學(xué)綜述2016春季在職研究生班姓名：于躍，學(xué)號：142016100040電話性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常的診療進展【摘要】慢性腎臟病一礦物質(zhì)和骨代謝異常(ckd-mbd)是指慢性腎臟病(ckd)患者出現(xiàn)的與ckd相關(guān)的礦物質(zhì)和鈣磷代謝紊亂所致的一系列臨床癥狀和已知生化及影像學(xué)指標(biāo)異常。自2006年ckd-mbd的概念首次被提出至今，其越來越引起臨床醫(yī)師的重視?，F(xiàn)介紹ckdmbd的流行病學(xué)特點、臨床表現(xiàn)、分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療的研究進展。 【關(guān)鍵詞】性腎臟病一礦物質(zhì)和骨異常；腎性骨營養(yǎng)不良；甲狀旁腺素；鈣磷代謝?！綼bstract】 chronic kidney

2、 disease-mineral and bone disorder(ckd-mbd)refers to a series of clinical symptoms and biochemical and imaging abnormalities caused by minerals and calcium phosphorus metabolic disorder,which is associated with chronic kidney disease(ckd)since 2006,the concept of ckd-mbd was put forward for the firs

3、t time,doctors are increasingly paying more attention to itthis review introduces the epidemiological characteristics, clinical manifestation, classification, diagnostic criteria and the research progress of treatment of ckd-mbd精品.慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(ckd-mbd)是改善全球腎臟病預(yù)后組織（kdigo）于2006年在西班牙召開的礦物質(zhì)代謝及骨病會議上提出

4、的概念，較之前的腎性骨營養(yǎng)不良（rod）概念相比較，ckd-mbd包含的內(nèi)容更廣泛：除了骨轉(zhuǎn)化異常，骨結(jié)構(gòu)異常和骨密度疏松等骨病內(nèi)容外1，還涵蓋了鈣、磷、甲狀旁腺激素(pth)或維生素d代謝異常；以及血管或其他軟組織鈣化。隨著血液凈化治療技術(shù)的不斷完善和改進，終末期腎臟?。╡srd）患者的生存時間明顯延長，因此導(dǎo)致ckd-mbd在esrd患者中的發(fā)病率幾乎達到100%。為此kdoqi和kdigo分別于2004年和2009年制訂并發(fā)布了2個指南，為提高全球ckd-mbd診治水平和規(guī)范化治療起了重要作用2。和發(fā)達國家相比，我國ckd診治水平相對落后，對ckd-mbd存在認(rèn)知率低、治療不規(guī)范、達標(biāo)率

5、低的狀況。近幾年，ckd-mbd正逐漸引起臨床醫(yī)師的普遍重視。現(xiàn)從疾病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、治療新進展以及預(yù)后等方面進行綜述。1、ckd-mbd的流行病學(xué)調(diào)查隨著醫(yī)學(xué)的進步和透析技術(shù)的普及，ckd患者的生存年限被大大延長，但也同時帶來了越來越高的ckd-mbd發(fā)病率。有研究表明，腎小球濾過濾(glomertflar filtration rate，gfr)由60 ml/(min1.73 m2)降至20ml/(min1.73m2)時，高磷血癥的發(fā)病率由1增加到了30，而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的發(fā)病率則由17增加到了85，即腎損害逐漸加重，ckd-mbd發(fā)病率也漸增高3-5。ckd-mbd

6、導(dǎo)致的血管鈣化與esrd患者過高的心血管疾?。╟vd）發(fā)病率密切相關(guān)，美國全國腎臟基金會（nkf）建議把ckd患者看作發(fā)生心血管事件的高危人群。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，ckd患者中cvd的患病率和病死率均顯著高于相同年齡段的普通人群，尤其在esrd階段6。與非慢性腎臟病患者相比，ckd患者的cvd事件風(fēng)險增加31-387，其病死率是普通人群的1020倍8。cvd在ckd的早期即已存在，其患病率隨腎功能的進展而升高，至esrd達最高峰。國外文獻報道，輕度腎衰竭患者的cvd患病率高于普通人群，血液透析或腹膜透析患者的cvd年病死率達9，是普通人群的30倍9。由此可見，ckd帶來的心血管系統(tǒng)的改變在很

7、大程度上影響著患者的生活質(zhì)量及生存年限。2、ckd-mbd的主要臨床表現(xiàn)及分型ckd-mbd在臨床上主要表現(xiàn)為血鈣偏低，血磷偏高，pth及維生素d代謝紊亂，異位鈣化，骨痛，骨變形，骨發(fā)育不良，肌病，皮膚瘙癢等。其中骨痛，骨變形，骨發(fā)育不良屬于rod主要表現(xiàn)。rod根據(jù)骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)分為三型：高轉(zhuǎn)化型腎性骨病，低轉(zhuǎn)化型腎性骨病，混合型骨病。本篇重點介紹高轉(zhuǎn)化型腎性骨病及低轉(zhuǎn)化型腎性骨病。21高轉(zhuǎn)化型腎性骨病又稱纖維囊性骨炎，是esrd患者較為常見的rod類型。成骨細胞和破骨細胞異?；钴S，在骨小梁表面形成骨吸收陷窩或囊腔是其主要病理特征。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（shpt）是高轉(zhuǎn)運骨病的主要發(fā)病原因，s

8、hpt的病因復(fù)雜，既有遺傳因素，也有低鈣、高磷、骨化三醇不足等較多刺激因素，甲狀旁腺增生可以分泌大量pth，促進腸道鈣、磷大量吸收，同時作用于骨骼使破骨活躍，大量釋放堿性磷酸酶（alp）、鈣和磷，使患者表現(xiàn)為高鈣磷乘積和alp增高，除此之外，長期的高鈣磷乘積還可以引起甲狀旁腺的異常增生，病理上甲狀旁腺增生呈兩種類型：彌漫狀和結(jié)節(jié)狀增生。彌漫狀增生時期的甲狀旁腺細胞是多克隆細胞增生，生長速度慢，積極控制高磷血癥，應(yīng)用活性維生素d治療有效。結(jié)節(jié)狀增生的甲狀旁腺已轉(zhuǎn)變?yōu)閱慰寺〉目焖偌毎鲋?，而且甲狀旁腺上維生素d受體和鈣敏感受體密度顯著低于彌漫狀增生，這種甲狀旁腺體積常比較大，已經(jīng)不受血鈣濃度和骨化

9、三醇控制，高度自主分泌pth精品.10。已有研究證實，pth水平的升高與心血管鈣化呈正相關(guān)。因此，積極控制高轉(zhuǎn)化型腎性骨病患者pth水平對患者的預(yù)后有著重要的作用，對此，改善全球腎臟病預(yù)后組織（kdoqi）和kdigo分別于2004年和2009年制訂并發(fā)布了2個指南，建議將ipth控制在150-300 pg/ml11或?qū)嶒炇艺Ｖ瞪舷薜?-9倍12。因此可以看出：高轉(zhuǎn)化型腎性骨病是一種與shpt密切相關(guān)的骨病，其發(fā)生發(fā)展與血pth濃度正相關(guān)，當(dāng)我們降低血pth濃度，糾正shpt時，高轉(zhuǎn)化型腎性骨病會好轉(zhuǎn)。22低轉(zhuǎn)運型腎性骨病的特點為成骨細胞骨形成率和破骨細胞骨重吸收率兩者皆有不同程度下降伴成骨

10、細胞和破骨細胞數(shù)目減少及活性降低13。具體分為無力性骨病(abd)和骨軟化(om)。abd，其骨形成率(bfr)下降和類骨質(zhì)積聚減少，且成骨細胞和破骨細胞數(shù)量和活性降低，但礦化骨和類骨質(zhì)比例正常，即骨礦化障礙與骨形成障礙平行。om，其骨礦化障礙高于骨形成，即礦化骨減小和類骨質(zhì)相對增加，骨重吸收率相對增加，導(dǎo)致骨縫增加，骨板樣組織增多，骨骼易于變形。成骨細胞和破骨細胞數(shù)目和活性降低。20世紀(jì)90年代以前，高轉(zhuǎn)化型腎性骨病一直占著很高比例，但近期研究發(fā)現(xiàn)隨著高齡化和糖尿病的增多，骨化三醇和含鈣磷結(jié)合劑的廣泛應(yīng)用等因素影響，低轉(zhuǎn)運骨病發(fā)生率逐漸升高，血液透析中約占1560，腹膜透析中約占4070，而

11、歐洲對腹膜透析調(diào)查則認(rèn)為低轉(zhuǎn)運骨病幾乎占10014 。相對高轉(zhuǎn)運骨病，低轉(zhuǎn)運骨病由于骨形成率和重吸收率下降，對鈣的緩沖能力和處理額外鈣負荷能力下降，因此更容易導(dǎo)致異位鈣化，如動脈鈣化，從而增加死亡率15。低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的發(fā)病與pth的過度抑制，維生素d受體作用，成骨細胞的抑制和凋亡，糖尿病，高齡等因素有關(guān)。但與高轉(zhuǎn)化型腎性骨病不同的是，血pth的水平并不能完全的作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，近年來許多研究認(rèn)為血清pth水平是否能真實反應(yīng)骨轉(zhuǎn)化狀況主要與其檢測方法有關(guān)16，silverberg等17報道經(jīng)外科手術(shù)證實的原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進患者的血標(biāo)本用3種盯h檢測，結(jié)果表明，單抗體識別法、化學(xué)發(fā)光法和環(huán)化酶

12、測定法診斷正確率分別為55、72和96。有學(xué)者報道可以用環(huán)氧化酶活化pth(cap)/ 氧化酶非活化pth(cip)的比值來預(yù)測透析患者的骨轉(zhuǎn)運情況18，另有報道pth1-84/ipth比值要比cap/cip比值在判斷腎功能減退患者的骨轉(zhuǎn)運狀況更加優(yōu)越19。但目前仍沒有有力研究結(jié)果證明哪種方法更優(yōu)，且隨著越來越多的全甲狀旁腺切除術(shù)（tptx）的開展，通過對tptx患者術(shù)后的觀察研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后嚴(yán)重甲狀旁腺功能減退的患者在臨床上罕有出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物無法糾正的低血鈣或無法耐受的低轉(zhuǎn)化型腎性骨病20。因此，部分學(xué)者對低pth血癥是否一定導(dǎo)致低轉(zhuǎn)化型腎性骨病提出質(zhì)疑，特別是這種低pth血癥患者的血管鈣化情

13、況是否較shpt患者嚴(yán)重仍需臨床大樣本實驗觀察研究。3、ckd-mbd的診斷。31實驗室生化指標(biāo)的異常。研究顯示肌酐清除率低于20-30ml/(min1.73m2)時血磷開始升高，近60的患者在gfr70ng/l， ckd 4期 110ng/l，ckd5期 300ng/l）， 需給予活性維生素 d制劑。同時指出，活性維生素d治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積 55 mg2/dl2。有研究表明，我國目前使用骨化三醇主要以口服低劑量持續(xù)療法和高劑量間歇療法為主，而骨化三醇注射劑在治療 shpt方面比口服制劑更具優(yōu)勢，不僅體現(xiàn)在降低 pth效果以及降低對紅細胞生成素的低反應(yīng)性方面，還體現(xiàn)在它能

14、顯著降低骨髓纖維化水平以及高血鈣癥發(fā)生率低，特別適用于血液透析患者。此外，近年越來越多的維生素d類似物，如帕立骨化醇 （paricalcitol）、 度骨化醇 （doxercalciferol）以及22-奧沙骨化醇 （22-oxacalcitriol）開始逐步在我國上市，較骨化三醇比較，這些類似物可精品.選擇性作用于甲狀旁腺抑制pth分泌， 同時不增加腸道鈣吸收。且由于作用的組織選擇性與甲狀旁腺親和力較高，能夠更好的抑制esrd患者pth合成和分泌，同時更少發(fā)生高血鈣癥等不良反應(yīng)。臨床研究已證實，較之骨化三醇，靜脈應(yīng)用帕立骨化醇較少發(fā)生持續(xù)性高血鈣和高血磷，抑制pth更快更持久33。除骨化三醇

15、及其衍生物外，鈣受體激動劑是另一大類治療shpt的藥物，鈣受體激動劑可模擬鈣的效應(yīng)，直接激活位于甲狀旁腺細胞的與 g 蛋白耦聯(lián)的鈣敏感受體，從而降低血 pth 水平，降低鈣磷乘積水平。由于其無升高血鈣的作用，故可以與維生素d制劑合用， 但當(dāng)血鈣低于2.1mmol/l（8.4 mg/dl）時禁用。歐洲evolve研究來自法國的結(jié)果顯示，入選的485例shpt透析患者在原有治療基礎(chǔ)上加用西那卡塞特12個月后，血pth、 血鈣、血磷和鈣磷乘積的達標(biāo)率分別由 2.5%、46.8%、40.0%和54.8%上升至28.8%、50.1%、49.9%和 77.7%34。甚至有些學(xué)者認(rèn)為， 鈣受體激動劑對難治性

16、shpt的治療效果幾乎能與甲狀旁腺切除術(shù)相媲美， 稱其為“藥物性甲狀旁腺切除術(shù)”。目前針對該藥物的研究多集中在ckd5期透析患者，而其是否適用于ckd3-4期患者尚存爭議35-36。局部治療方面，包括經(jīng)皮局部乙醇注射療法（因該法復(fù)發(fā)率高，故本文不予介紹）和手術(shù)療法，手術(shù)方式主要分為：甲狀旁腺全切術(shù)（tptx），甲狀旁腺次全切除術(shù)（sptx）和甲狀旁腺全切除+頸前胸鎖乳突肌或前臂移植（ptx+at）。sptx的標(biāo)準(zhǔn)方法為：常規(guī)兩側(cè)頸區(qū)探查，選擇最小的甲狀旁腺組織，保留30-60mg，切除其余增大的所有甲狀旁腺組織，為避免遺漏額外的甲狀旁腺、常規(guī)切除雙側(cè)胸腺舌部。sptx的優(yōu)點為手術(shù)時間短、損傷小

17、，術(shù)后低鈣發(fā)生率低。sptx的缺點是術(shù)中很難做到準(zhǔn)確保留合適重量的腺體、也無法準(zhǔn)確判斷欲保留部分的甲狀旁腺組織有無結(jié)節(jié)增生；復(fù)發(fā)時會因局部粘連增加再手術(shù)難度，損傷神經(jīng)、局部腫壓迫等風(fēng)險增大。tptx+at的標(biāo)準(zhǔn)方法是：常規(guī)切除全部甲狀旁腺組織及周圍脂肪組織、切除兩側(cè)胸腺舌部；術(shù)中選取最小的、外觀相對正常的甲狀旁腺腺體或快速冰凍病理證實為彌漫性增生的組織，將其切成1mm1mm1mm的小片約30片，種植在患者非透析瘺管側(cè)的前臂肌肉或胸鎖乳突肌，用不可吸收手術(shù)線縫合作為再次手術(shù)的標(biāo)記。tptx+at與sptx相比最大的優(yōu)點在于既能避免術(shù)后頑固性低血鈣及低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的風(fēng)險，又能減少復(fù)發(fā)再手術(shù)的風(fēng)險

18、。tptx指將術(shù)中發(fā)現(xiàn)的所有甲狀旁腺組織和可疑甲狀旁腺組織全部切除，不行自體移植。1967年oggcs首先報道了tptx在shpt患者中的應(yīng)用；因為擔(dān)心發(fā)生嚴(yán)重的低鈣血癥和/或低轉(zhuǎn)化型腎性骨病，在數(shù)十年的時間里一直未在臨床廣泛應(yīng)用。然而，一些小樣本觀察性研究發(fā)現(xiàn)，tptx術(shù)后的復(fù)發(fā)率明顯低于tptx+at或sptx，雖然術(shù)后甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率高、且需口服更大劑量的鈣和維生素d但臨床上嚴(yán)重的藥物無法糾正的低血鈣或無法耐受的低轉(zhuǎn)運性骨病罕見37。從目前越來越多的小樣本觀察結(jié)果可知。與全甲狀旁腺切除術(shù)+自體移植術(shù)相比，全甲狀旁腺切除術(shù)治療慢性腎臟患者甲狀旁腺功能亢進有著較低的復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)或發(fā)生

19、持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進發(fā)生率以及再手術(shù)率；雖然低甲狀旁腺激素水平發(fā)生率高較高，但兩種術(shù)式均未導(dǎo)致嚴(yán)重的無法耐受的低鈣血癥或低轉(zhuǎn)化型腎性骨病。僅從以上方面考慮，全甲狀旁腺切除術(shù)是治療慢性腎臟患者甲狀旁腺功能亢進的更好的選擇。但目前仍缺乏臨床上比較關(guān)注的全因死亡、心血管事件等終點事件的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，無法評價相關(guān)方面的長期預(yù)后。精品.43低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的治療。低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的治療主要集中在減少鈣劑和維生素d負荷，避免對pth的過度抑制，保存pth活性。具體措施包括使用低鈣透析，減少含鈣磷結(jié)合劑口服，適當(dāng)加用骨化三醇或其衍生物等方案，但因低轉(zhuǎn)化型腎性骨病診斷及治療經(jīng)驗仍不豐富，故ckd-mbd中未詳細

20、給出治療標(biāo)準(zhǔn)。5、小結(jié)。自從ckd-mbd概念提出以來，越來越多的醫(yī)生認(rèn)識到合理調(diào)整ckd患者鈣磷指標(biāo)，糾正骨病及異位鈣化的意義。近年發(fā)現(xiàn)，大量ckd患者存在以血管鈣化為主要表現(xiàn)的骨外鈣化，而骨外鈣化是導(dǎo)致cvd的重要危險因素。目前cvd是ckd患者最常見的死亡原因38。在疾病初期即監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)的變化，進行必要的預(yù)防，盡早診斷ckd-mbd并及時給予適當(dāng)?shù)闹委?，不僅可以大大提高ckd患者的生存質(zhì)量，更對降低疾病病死率有重大意義。1 legg va. close look at renal osteodystrophy， nutritional disturbances, and inflamm

21、ation. am j nurs，2005，105（6）：40-49.2 kidney disease：improving global outcomes (kdigo) ckd- mbd work groupkdigo clinical practice guideline for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder(ckd-mbd) jkidney int，2009(suppl)：s1-1303 張凌.慢性腎臟病鈣磷代謝紊亂

22、及骨病的處理j.中國實用內(nèi)科雜志，2010，30(2)：113-1154 陳香美，王海燕提高慢性腎臟病的知曉率、治療率和控制率減輕對國民健康的危害j中華內(nèi)科雜志，2006，45(6)：441-4425 moranne 0，froissart m，rossert j，et a1timing of onset of ckd related metabolic complicationsjj am soc nephrol，2009，20(1)：164- 171.6 national kidney foundationk/doql clinicai practice guidelines for ch

23、ronic kidney disease：evaluation，classification，and stratificationam j kidney dis，2002，39(2 suppl 1)：s1- s266.7 manjunath g, tighiouart h，ibrahim h，et allevel of kidney function as a risk factor for athetosclerotic cardiovascular outcomes in the communityj am coll cardiol.2003，4l：47-558 locatelli f，m

24、arcelli d，conte f，et alcardiovascular disease in chronic renal failure：the challenge continues精品.，registro lombardo dialisi e trapianto nephrol diai transplant，2000，15(suppl 5)：s69-s809 foley r npalfrey p sharnett j d，et alclinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renaldi

25、sease therapykidney int，1995，47：186-19210 fukuda n，tanaka h，tominaga y，et aldecreased 1，25-dihydroxyvitamin d3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patientsjj clin invest，1993，92：1436-144011 k/doqi clinical practice guidelines for bone m

26、etabolism and disease in chronic kidney disease. am j kidney dis. 2003. 42(4 suppl 3): s1-201.12 kdigo clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (ckd-mbd). kidney international. supplement. 2009. (113): s1

27、-130.13 黎磊石，劉志紅中國腎臟病學(xué)m北京：人民軍醫(yī)出版社，2008：1309-132714 couttenye mm，dhaese pc，deng jtetalhish prevalence of adynamic bone disease diagnosed by biochemical makers in a wide sample of european capd populationnephrol dial transplant，1997，12：2144-215015 y lwasaki，h yamato，t nii-kono，etalinsufficiency of pth

28、action on bone in uremiakidney int，2006，70：s34-s3616 郭云珊，袁偉杰，張國兆甲狀旁腺激素的不同檢測方法及其在腎性骨病診斷中的價值j中華腎臟病雜志，2006，22(3)：187-11917 silverberg s，gao p，brown i，etalclinical utility of an immuno-radiometric assay for parathyroid hormone(1-84) in primary hyperparathyroidismjj clin endocrinol metab，2003，88：4725-473

29、018 monier-faugere m c，geng z，mawad h，et alimproved assessment of bone turnover by the pth-(1-84)/large c-pth flagments ratio in esrd patientsjkidney int，2001，60：1460-146819 kazama j j。omori t，ei i，et alcirculating 1-84 pth and largec-terminal fragment levels in uremiajclin exp nephml，2003，7：144-149

30、20 姚力，張凌甲狀旁腺切除術(shù)治療難治性甲狀旁腺功能亢進癥89例療效評價中國血液凈化，2009，8(8)：431-43621 regidor d l，kovesdy c p，mehrotra r，et alserum alkaline phosphatase predicts mortality among maintenance hemodialysis patients jj am soc nephrol，2008，19：2193-220322 echsler c，verduijn m，pilz s，et albone alkaline phosphatase and mortality

31、in dialysis patientsjclin j am soc nephrol，2011，6：1752-175923 kidney disease：improving global outcomes(kdigo) ckd-mbd work groupkdigo clinical practice guideline for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of chronic kidney diseasemineral and bone disorder(ckd-mbd)jkidney int suppl，2009，11

32、3：s113024 stompor t，rajzer m，pasowicz m，et alcoronary artery calcification，common carotid artery intimamedia thickness and aortic pulse wave velocity in patients on peritoneal dialysisjint j artif organs，2006：736-74425 方藝，丁小強，鄒建洲等。 鹽酸司維拉姆治療維持性血液透析患者高磷血癥的短期療效 j。中華腎臟病雜志精品.。2012， 28(3):183-188。26 hutch

33、ison aj, laville m, spd405-313 lanthanum study group. switching to lanthanum carbonate monotherapy provides effective phosphate control with a low tablet burdenj. nephrol dial transplant,2008, 23(11): 3677-3684.27 spiegel dm, farmer b, smits g, chonchol m. magnesium carbonate is an effective phos-ph

34、ate binder for chronic hemodialysis pa-tients: a pilot studyj. j ren nutr,2007, 17(6):416-422.28 eto n, miyatay, ohno h, et al. nicotinamide prevents the development of hyperphophatemia by suppressing intestinal sodium dependent phosphate transporter in rats with adenine induced renal failurej. neph

35、rol dial transplant. 2005, 20(7):1378-1384.29 walsh m, manns bj, klarenbach s, et al.the effects of nocturnal compared with conventional hemodialysis on mineral metabolism: a randomized-controlled trial j. hemodial int, 2010, 14(2): 174-181.30 pierratos a, ouwendyk m, francoeur r, et al. nocturnal h

36、emodialysis: three-year experience j. j am soc nephrol. 1998 9(5): 859-868.31 ayus jc, mizani mr, achinger sg, et al. effects of short daily versus conventional hemodialysis on left ventricular hypertrophy and inflammatory markers: a prospective, controlled studyj. j am soc nephrol,2005, 16(9):2778-2788.32 maduell f, navarro v,