質(zhì)子泵抑制劑臨床藥理全解析

1、質(zhì)子泵抑制劑臨床藥理全解析作者：杜文琪 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報 日期：2011-06-16梁茂植，教授，臨床藥理學(xué)、體內(nèi)藥物分析及藥代動力學(xué)領(lǐng)域研究員，研究生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院國家藥品臨床試驗機(jī)構(gòu)副主任兼期臨床試驗研究室主任，臨床藥理研究室主任，中國藥理學(xué)會臨床藥理專委會委員，中華醫(yī)學(xué)會四川省分會第六屆理事，中國藥學(xué)會四川省分會臨床藥學(xué)專委會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會四川省分會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會委員，中國色譜學(xué)會四川省分會副秘書長，中國西部地區(qū)有機(jī)質(zhì)譜委員會理事，國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥審評專家?guī)斐蓡T，四川省國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥評審委員，四川省藥品安全評價專家?guī)斐蓡T。主要研究方向為生物藥

2、物分析、手性藥物代謝動力學(xué)和代謝物組學(xué)。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的誕生是消化系統(tǒng)疾病尤其酸相關(guān)疾病治療史的一個里程碑。盡管PPI在臨床應(yīng)用已有20年的歷史，但臨床醫(yī)師對其的認(rèn)識仍存在多種誤區(qū)，如不同PPI制劑的個體差異性、代謝途徑及PPI是否與氯吡格雷存在相互作用等，這些困惑或多或少對PPI臨床合理應(yīng)用造成了影響。近日，本報記者就上述問題對臨床藥理專家、四川大學(xué)華西醫(yī)院梁茂植教授進(jìn)行了專訪。 中國醫(yī)學(xué)論壇報（以下簡稱論壇報）：藥物代謝特征與其臨床療效和副作用均有密切關(guān)系，請介紹一下PPI的代謝特征。梁茂植：多數(shù)藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，可分為第一相代謝反應(yīng)和第二相代謝反應(yīng)。第一相代謝反

3、應(yīng)包括氧化、去甲基化和水解反應(yīng)。藥物經(jīng)過第一相的氧化、去甲基化等代謝作用后，非極性脂溶性化合物變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性較低的代謝物。涉及的藥物代謝酶95%以上是細(xì)胞色素P450（CYP）類酶，主要有CYP2C、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A。第二相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng)，指藥物或其第一相代謝物與內(nèi)源性結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合后藥物毒性或活性降低、極性增加而易于被排出，以葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)為最常見，此外的結(jié)合劑還有硫酸和谷胱甘肽。雖然與各基團(tuán)結(jié)合的反應(yīng)也有酶的催化，但這一相反應(yīng)中的酶與P450無關(guān)。不同的化合物代謝不同，有的僅需要第一相代謝，有的可能不經(jīng)過第一相代謝直接進(jìn)入第二相代謝。就PPI而

4、言，目前臨床常用的PPI結(jié)構(gòu)大致類似，核心化學(xué)結(jié)構(gòu)均為苯并咪唑環(huán)，僅是環(huán)所連接的取代基的種類和部位不一致。藥物代謝類型更多取決于其核心結(jié)構(gòu)，因此不同的PPI代謝途徑基本一致，參與代謝的酶主要包括CYP2C19和CYP3A4，前者可形成5-羥基化或5-O-去甲基代謝產(chǎn)物，后者的代謝產(chǎn)物為砜類。不同PPI對不同代謝酶的依賴程度不同，但總的來說，都涉及這兩類酶的代謝。論壇報：PPI應(yīng)用時是否存在個體差異，是如何造成的？梁茂植：藥物代謝酶的多態(tài)性是藥物作用個體差異的分子基礎(chǔ)，它可以改變藥物的藥代動力學(xué)，導(dǎo)致藥效增強、降低或毒副作用增加。CYP2C19是已知的CYP家族中基因多態(tài)性最多的酶，CYP2C1

5、9的遺傳多態(tài)性導(dǎo)致了經(jīng)由其代謝的藥物的血藥濃度的個體差異。攜帶不同CYP2C19基因型的人群可分為兩類，一類為強代謝者（EM） ,另一類為弱代謝者（PM） 。正常人群對某一類藥物的代謝一般表現(xiàn)為強代謝，弱代謝主要是因兩個等位基因的突變和（或）缺失引起表型改變。PM在高加索人群中的比例為3%，在亞洲人群中約為15%。由于不同個體存在藥物代謝差異，故同劑量給藥后不同患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用或藥物劑量不足導(dǎo)致治療失敗。受基因多態(tài)性影響較為明顯的PPI是奧美拉唑，其R型異構(gòu)體在體內(nèi)約98%經(jīng)CYP2C19代謝。其他PPI也不同程度受基因多態(tài)性影響，但因?qū)YP2C19代謝的依賴程度比奧美拉唑弱，故受

6、影響程度減小。埃索美拉唑是奧美拉唑的S型異構(gòu)體，經(jīng)CYP2C19代謝的比例僅為73%，另有27%經(jīng)CYP3A4代謝，故具有更穩(wěn)定的血藥濃度和療效。不同代謝型患者應(yīng)用埃索美拉唑后24小時胃內(nèi)pH值的中位變異度明顯低于奧美拉唑。論壇報：剛剛提到R型和S型異構(gòu)體，這一區(qū)別有何臨床意義？梁茂植：要回答這個問題，須先介紹何為手性藥物。手性藥物分子共同的特點是存在互為實物和鏡像關(guān)系兩個立體異構(gòu)體，一個是左旋體（S型異構(gòu)體），另一個是右旋體（R型異構(gòu)體），好比人的左手和右手。許多藥物由手性分子構(gòu)成，手性化合物進(jìn)入生命體后，兩個對映異構(gòu)體通常會表現(xiàn)出不同的生物活性，一個異構(gòu)體可能是有效的，另一個異構(gòu)體可能藥效

7、較低或具有其他的生理活性。首個上市的PPI奧美拉唑是左旋和右旋體的混合體，兩個異構(gòu)體活性相近，但R型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝，因此藥效存在較大的個體差異，S型異構(gòu)體對CYP2C19的依賴減小，藥效的個體差異也相應(yīng)減弱，埃索美拉唑就是奧美拉唑的S型異構(gòu)體。其他PPI的單一異構(gòu)體藥物均在研發(fā)當(dāng)中。研發(fā)單一異構(gòu)體藥物也許是未來獲得影響因素更小的PPI的最佳途徑。手性藥物的工業(yè)化制備是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，不同異構(gòu)體化學(xué)組成相同，僅空間結(jié)構(gòu)不同，因此分離極為困難，尤其是在批量工業(yè)化生產(chǎn)方面有較高技術(shù)要求。2001年的諾貝爾化學(xué)獎就授予了分子手性催化理論的主要貢獻(xiàn)者。也正因為單一異構(gòu)體在生產(chǎn)上的高技

8、術(shù)要求，因此美國食品與藥物管理局（FDA）規(guī)定，消旋體藥物如能證明其中一種異構(gòu)體生理活性更強并可以手性合成，在完成新藥各期臨床試驗后，可認(rèn)作創(chuàng)新藥物申報注冊。論壇報：起效時間是臨床對PPI最為關(guān)注的特征之一，請介紹PPI的起效時間及影響因素。梁茂植：藥物進(jìn)入體內(nèi)后起效快慢主要是由血藥濃度達(dá)峰時間（Tmax）決定的，即單次服藥后血藥濃度達(dá)到峰值所需的時間?？诜PI在發(fā)揮抑酸作用前，首先在腸道被吸收，然后必須通過血液循環(huán)分布到胃壁細(xì)胞的分泌小管，在低pH環(huán)境下發(fā)生質(zhì)子化，再環(huán)合成次璜酰胺，與激活的質(zhì)子泵結(jié)合，從而抑制胃酸分泌。在這個過程中臨床能觀察到的客觀指標(biāo)只有Tmax，其長短取決于PPI從吸

9、收部位經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)胃壁細(xì)胞的時間，故判斷PPI起效快慢的主要指標(biāo)應(yīng)為Tmax。埃索美拉唑的Tmax為1.6小時，其他PPI的Tmax均長于埃索美拉唑（表），故可推論埃索美拉唑起效較快。藥物的離子化程度也是影響藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運，吸收、分布和排泄的重要因素。離子化程度由藥物解離常數(shù)（pKa）以及所在溶液的 pH環(huán)境共同決定。對PPI而言，在胃壁細(xì)胞分泌小管的低pH環(huán)境下發(fā)生離子化（即質(zhì)子化）的速度和程度也是影響抑酸作用的因素。當(dāng)局部pH值等于pKa時，50%的PPI發(fā)生質(zhì)子化。各種PPI有其固定的pKa值，在幾種PPI中，以雷貝拉唑的pKa值更有利于發(fā)生質(zhì)子化（pKa為5），但所有PPI的pKa

10、都遠(yuǎn)高于1，因此，在胃壁細(xì)胞pH為1的酸性分泌小管中，任何一種PPI的解離速度相差無幾，由此造成的解離時間也僅有數(shù)分鐘的微小差別，相對于Tmax的差異來說，如此微小的解離時間差別不會對PPI起效時間造成顯著影響。此外，埃索美拉唑系微囊化制劑，在胃內(nèi)先崩解成抗酸微囊，再轉(zhuǎn)運均勻分布于十二指腸和小腸，有利于其快速吸收，而其他PPI均為腸溶制劑，在腸道內(nèi)才開始崩解，這可能也是埃索美拉唑吸收迅速、起效較快的原因之一。論壇報：如何看待PPI與抗血小板藥物氯吡格雷之間的互相作用？梁茂植：兩者的相互作用主要與CYP2C19及其基因多態(tài)性有關(guān)，但現(xiàn)有的國際臨床研究并未得出一致性結(jié)論。目前FDA未明確提出禁止兩

11、者合用，僅提醒臨床醫(yī)師在應(yīng)用氯吡格雷時應(yīng)考慮基因多態(tài)性問題，與PPI合用時也須謹(jǐn)慎。國內(nèi)常見質(zhì)子泵抑制劑的簡單對比分析徐 濤河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：【摘 要】 本文對幾種國內(nèi)常見的質(zhì)子泵抑制劑做了簡單的對比分析。發(fā)現(xiàn)每種PPIs又各有特點。奧美拉唑可完全阻斷任何刺激所引起的胃酸分泌，從而強烈、持久地抑制胃酸的分泌。蘭索拉唑生物利用度較奧美拉唑高。泮托拉唑在弱酸條件下比奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。雷貝拉唑無明顯個體差異，療效穩(wěn)定，與其他藥物的相互作用較少。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，由于具有代謝上的優(yōu)勢，相同劑量比奧美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更強，個體差異較小，療效較穩(wěn)定?！娟P(guān)鍵字】

12、質(zhì)子泵抑制劑；奧美拉唑；蘭索拉唑；泮托拉唑；雷貝拉唑；埃索美拉唑；艾普拉唑質(zhì)子泵(proton pump)又稱胃酸泵，其實質(zhì)是一種H+/K+-ATP酶，是胃分泌H+的最終共同途徑，它存在于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜，借助ATP降解供能進(jìn)行H+、K+交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強酸狀態(tài)。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與H+/K+-ATP酶的巰基共價結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑用于治療酸相關(guān)性疾病，是近十幾年來

13、臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。一、常見質(zhì)子泵抑制劑及其分類自1988年第一個質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來，全球已有9個PPI產(chǎn)品上市。這些PPI產(chǎn)品上市的詳細(xì)情況請見表1。從藥理學(xué)角度可以把PPIs分為兩代：第一代PPIs包括奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。這些藥物都存在難以克服的共同缺點，即起效時間慢，藥效不夠強，需多次用藥后（即幾天后）才能取得最大抑酸效果，且具有明顯的夜間酸突破現(xiàn)象(nocturnalacid breakthrough,NAB)，不一定能24小時穩(wěn)定抑酸，服藥及進(jìn)食時間均可能影響藥效和藥代動力學(xué)參數(shù)。藥代動力學(xué)個體差異大，與其他藥物相互作用明顯；第二代(新一代)PPIs如雷

14、貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、萊米拉唑等則有共同的優(yōu)點，起效更快，抑酸效果更好，沒有明顯的NAB，能24小時持續(xù)抑酸，個體差異少，與其他藥物相互作用少 李瑜元.質(zhì)子泵抑制劑研發(fā)新進(jìn)展.中國處方藥,2006.5.NO.50:30-32 李驄.夜間酸突破現(xiàn)象分析.國外醫(yī)學(xué)消化系疾病分冊,2003,23(5):288-290.。表1 全球已上市的PPIs產(chǎn)品通用名/英文名商品名開發(fā)公司首次上市國家上市時間奧美拉唑/omepramzole 洛塞克/Losec 瑞典Astra Hassie 瑞士 1988 蘭索拉唑/lansoprazole 達(dá)克普隆（Takepron） 日本Takeda 法國 1991

15、 泮托拉唑/pantoprazole 泰美尼克（Pantotoc） 德國Byk Gulden 德國 1994 雷貝拉唑/rabeprazole 波利特（Pariet） 日本Eisai 日本 1997 埃索美拉唑/esomprazole 耐信(Nexium) 美國Astra Zenca 英國 2000 Revaprazan（酸泵抑制劑） Rebanex 韓國Yuhan 韓國 2007 艾普拉唑/Ilaprazole 壹麗安（Aldenon） 韓國Il-Yong (麗珠集團(tuán)獲得知識產(chǎn)權(quán))中國 2008 右蘭索拉唑/DexlansoprazoleKapidex 日本Takeda 美國 2009 萊米

16、諾拉唑(Lemino-razole)Leminon日本化學(xué)制藥公司和 Kyorin Pharm公司日本2010二、國內(nèi)常見的質(zhì)子泵抑制劑藥理學(xué)比較目前，國內(nèi)常用的PPIs有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑，其中奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑?qū)儆诘谝淮鶳PIs，雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑?qū)儆诘诙鶳PIs。現(xiàn)將這幾種PPIs的優(yōu)劣勢分析如下，以便臨床上更合理的應(yīng)用。PPIs臨床主要用于：消化性潰瘍、胃食管返流性疾?。℅ERD）、卓-艾綜合征（Zollinger-Ellison綜合征）、并與抗菌藥合用根除Hp。1消化性潰瘍3. 艾普拉唑臨床協(xié)作組.艾普拉唑腸溶片治療十

17、二指腸潰瘍的多中心隨機(jī)、雙盲、陽性平行對照臨床研究.中華消化雜志2009年8月第29卷第8期:542-546.PPIs均為弱堿性的苯并咪唑類化合物，吸收入血后，進(jìn)入到壁細(xì)胞的分泌小管，在小管胞腔中的酸性環(huán)境下，與H+結(jié)合，進(jìn)一步形成活性產(chǎn)物，一般為磺酰胺基化合物，與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合，使質(zhì)子泵失活，從而抑制質(zhì)子泵的泌酸功能，直到新的質(zhì)子泵產(chǎn)生，壁細(xì)胞才能恢復(fù)泌酸功能，從而使平pH值24h維持穩(wěn)定，所以，PPIs日服1次，藥效可持續(xù)24h。由于PPIs是作用于壁細(xì)胞胃酸分泌的最后步驟，因此是目前已發(fā)現(xiàn)的作用最強的一類胃酸分泌抑制劑。奧美拉唑：口服20mg/d，治療十二指腸潰瘍，療程2周，愈合率一般

18、為7580%，療程4周愈合率為90%以上；治療胃潰瘍，療程4周愈合率為7080%，療程8周愈合率為90%以上。蘭索拉唑：治療十二指腸潰瘍，口服30mg/d，與口服奧美拉唑20mg/d相比，2周愈合率高，但4周愈合率相同；治療胃潰瘍，與奧美拉唑相同，但3天疼痛消失率要高于奧美拉唑。泮托拉唑：治愈率與奧美拉唑及蘭索拉唑相似。雷貝拉唑：治愈率與奧美拉唑相似，但對癥狀的改善要強，本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果，即可改善癥狀，而奧美拉唑通常需要12天才能緩解癥狀。日本及歐洲的研究結(jié)果表明：本品緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑。埃索美拉唑：治愈率與奧美拉唑相似，口服吸收比奧美拉唑快，因而可更快地緩

19、解癥狀。艾普拉唑：口服5mg/d的治療效果于奧美拉唑20mg/d相當(dāng)，但療效與劑量無明顯線性關(guān)系。2 GERD3. 秦詠梅,孫屹峰,張超賢等.艾普拉唑治療難治性胃食管反流病62例.華北國防醫(yī)藥2010年8月第22卷第4期:331-333.奧美拉唑：為一線治療藥物，口服2040mg/d，46周可治愈，并可顯著降低食管內(nèi)酸度。蘭索拉唑：口服30mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相同，但在緩解癥狀方面優(yōu)于奧美拉唑。泮托拉唑：口服40mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相似。雷貝拉唑：口服20mg/d與奧美拉唑20mg/d療效相似，抑酸作用要比奧美拉唑強，口服20mg/d對白天或夜間發(fā)生的嚴(yán)重（甚至非常

20、嚴(yán)重）燒心癥狀的緩解作用要優(yōu)于奧美拉唑40mg/d，能在服藥后24h即有非常顯著的持續(xù)抑酸效果，已成為國內(nèi)對GERD癥狀控制按需治療的PPI。埃索美拉唑：愈合率要比奧美拉唑高，具有更快、更強、更持久的抑酸能力。艾普拉唑：口服5mg/d要比泮托拉唑40mg/d療效好。3 Hp感染3. 劉杰,龔利平,賴福英. 艾普拉唑聯(lián)合莫西沙星三聯(lián)根除幽門螺桿菌療效觀察.中華消化內(nèi)鏡雜志2010年11月第27卷第11期:597-598.PPIs抗幽門螺旋桿菌的作用表現(xiàn)在兩個方面：（1）直接抑制Hp。其機(jī)制為PPIs在酸性環(huán)境中活性增強，并可穿透黏液層與Hp表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達(dá)到抑制Hp的作用。（

21、2）PPIs可與抗菌藥協(xié)同作用，許多抗菌藥在體外有很強的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分發(fā)揮作用，用PPIs后胃pH升高，為抗菌藥發(fā)揮抗Hp作用提供了較好的環(huán)境，使不耐酸的抗菌藥能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。奧美拉唑：三聯(lián)療法（奧美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），療程1周，Hp根除率為7996%。蘭索拉唑：三聯(lián)療法（蘭索拉唑30mg bid+阿莫西林500mg bid+克林霉素500mg bid），療程1周，Hp根除率為95.5%，抗Hp作用比奧美拉唑要強。泮托拉唑：三聯(lián)療法（泮托拉唑40mg bid+阿莫西林1000mg bid+甲硝唑

22、400mg bid），1周或2周療程對Hp根除率均在85%以上，但1周療程不良反應(yīng)少。雷貝拉唑：三聯(lián)療法（雷貝拉唑10mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），療程1周，Hp根除率為85.0%，與奧美拉唑相似，但潰瘍愈合率要高于奧美拉唑。本品合用兩種抗菌藥安全有效，但合用1種抗菌藥的療效不好有效率僅為60%左右。埃索美拉唑：三聯(lián)療法（埃索美拉唑20mg bid+阿莫西林1000mg bid+克林霉素500mg bid），療程1周，Hp根除率85.0%，潰瘍愈合率90%，與奧美拉唑相似，但無需追加單藥3周，因此更加方便和經(jīng)濟(jì)。艾普拉唑：三聯(lián)療法（艾普拉唑5mg b

23、id+莫西沙星400mg bid+克林霉素500mg bid），療程1周，Hp根除率90.9%，比奧美拉唑要強。4 持續(xù)時間持續(xù)作用時間方面，服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs 第5天，胃內(nèi)pH4持續(xù)時間：埃索美拉唑為14.0h，雷貝拉唑為12.1h、奧美拉唑為11.8h、蘭索拉唑為11.3h、艾普拉唑為11.0h、泮托拉唑為10.1h 彭安邦,石巍,廖愛軍等.埃索美拉唑治療胃食管反流病與奧美拉唑?qū)φ昭芯?中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志,2005年第2卷第4期:315-316.作者簡介：徐濤（1981-），男，河南省鄭州市人，本科，藥師，臨床藥師（消化）。在化療中，消化系統(tǒng)的輔助用藥應(yīng)用很多，像胃粘膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑

24、制劑、止吐藥物、保肝利膽藥物、止瀉緩瀉藥物，最近關(guān)注這方面，所以總結(jié)了一下，各位老師批評指正。PPIS各藥物的區(qū)別：（1）藥效學(xué)活化速度不同 雷貝拉唑奧美拉唑、蘭索拉唑泮托拉唑起效時間不同 雷貝拉唑 蘭索拉唑 奧美拉唑 泮托拉唑（2）藥動學(xué) 奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑主要經(jīng)CYP2C19和 CYP3A4代謝 泮托拉唑： （1）藥動學(xué)呈線性特征； （2）對壁細(xì)胞的選擇性更專一，在弱酸性環(huán)境更穩(wěn)定； （3）與肝臟細(xì)胞色素P450的親和力較低，因而與通過此酶代謝的其他藥物相互影響較奧美拉唑及蘭索拉唑少。 雷貝拉唑： 代謝主要經(jīng)非酶途徑, 僅有少量經(jīng)CYP2C19 和3A4代謝為去甲基雷貝拉唑和砜

25、類代謝物排出體外, 因此與經(jīng)此酶代謝藥物無臨床意義的相互作用。 埃索美拉唑：奧美拉唑S異構(gòu)體，同奧美拉唑相比，半衰期長，生物利用度和血濃度高，但更少由CYP2C19代謝，個體差異 低于奧美拉唑、蘭索拉唑。相互作用PPIs可與多種藥物發(fā)生相互作用，但具有臨床意義的較少，主要作用機(jī)制有兩類：（1）抑制胃酸分泌使胃內(nèi)PH值發(fā)生改變，影響其他藥物吸收-對所有的PPIs 伊曲康唑、酮康唑：伊曲康唑、酮康唑只有在上消化道的酸性環(huán)境中才能吸收 鐵劑：鐵劑以亞鐵離子形式在十二指腸及空腸近端吸收，胃酸有助于鐵吸收，PH升高，鐵吸收減少。 地高辛：降低胃液酸度, 可能減少地高辛水解，增加其吸收，加重地高辛中毒的危

26、險（2）通過肝藥酶CYP450 ，影響經(jīng)其代謝的其他藥物-奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑肝藥酶抑制劑或底物：苯二氮卓類（安定）、華法林（R-華法林，低活性）、硝苯地平；當(dāng)本品與克拉霉素或紅霉素合用時，奧美拉唑的血藥濃度會增加。但與甲硝唑或阿莫西林合用時，無相互作用。奧美拉唑（每天40mg）使伏立康唑（CYP2C19底物）的Cmax和AUC分別增加15%和41%。伏立康唑使奧美拉唑的AUC增加280%（3 每日口服奧美拉唑2040mg并不影響其他相關(guān)的CYP同功酶，與下列酶底物無代謝性相互作用，CYP1A2（咖啡因、非那西丁、茶堿）、CYP2C9（S-華法林、吡羅昔康、雙氯芬酸和萘普生）、CYP

27、2D6（美托洛爾、普萘洛爾）、CYP2E1（乙醇）和CYP3A（環(huán)孢菌素、利多卡因、奎尼丁、雌二醇、紅霉素、布地奈德）。（4）包括奧美拉唑在內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑不應(yīng)與阿扎那韋合用。奧美拉唑（40mg，每天一次）與阿扎那韋300mg/利托那韋100mg合用會降低健康人群阿扎那韋的暴露量（AUC，Cmax和Cmin約降低75%）。阿扎那韋劑量增加至400mg不能補償奧美拉唑?qū)Π⒃琼f暴露量的影響。（5）氯吡格雷。氯吡格雷要經(jīng)過CYP2C19和3A4代謝活化，因此與奧美拉唑競爭代謝途徑，合用氯吡格雷藥效降低。注意事項奧美拉唑為弱堿性藥物，與酸性藥物接觸不穩(wěn)定，易分解變色，在Nacl溶液較葡萄糖溶液中穩(wěn)定

28、，體積100ml為宜，靜脈滴注過程中注意避光。長期使用可導(dǎo)致鈷胺素缺乏，補充VitB12長期應(yīng)用時，由于PPIs抑制胃酸，使胃內(nèi)細(xì)菌總數(shù)增加，致使亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化為致癌性亞硝酸，聯(lián)合VC、VE。特殊點埃索美拉唑：1、本品對華法林藥動學(xué)的影響不具有臨床意義2、與克拉霉素合用，本品AUC增加1倍，但無需調(diào)整劑量雷貝拉唑：本藥與抑酸劑同時服用或在服抑酸劑1小時候在服用會使平均血藥濃度和AUC分別下降8%和6%。機(jī)制：可能是氫氧化鋁、氫氧化鎂具有吸附作用，影響雷貝拉唑的吸收。質(zhì)子泵抑制劑的新進(jìn)展 目前，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是臨床上治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病（GERD）、吻合口潰瘍和卓艾綜合征（Z

29、ES）等酸相關(guān)性疾病的首選藥物。PPI的主要作用機(jī)制如下： 經(jīng)過十年的臨床應(yīng)用，第一代PPI顯現(xiàn)出許多不足之處，如起效緩慢、療效不穩(wěn)定、病人的療效存在顯著的個體差異，而且，也存在明顯的藥物間相互作用。在2000年舉行的歐洲消化專家共識會上，世界著名的消化專家Tygtat GNJ(荷蘭)、Sachs G(美國)及Robinson M(美國)等，對第一代PPI的局限性和新一代PPI的優(yōu)點及其在酸相關(guān)性疾病，特別是在GERD中的應(yīng)用進(jìn)行了全面的回顧和總結(jié)。第一代PPI的局限性藥物的相互作用及療效的個體差異第一代PPI（奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索 拉唑)，依賴肝細(xì)胞色素P450同工酶（CYP2C19和C

30、YP3A4）進(jìn)行代謝和清除，因此，與其它經(jīng)該同工酶進(jìn)行代謝和清除的藥物有明顯的相互作用。由于CYP2C19的基因多態(tài)性，導(dǎo)致該同工酶的活性及第一代PPI的代謝表型發(fā)生了變異，使不同個體間的CYP2C19表現(xiàn)型存在著強代謝型（EM）和弱代謝型（PM）之分。因此可見，第一代PPI的藥效發(fā)揮受代謝影響極大，使療效存在顯著的個體差異。抑酸效果受給藥時間及食物的影響給藥時間對第一代PPI的24小時抑酸效果有明顯影響。例如，奧美拉唑晨起服用，胃內(nèi)pH3的狀態(tài)約能維持14小時，如果在夜間服用，只能維持9小時；蘭索拉唑晨起服用的抑酸效果也較夜間服藥更強。食物對第一代PPI的抑酸效果也產(chǎn)生明顯的影響。有研究顯示

31、，空腹服用第一代PPI的生物利用度較好，藥物的血漿濃度較高（最高達(dá)1.5mol/L），而進(jìn)食后服藥的生物利用度較差，藥物的血漿濃度較低，最高只能達(dá)到0.75mol/L左右。此外，第一代PPI的吸收隨劑量呈非線性增加。抑酸效果不持久第一代PPI的抑酸效果不持久，使用第一代PPI的GERD患者，夜間酸高峰癥狀較多見，也較嚴(yán)重。即使奧美拉唑或蘭索拉唑每天給藥2次，仍會出現(xiàn)夜間酸高峰現(xiàn)象。 （定義： NAB夜間酸突破- 口服PPI后，患者夜間胃內(nèi)pH3和4時間，雷貝拉唑顯著長于奧美拉唑。首次用藥后，胃內(nèi)pH值3和4的時間百分比，雷貝拉唑分別是54.6和44.1，奧美拉唑是36.5和24.7，而安慰劑只

32、有19.1和7.6，三者有顯著性差異。抑酸作用起效快，全天維持較高的抑酸水平多項研究證實了雷貝拉唑的快速抑酸作用。觀察對象服用雷貝拉唑、奧美拉唑和安慰劑后，第1和第8天的胃內(nèi)酸度變化（圖1、2），可以看出，雷貝拉唑顯著降低第1天整個24小時內(nèi)的胃內(nèi)酸度（P 0.001），雷貝拉唑?qū)?4小時胃內(nèi)酸度的抑制率為66，而奧美拉唑為35。第8天時，雖然雷貝拉唑和奧美拉唑均仍能顯著降低24小時胃內(nèi)酸度，但雷貝拉唑的抑酸效果顯著優(yōu)于奧美拉唑。Robinson等評估了雷貝拉唑?qū)? 500多例糜爛性食管炎患者的療效，結(jié)果顯示，64的患者在治療第1天的白天，GERD癥狀就得到了完全緩解，再一次證明雷貝拉唑臨床起

33、效迅速。 圖1 23位Hp陰性的健康志愿者服用雷貝拉唑、奧美拉唑和安慰劑后，第1天胃內(nèi)酸度變化圖2 23位Hp陰性的健康志愿者服用雷貝拉唑、奧美拉唑和安慰劑后，第8天胃內(nèi)酸度變化研究也證實，雷貝拉唑全天都可維持較高的抑酸水平，尤其在夜間。研究不同PPI對幽門螺桿菌（Hp）陰性健康志愿者夜間胃內(nèi)pH的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單次給予雷貝拉唑20mg就能達(dá)到較高的夜間胃內(nèi)pH值，與泮托拉唑、奧美拉唑、MUPS之間有顯著差異（圖3）。 圖3 單次給予PPI對Hp陰性健康志愿者24小時胃內(nèi)PH中位值的影響在大范圍患者群中抑酸效果穩(wěn)定由于第一代PPI的代謝受細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19不同代謝型的影響，

34、因此，奧美拉唑的快速代謝可能導(dǎo)致某些患者的療效較差，甚至治療失敗。泮托拉唑、蘭索拉唑也受到不同程度的影響。而雷貝拉唑主要經(jīng)非酶途徑代謝，因而不會出現(xiàn)這種在代謝、胃內(nèi)pH效應(yīng)以及臨床療效方面的變異性，可在大范圍患者中取得穩(wěn)定的抑酸效果（圖4）。 圖4 雷貝拉唑和奧美拉唑抑酸強度比較無明顯的藥物相互作用雷貝拉唑不經(jīng)P450同工酶而主要是通過非酶代謝途徑轉(zhuǎn)化為硫醚，因此，極少產(chǎn)生藥物間的相互作用。而奧美拉唑在臨床上有明顯的藥物相互作用，會降低苯妥英、卡馬西平、華法林和安定的藥物清除率。雷貝拉唑與這些藥之間則無明顯的相互作用。雷貝拉唑的臨床優(yōu)勢綜上所述，由于第一代PPI的藥代動力學(xué)特性有顯著的個體差異

35、、有明顯的藥物相互作用、藥物效用受給藥時間和食物的影響、起效較慢而抑酸效果不持久，因此，第一代PPI并非臨床上理想的抑酸劑。針對這些局限性，新一代PPI雷貝拉唑的優(yōu)勢在于：極少經(jīng)P450同工酶代謝而無明顯的藥物相互作用；能快速持久抑制胃酸分泌，服藥第1天即可緩解臨床癥狀；由于CYP2C19遺傳多態(tài)性對其臨床效果無顯著影響，因此，療效無明顯的個體差異，臨床效果更加穩(wěn)定可靠。顯而易見，新一代PPI雷貝拉唑是酸相關(guān)性疾病更為理想的治療藥物。譯自Eur J Gastroenterol Hepatol 2001,13(Suppl 1)PPI的藥代動力學(xué)性藥物相互作用值得注意 德國學(xué)者Henning等報告

36、,雖然研究證明,涉及質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的藥物相互作用只有少數(shù)有臨床意義,但臨床醫(yī)師在為胃酸相關(guān)疾病患者選擇治療時,應(yīng)考慮藥物相互作用的可能性,特別是經(jīng)常使用多種藥物的老年患者或同時應(yīng)用治療指數(shù)較低藥物的患者。(Drug Safety 2006,29 769) 與組胺H2受體拮抗劑相比,PPI抑制胃酸的作用較強,持續(xù)時間較久,治愈率較高,因此被廣泛用于治療胃酸相關(guān)疾病。由于這些疾病需要長期治療,可能使接受PPI和其他藥物治療的患者,出現(xiàn)臨床上有意義的藥物相互作用。因此,了解這種情況下的藥物相互作用機(jī)制非常重要。 PPI可通過升高胃液的pH值改變其他藥物在胃內(nèi)的釋放(例如,降低酮康唑的抗真菌作

37、用),亦可與三磷酸腺苷依賴性P-糖蛋白相互作用(例如,抑制地高辛排出)或與細(xì)胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)相互作用(例如降低辛伐他汀的代謝),影響其他藥物的吸收和代謝,從而影響腸內(nèi)的首過代謝和肝清除率。 基于胃液pH值改變的藥物相互作用是一種群特異性效應(yīng),因此所有PPI都可能發(fā)生,但每種PPI與其他藥物相互作用的特性及程度已被證實是有差異的。奧美拉唑和泮托拉唑與其他藥物的相互作用研究得最為充分,許多研究證明,奧美拉唑?qū)е滤幬锵嗷プ饔玫目赡苄韵喈?dāng)大,因為它與CYP2C19的親合力較強,與CYP3A4的親合力較弱;而泮托拉唑與其他藥物相互作用的可能性似乎較小。雖然對艾美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑的相

38、互作用情況研究得還不夠充分,但有證據(jù)提示,蘭索拉唑和雷貝拉唑產(chǎn)生藥物相互作用的可能性比奧美拉唑小。 質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展作者: yzg1967 發(fā)布日期: 2008-09-08近年來質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPIs）用于治療酸相關(guān)性疾病，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。PPIs即H+/K+-ATP酶抑制劑，其抑酸作用強，特異性高，持續(xù)時間長久。胃酸分泌的最后步驟是胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換。PPIs阻斷了胃酸分泌的最后通道，與以往臨床應(yīng)用的抑制胃酸藥物-H2受體拮抗劑相比較，作用位點不同且有著不同的特點

39、，即夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強且時間長、服用方便，所以能抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。第1個PPI奧美拉唑（omeprazole）1987年在瑞典上市，第2個PPI蘭索拉唑（lansoprazole）1992年在法國首先上市，1994年10月德國研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本衛(wèi)材公司又推出新的PPI雷貝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，PPIs治療胃、十二指腸潰瘍的地位已被國內(nèi)外大量的臨床試驗所確立、證實。 1、作用機(jī)制 經(jīng)過長期的研究發(fā)現(xiàn)，抑制H+/K+-ATP酶的

40、藥物必須具有3個結(jié)構(gòu)部分：吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)。目前幾種上市的PPIs多為苯并咪唑類衍生物，它通過對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進(jìn)行不同的修飾而增強其抑制胃酸的功能。 1.1抑制H+/K+-ATP酶的作用 在受體和第二信使的作用下，位于胃壁細(xì)胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP獲得能量，通過H+/K+轉(zhuǎn)運機(jī)制，將胞漿內(nèi)H+泵入胃腔，再與CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻斷由任何刺激引起的胃酸分泌。臨床應(yīng)用的PPIs多為弱堿性藥物，其原藥活性極小，在腸道吸收入血后轉(zhuǎn)運至胃粘膜壁細(xì)胞，最后到達(dá)分泌管和酸性腔，該處pH1，使原藥在此被質(zhì)子化而帶有正電荷并不斷的聚集，且轉(zhuǎn)化為具有生

41、物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再與H+/K+-ATP酶的巰基脫水偶聯(lián)形成一個不可逆的共價二硫鍵，從而抑制該酶的H+/K+轉(zhuǎn)運機(jī)制，發(fā)揮抑制酸分泌作用。 1.2構(gòu)效關(guān)系 奧美拉唑是一種單烷氧基吡啶化合物，與H+/K+-ATP酶有2個結(jié)合部位，可選擇性、非競爭性地抑制壁細(xì)胞膜中的H+/K+-ATP酶。蘭索拉唑與奧美拉唑一樣同屬苯并咪唑類，但蘭索拉唑因在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度較奧美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3個部位，親脂性較強，可迅速透過壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮作用。泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶環(huán)4位上去甲基并

42、與硫酸鹽結(jié)合，在壁細(xì)胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)化次硫酰胺，與膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6節(jié)段的半胱氨酸作用，形成復(fù)合物使酶失活。其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對壁細(xì)胞的選擇性更專一。在肝臟內(nèi)代謝，但不與細(xì)胞色素P450相互作用，所以它不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝。雷貝拉唑是一個部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制劑，并在酸性的胃壁細(xì)胞內(nèi)被活化，不象其他PPIs有特異性的細(xì)胞色素P450同工酶效應(yīng)，所以與其他藥物的相互作用較小。2、臨床作用 2.1奧美拉唑 2.1.1適應(yīng)證 十二指腸潰瘍po,20mg/d,24周潰瘍可愈合。大量臨床與實驗證實，本品與H2受體拮抗劑相比愈合率高，臨床癥狀緩解快

43、。對H2受體拮抗劑治療6周無效的十二指腸潰瘍改用本品20mg/d，4周愈合率仍達(dá)80%。胃潰瘍po,20mg/d，48周即可愈合，對H2受體拮抗劑治療3個月以上無效的胃潰瘍，改用本品20mg/d,8周愈合率為71%。反流性食管炎po,2040mg/d，46周可治愈，并可顯著降低食管內(nèi)酸度。Zollinger-Ellison綜合征po,60mg/d為療效最好的治療劑量。幽門螺桿菌（helicobacter pylori,HP）近年來研究提出HP的感染與潰瘍病的發(fā)生及十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系，因此在治療潰瘍的同時根除HP尤為重要，國內(nèi)外大量的臨床實踐證實，PPIs殺滅HP的機(jī)制為PPIs在酸

44、性環(huán)境中活性增強，并可穿透粘液層與HP表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達(dá)到抑制和根除HP的作用，本品與23種抗生素合用療效很好，目前臨床應(yīng)用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。 2.1.2藥物相互作用 國外研究報道，奧美拉唑與華法林相互作用，可誘發(fā)細(xì)胞色素P450活性增強，而使血清胃泌素水平增高。同時有研究證實本品不影響血漿阿司匹林和水楊酸濃度，20mg/d，在人體中不干擾阿司匹林對血小板的生物活性。 2.1.3不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 包括腹痛、腹脹、食欲減退、惡心、腹瀉，這主要與奧美拉唑較強的抑酸作用及個體對藥物代謝差異所造成。皮膚損害 主要引起皮疹、皮膚瘙癢等癥狀。據(jù)英國藥物委員會報告，

45、223例奧美拉唑不良反應(yīng)中6例為多形性紅斑，8例為其他皰疹。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在對1066例服用奧美拉唑患者的觀察中，Solvell發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率5.0%，其中頭痛4.0%，焦慮抑郁及耳鳴眩暈1.0%。其他少數(shù)患者不良反應(yīng)可出現(xiàn)肝酶（ALT）一過性增高，白細(xì)胞計數(shù)暫時性降低。 2.2蘭索拉唑 2.2.1適應(yīng)癥十二指腸潰瘍 本品po，30mg/d，與20mg/d奧美拉唑相比2周愈合率高，但4周愈合率相同。對難治性潰瘍一般48周可愈合。胃潰瘍po,30mg/d，療程為8周，對于H2受體拮抗劑治療3個月以上無效者，其4周愈合率42.0%，

46、8周為74.0%。反流性食管炎對349例患者服用奧美拉唑20mg/d與蘭索拉唑30mg/d的療效比較表明2藥對食管粘膜病變的療效相同，但在緩解癥狀方面蘭索拉唑優(yōu)于奧美拉唑。對于難治性反流性食管炎，30mg/d蘭索拉唑與40mg/d奧美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出對輕度反流性食管炎患者15mg/d是首選劑量（15mg/d治療2周，53%患者癥狀完全緩解，4周后達(dá)60%）。Zollinger-Ellison綜合征po，60120mg/d即可使基礎(chǔ)胃酸分泌10mmol/h。HP蘭索拉唑可與HP尿素酶中半胱胺酸上的巰基結(jié)合而抑制或根除HP，與抗生素合用對HP有較強的根除作用。 2.2.2不良反應(yīng)

47、 常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、頭痛及皮膚反應(yīng)，少數(shù)可出現(xiàn)便秘、口渴。 2.3泮托拉唑 本品在弱酸性的條件下比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定。 2.3.1適應(yīng)癥 十二指腸潰瘍po,40mg/d，2和4周后愈合率分別為68%和96%。國外多中心研究對比發(fā)現(xiàn)本品40mg/d與奧美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率與癥狀緩解率均無明顯差異。胃潰瘍對于急性潰瘍本品與奧美拉唑療效無差異，但對于H2受體拮抗劑治療無效的胃潰瘍患者，本品4080mg/d，8周愈合率為96.7%，12周愈合率達(dá)99%。反流性食管炎 林萬隆等總結(jié)了國外泮托拉唑?qū)Ψ戳餍允彻苎椎寞熜В酒?0mg/d療效優(yōu)于H2受體拮抗劑，與奧美拉唑20m

48、g/d相似，HP 本品與2種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HP感染，其療效與其他PPIs與抗菌藥物合用的結(jié)果相似，HP感染根除率接近或達(dá)到90%以上。 2.3.2藥物相互作用 與奧美拉唑和蘭索拉唑不同，本品在代謝過程中有一個轉(zhuǎn)硫基作用且對細(xì)胞色素P450依賴性酶的抑制作用較弱，所以對同時通過該酶代謝的其他合用藥物影響較小。 2.3.3不良反應(yīng) 大多較輕微，發(fā)生率約為2.5%，包括頭痛、頭暈、嗜睡、惡心、腹瀉和便秘、皮疹及肌肉痛。 2.4雷貝啦唑 2.4.1作用特點 本品是一種抗分泌作用的可逆性PPI，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強210倍，與H+/K+-ATP酶的結(jié)合位點可通過內(nèi)源性谷胱甘肽分離。抑酸作用深遠(yuǎn)（幾乎不影響膜的更新），持續(xù)的抑酸作用獨立于細(xì)胞色素P450。 2.4.2適應(yīng)癥 十二指腸潰瘍與胃潰瘍 本品20和40mg/d服用4周對于十二指腸潰瘍與胃潰瘍治愈率相似，且與奧美拉唑20mg/d服用4周療效相同，但其癥狀改善要強于后者。與其他PPIs相比較，本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果，即可改善臨床癥狀。日本及歐洲的研究結(jié)果表明：