胃癌的危險(xiǎn)因素

1、.胃癌的危險(xiǎn)因素authorsannie on on chan, mdbenjamin wong, dsc, md, phdsection editormark feldman, md, macp, agaf, facgdeputy editordiane mf savarese, md翻譯趙林, 副主任醫(yī)師，副教授disclosures:annie on on chan, mdnothing to disclose.benjamin wong, dsc, md, phdnothing to disclose.mark feldman, md, macp, agaf, facgnothing

2、to disclose.diane mf savarese, mdnothing to disclose.公開(kāi)性原則:趙林, 副主任醫(yī)師，副教授沒(méi)有透露。編輯組會(huì)認(rèn)真審核作者的聲明。之間的利益沖突將會(huì)通過(guò)編輯組對(duì)文章以及參考文獻(xiàn)的多級(jí)審評(píng)來(lái)解決。 所有的作者都必須提供與文章相關(guān)的文獻(xiàn)，文章以及文獻(xiàn)須嚴(yán)格依循uptodate 的相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。利益矛盾的解決方案我們的所有專題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：2015-12 .|專題最后更新日期：2015-11-05.there is a newer version of this topic available ineng

3、lish.該主題有一個(gè)新的英文版本。引言胃癌的分布有明顯的地域性、族群性和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況的差異。本專題將討論胃癌的危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)方面的內(nèi)容參見(jiàn)其他專題。 (參見(jiàn)“epidemiology of gastric cancer”)胃腺癌主要有2種組織學(xué)變異型。最常見(jiàn)的是“腸型”，采用該術(shù)語(yǔ)是因?yàn)槠湫螒B(tài)學(xué)上與出現(xiàn)在腸道的腺癌相似。不太常見(jiàn)的是彌漫型胃癌，其特點(diǎn)是缺少細(xì)胞間黏連，這使得它們無(wú)法形成腺體結(jié)構(gòu)。在遺傳性彌漫性胃癌患者中，細(xì)胞間黏連缺失是由細(xì)胞黏附蛋白e-鈣黏著蛋白的生殖系突變引起的。 (參見(jiàn)下文遺傳性彌漫性胃癌)腸型胃癌的癌前病變構(gòu)成腸型胃癌基礎(chǔ)的分子學(xué)事件的順序尚未完全明確。相比而言，

4、目前對(duì)彌漫型胃癌的分子發(fā)病機(jī)制的了解要多得多，彌漫型胃癌中細(xì)胞黏附蛋白e-鈣黏著蛋白(cdh1)出現(xiàn)了明顯的分子異常。 (參見(jiàn)“結(jié)直腸癌的分子遺傳學(xué)”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”)“腸型”胃癌的一種模型描述這樣一個(gè)過(guò)程：從慢性胃炎進(jìn)展到慢性萎縮性胃炎，然后進(jìn)展到腸上皮化生，再到異型增生，最終發(fā)展為腺癌1,2。慢性幽門螺桿菌(h. pylori)感染、惡性貧血可引起長(zhǎng)期慢性淺表性胃炎，高鹽飲食也可能會(huì)引起長(zhǎng)期慢性淺表性胃炎，這種長(zhǎng)期慢性淺表性胃炎最終導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生。胃萎縮伴隨壁細(xì)胞總數(shù)的減少，進(jìn)而導(dǎo)致胃酸產(chǎn)生減少(胃酸過(guò)少或胃酸缺乏)、管腔抗壞血酸(維生素c)水平的減少及血

5、清胃泌素(能強(qiáng)效誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞的增殖)的代償性增加。與之相似，胃切除術(shù)(尤其是billroth式吻合術(shù))會(huì)導(dǎo)致胃酸過(guò)少或胃酸缺乏、繼發(fā)性高胃泌素血癥和膽汁反流。胃ph值增加將允許可將膳食硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)效致突變n-亞硝基化合物的細(xì)菌定植。精品.慢性炎癥導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷伴自由基產(chǎn)生增加、管腔抗壞血酸水平進(jìn)一步降低及細(xì)胞更新增加。萎縮性胃炎萎縮性胃炎是一種自身免疫性疾病，其特征是腺上皮的進(jìn)行性萎縮，伴壁細(xì)胞和主細(xì)胞的缺失。胃黏膜正常外分泌腺的減少會(huì)導(dǎo)致胃酸過(guò)少(鹽酸減少)和因而發(fā)生的胃ph值增加。異常高的胃中ph值允許微生物定植，其中一些含有硝酸還原酶，能進(jìn)行具有基因毒性的亞硝化作用。此外，內(nèi)分泌細(xì)

6、胞也有減少。內(nèi)分泌細(xì)胞在正常情況下分泌表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，從而幫助胃再生受損組織。高萎縮性胃炎患病率人群的胃癌患病率也較高，反之亦然3。萎縮性胃炎和其他能引起胃萎縮的疾病均與出現(xiàn)賁門和非賁門胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(圖 1)，文獻(xiàn)所報(bào)道的風(fēng)險(xiǎn)值各不相同，據(jù)估計(jì)為年齡匹配人群的3-18倍。這一問(wèn)題將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于胃腺癌一節(jié))腸上皮化生化生是從一類完全分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一類的可能可逆變化，是對(duì)環(huán)境刺激的適應(yīng)過(guò)程。胃部最常見(jiàn)的化生形式是腸型(圖片 1)。它是幽門螺桿菌感染、膽汁反流的結(jié)果，或者可以由放療實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)產(chǎn)生4,5。腸上皮化生在胃癌發(fā)病率較高的

7、國(guó)家更常見(jiàn)6，并且至少在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，腸上皮化生先于胃癌出現(xiàn)7。腸上皮化生患者的處理方法參加其他專題。 (參見(jiàn)“化生性(慢性)萎縮性胃炎”)人體研究的數(shù)據(jù)也為腸上皮化生是腸型胃癌癌前病變這一觀念提供了支持。一項(xiàng)來(lái)自日本的研究發(fā)現(xiàn)，腸上皮化生的存在是與腸型胃癌的發(fā)生相關(guān)的唯一標(biāo)準(zhǔn)8。在中國(guó)的胃癌高患病率區(qū)，33%的人群存在腸上皮化生；20%的人群出現(xiàn)異型增生，異型增生通常發(fā)生在胃體小彎和切跡處9。異型增生大多數(shù)被診斷為胃黏膜高度異型增生的患者要么已經(jīng)發(fā)生胃癌要么很快進(jìn)展為胃癌。在胃癌胃切除術(shù)標(biāo)本中，20%-40%的患者出現(xiàn)了相關(guān)的異型增生10。據(jù)估計(jì)，輕度、中度和重度異型增生病例從異型增生進(jìn)展

8、到胃癌的比率分別為21%、33%和57%10。流行病學(xué)研究表明，胃的腸上皮化生和異型增生與高胃癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，正如在2個(gè)分別有高胃癌風(fēng)險(xiǎn)和低胃癌風(fēng)險(xiǎn)的中國(guó)省份進(jìn)行的一項(xiàng)研究所示9。在胃癌高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，腸上皮化生和異型增生的患病率明顯更高。彌漫型胃癌的癌前病變與腸型胃癌不同，彌漫型胃癌沒(méi)有定義清晰的癌前病變。彌漫型胃癌將在別處討論。 (參見(jiàn)“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”)環(huán)境危險(xiǎn)因素在世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率具有地域和族群差異，隨著時(shí)間的推移不同人群中發(fā)病率的變化趨勢(shì)也有差異。從高發(fā)病率的國(guó)家到低發(fā)病率國(guó)家的移民，發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)通常降低。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示環(huán)境因素在胃癌的病因中起到重要作用，且危險(xiǎn)因素

9、暴露在早年就已發(fā)生。 (參見(jiàn)“epidemiology of gastric cancer”)膳食鹽和鹽腌制的食物來(lái)自生態(tài)學(xué)、病例對(duì)照和隊(duì)列研究的大量證據(jù)有力地表明，胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加與大量攝入鹽和各種傳統(tǒng)的鹽腌制食物(如咸魚(yú)、腌肉和咸菜)有關(guān)11-16。2007年，鹽和鹽漬/咸食物被列為很可能的胃癌危險(xiǎn)因素17。已有研究(雖然并非所有研究)報(bào)道了鹽和幽門螺桿菌潛在的協(xié)同作用1516。鹽和鹽漬食物在幽門螺桿菌和胃癌的因果聯(lián)系中的作用將在下文作更詳細(xì)的討論。 (參見(jiàn)下文幽門螺桿菌)高鹽攝入會(huì)損害胃黏膜，并增加嚙齒類動(dòng)物對(duì)腫瘤發(fā)生的易感性18-20。誘導(dǎo)的增生性改變可能會(huì)增強(qiáng)食物源性致癌物的作用。過(guò)

10、去50年來(lái)全世界胃癌發(fā)病率持續(xù)下降，這要(至少部分程度上)歸功于冷藏的廣泛使用21，冷藏的使用與鹽漬和其他以鹽為基礎(chǔ)的保存方法(如腌制和熏制)的使用及膳食中總體鹽量呈反相關(guān)。 (參見(jiàn)“epidemiology of gastric cancer”)精品.亞硝基化合物人類暴露于以下來(lái)源的n-亞硝基化合物(含有一個(gè)-no基團(tuán)的化合物)：膳食、煙草煙霧和其他一些環(huán)境性來(lái)源，以及內(nèi)源性合成(占到總暴露量的40%-75%)22。n-亞硝基化合物可由攝入體內(nèi)的硝酸鹽類產(chǎn)生，硝酸鹽類是一些食物(如蔬菜和馬鈴薯)的天然成分。n-亞硝基化合物還在一些乳酪和腌肉中作為食品添加劑使用。膳食中的硝酸鹽在胃中被吸收，以

11、濃縮形式分泌在唾液中，并被口腔細(xì)菌還原為亞硝酸鹽。亞硝酸鹽類也可與亞硝基胺化合物(如胺類、酰胺類及氨基酸)反應(yīng)形成n-亞硝基化合物。n-亞硝基化合物與胃癌相關(guān)的證據(jù)如下：胃亞硝酸鹽水平升高(特別是在高ph值環(huán)境下)與晚期胃癌前病變有關(guān)23。歐洲前瞻性癌癥與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(european prospective investigation into cancer and nutrition, epic)研究調(diào)查了與亞硝酸鹽類和亞硝基二甲胺(nitrosodimethylamine, ndma)膳食攝入及亞硝基化合物的內(nèi)源性形成相關(guān)的胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)24。雖然亞硝酸鹽和nmda攝入與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間并無(wú)關(guān)

12、聯(lián)，但內(nèi)源性產(chǎn)生的n-亞硝基化合物與發(fā)生非賁門胃癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(hr 1.42，95%ci 1.14-1.78)。一些流行病學(xué)研究提示，油炸食品、加工肉類，以及魚(yú)類和酒精含量高(并且蔬菜、水果、奶類和維生素a含量低)的膳食與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)14,25,26。一項(xiàng)meta分析估計(jì)，與每日攝入30g加工肉類大約為一平均份(average serving)的一半相關(guān)的胃癌相對(duì)危險(xiǎn)度為1.15(95%ci 1.04-1.27)27。一項(xiàng)大型前瞻性營(yíng)養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌陽(yáng)性的個(gè)體攝入紅色肉類和加工肉類，其非賁門胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高得特別明顯25。水果、蔬菜和膳食纖維攝入水果和蔬菜(特別是水果)很

13、可能具有預(yù)防胃癌的作用11。歐洲、亞洲和北美的病例對(duì)照研究一致發(fā)現(xiàn)，攝入水果和蔬菜可預(yù)防胃癌，對(duì)比最高攝入量與最低攝入量的兩類人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水果可降低約40%的風(fēng)險(xiǎn)，蔬菜可降低約30%的風(fēng)險(xiǎn)28-31。膳食中柑橘類水果攝入量少與胃癌的相關(guān)性最強(qiáng)32。隊(duì)列研究的結(jié)果不太一致。一項(xiàng)納入17項(xiàng)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，水果的高攝入與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在較弱的總相關(guān)性總相對(duì)危險(xiǎn)度(summary relative risk, srr)0.90，95%ci 0.83-0.98，但蔬菜沒(méi)有可辨別的保護(hù)作用(srr 0.96，95%ci 0.88-1.06)33。蔬菜和水果提供的保護(hù)作用極可能與其維生素c

14、含量有關(guān)，維生素c被認(rèn)為可以減少胃中致癌n-亞硝基化合物的形成。烹飪過(guò)的蔬菜不能顯示出與未烹飪過(guò)的蔬菜同樣的保護(hù)效果34。膳食纖維或許能夠降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)meta分析提示，將膳食纖維最高攝入量與最低攝入量相比，總體比值比(odds ratio, or)為0.58(95%ci 0.49-0.67)35。對(duì)于不同的膳食纖維來(lái)源和種類來(lái)說(shuō)，該相關(guān)性相似；對(duì)于彌漫型胃癌(or 0.62，95%ci 0.42-0.92)和腸型胃癌(or 0.63，95%ci 0.45-0.89)來(lái)說(shuō)，該相關(guān)性也相似。與這些結(jié)果相反，前瞻性epic-eurgast研究發(fā)現(xiàn)，谷物纖維(而非其他類型的纖維)對(duì)彌漫型胃癌有

15、很強(qiáng)的保護(hù)作用，但對(duì)腸型胃癌卻沒(méi)有36。還需進(jìn)一步研究有關(guān)胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的膳食纖維不同食物來(lái)源，以證實(shí)這些關(guān)系。葉酸一項(xiàng)針對(duì)流行病學(xué)研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，膳食中的葉酸和胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系不一致37。肥胖體重過(guò)重與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)38,39。一項(xiàng)針對(duì)隊(duì)列研究共納入9492例胃癌病例的meta分析發(fā)現(xiàn)，體重過(guò)重定義為體質(zhì)指數(shù)(body mass index,bmi)25kg/m2與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(or 1.22，95%ci 1.06-1.41)38。相關(guān)性的強(qiáng)度隨bmi的增加而增加。吸煙有幾項(xiàng)研究調(diào)查了吸煙與胃癌之間的關(guān)系。一項(xiàng)納入42項(xiàng)研究的meta分析估計(jì)，吸煙使胃癌風(fēng)險(xiǎn)約增加

16、至1.53倍，且在男性中更高40。一項(xiàng)來(lái)自歐洲的前瞻性研究(epic)發(fā)現(xiàn)了類似的風(fēng)險(xiǎn)值，戒煙10年后風(fēng)險(xiǎn)降低41。大約18%的胃癌病例是由吸煙引起的。精品.職業(yè)暴露有一些證據(jù)表明，從事煤礦、錫礦、金屬加工(特別是鋼鐵加工)及橡膠制造業(yè)可導(dǎo)致患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加；然而，這些數(shù)據(jù)無(wú)法比較42-45。幽門螺桿菌世界衛(wèi)生組織的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)將幽門螺桿菌列為第1類或明確的致癌物46。如上所述，腸型胃癌被認(rèn)為是從萎縮到化生、異型增生，再到癌的一個(gè)進(jìn)展過(guò)程。胃炎的最常見(jiàn)病因是幽門螺桿菌感染(圖片 2)。4項(xiàng)證據(jù)來(lái)源支持幽門螺桿菌感染和胃癌之間的關(guān)系：比較胃癌患病率和幽門螺桿菌感染率的流行病學(xué)研究、評(píng)估胃癌患

17、者幽門螺桿菌感染的橫斷面研究、關(guān)于幽門螺桿菌感染與胃癌相關(guān)性的前瞻性研究以及證實(shí)了根除幽門螺桿菌后胃癌發(fā)病率顯著下降的臨床試驗(yàn)。 (參見(jiàn)“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)有人認(rèn)為幽門螺桿菌感染在胃體部黏膜觸發(fā)了炎癥，導(dǎo)致萎縮和腸上皮化生。幽門螺桿菌感染使賁門遠(yuǎn)端胃腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)約增加至6倍，包括腸型和彌漫型。 (參見(jiàn)“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”)關(guān)于幽門螺桿菌感染的一個(gè)矛盾是可發(fā)生不同的臨床結(jié)局：有些患者出現(xiàn)了十二指腸潰瘍或胃癌，而大多數(shù)患者都沒(méi)有顯著的臨床癥狀。僅細(xì)菌致病因子還未能充分解釋為何會(huì)出現(xiàn)潰瘍或胃癌表型。正在進(jìn)行的研究將有助于闡

18、明這些不同結(jié)局的基礎(chǔ)。 (參見(jiàn)“幽門螺桿菌感染和胃腸道惡性腫瘤的關(guān)系”)鹽和攝入鹽漬食物產(chǎn)生的影響如上所述，攝入鹽和高度鹽漬食物與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系；高鹽攝入可損害胃黏膜，并增加對(duì)癌變的易感性。鹽漬食物的攝入似乎能增加持續(xù)感染幽門螺桿菌的可能性47,48。另外，在部分(非全部)病例對(duì)照研究中報(bào)道了幽門螺桿菌感染和鹽漬食物攝入間的協(xié)同作用增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)15,49,5016。 (參見(jiàn)“幽門螺桿菌感染的細(xì)菌學(xué)和流行病學(xué)”)nsaid可能的保護(hù)作用經(jīng)常使用非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drug, nsaid)與遠(yuǎn)端胃腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)51,

19、52，且nsaid的使用與幽門螺桿菌感染之間似乎存在相互作用。一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了因消化性潰瘍病住院的52,161例患者51。多變量分析顯示，經(jīng)常使用nsaid是預(yù)防胃癌發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素(使用nsaid的每一年，hr 0.79，有幽門螺桿菌感染病史的患者中保護(hù)作用最明顯(每增加一年，hr 0.52)。eb病毒eb病毒(epstein-barr virus, ebv)感染與許多惡性腫瘤(尤其是鼻咽癌)有關(guān)。 (參見(jiàn)“epidemiology, etiology, and diagnosis of nasopharyngeal carcinoma”, section on epstein-bar

20、r virus)最早提示ebv在胃癌中潛在作用的是一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究，該研究發(fā)現(xiàn)89例胃癌患者中有12例(13%)的腫瘤細(xì)胞存在ebv的證據(jù)，而與之相比，這些患者的良性組織部分和27例良性潰瘍對(duì)照組中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ebv感染53。有些腫瘤細(xì)胞組織學(xué)表現(xiàn)與鼻咽癌相似。自此，據(jù)估計(jì)全世界5%-10%的胃癌與ebv感染相關(guān)54,55。ebv相關(guān)性胃癌的特征是各種癌相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的dna甲基化，這使得這些基因的表達(dá)沉默56-61。尚不明確這是如何引起胃癌的，但某些基因的表達(dá)沉默或許調(diào)節(jié)了ebv感染的潛伏-裂解轉(zhuǎn)換，使病毒逃避免疫檢測(cè)，并在宿主細(xì)胞內(nèi)保持休眠狀態(tài)62。ebv相關(guān)性胃癌具有特殊的臨床病理學(xué)

21、特征，包括多見(jiàn)于男性、好發(fā)于賁門或術(shù)后殘胃、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低、預(yù)后可能較好56,58,63-66，并且大多數(shù)(非全部)病例系列研究中組織學(xué)特征為彌漫型56,58,59,66,6762-64。 (參見(jiàn)“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”)酒精尚未證實(shí)酒精攝入與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的一致聯(lián)系68,69。一項(xiàng)來(lái)自歐洲的研究表明，每日攝入葡萄酒可能具有保護(hù)作用68。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人群中，遠(yuǎn)端胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)約增加至2倍70-73。相比之下，近端胃癌與較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位相關(guān)74。精品.胃部手術(shù)胃部手術(shù)后胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加，在手術(shù)后15-20年達(dá)到最大風(fēng)險(xiǎn)，之后隨時(shí)間的推移而增加75,

22、76。2項(xiàng)meta分析估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度在1.5-3.0的范圍內(nèi)，這取決于手術(shù)類型、隨訪的持續(xù)時(shí)間和地理位置77,78。與billroth術(shù)式(胃十二指腸吻合術(shù))相比，billroth術(shù)式(胃空腸吻合術(shù))后胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。雖然風(fēng)險(xiǎn)增加的確切原因尚不明確，但有人認(rèn)為是堿性膽汁和胰液的反流(與billroth術(shù)式相比，billroth術(shù)式后反流程度更大)所致。接受過(guò)腹部放療的癌癥幸存者有報(bào)道稱，在睪丸癌和霍奇金淋巴瘤的成人幸存者中，以及在接受過(guò)腹部放療(radiotherapy, rt)的兒童期癌癥幸存者中，胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)升高79。既接受過(guò)膈下放療也接受過(guò)大劑量丙卡巴肼治療的霍奇金淋巴瘤幸存患者中，觀

23、察到尤其高的風(fēng)險(xiǎn)(or 77.5，95%ci 14.7-1452)80。 (參見(jiàn)“經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤治療后的第二惡性腫瘤”，關(guān)于胃腸癌一節(jié))生殖激素在世界范圍內(nèi)，無(wú)論在高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)還是低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)，女性胃癌發(fā)病率始終低于男性。有數(shù)據(jù)支持“生殖激素在女性中可能具有降低胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)性作用”這一假說(shuō)81,82。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胃癌風(fēng)險(xiǎn)與絕經(jīng)年齡(絕經(jīng)年齡每增加5歲，hr 0.80，95%ci 0.66-0.97)、生育年齡(與生育年齡30-36歲的受試者相比，生育年齡不到30歲的受試者風(fēng)險(xiǎn)增加，hr 1.90，95%ci 1.25-2.90)、絕經(jīng)后時(shí)間(每5年，hr 1.26，95%ci 1.03-1

24、.53)及宮內(nèi)避孕器的使用(對(duì)于使用者，hr 1.61，95%ci 1.08-2.39)有關(guān)81。宿主相關(guān)因素血型遺傳因素的作用首先是由一項(xiàng)關(guān)于血型及慢性胃炎決定因素的研究所提出的83。幾十年來(lái)，人們已經(jīng)知道a型血個(gè)體的胃癌發(fā)病率比o型、b型或ab型的個(gè)體約高出20%84-86。a型血個(gè)體的惡性貧血發(fā)生率也有類似的增加。一些數(shù)據(jù)表明，a型血可能與彌漫型胃癌尤其相關(guān)83。所觀察到的相關(guān)性可能不是由血型抗原本身引起的，而是由與血型抗原密切相關(guān)的基因的作用所致。家族易感性胃癌的遺傳易感性已得到了反復(fù)證實(shí)83,87-89。在一些家族中，易感性潛在的遺傳基礎(chǔ)尚不明確，但在其他家族中，某些危險(xiǎn)因素已被確定

25、。一些觀察到的家族風(fēng)險(xiǎn)可能是由于幽門螺桿菌感染在家族成員內(nèi)的聚集90。然而，一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，家族史可獨(dú)立于幽門螺桿菌感染而增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)91。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在控制了幽門螺桿菌感染和其他混雜變量后，1名或多名一級(jí)親屬罹患胃癌的陽(yáng)性家族史與女性胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(or 5.1)，而與男性的無(wú)關(guān)92。已有研究報(bào)道了慢性萎縮性胃炎這一胃癌癌前病變的遺傳易感性，該遺傳易感性可能是造成至少部分家族性胃癌病例的原因93。遺傳分離分析表明，常染色體隱性基因的傳遞符合孟德?tīng)栠z傳規(guī)律，并且外顯率取決于年齡和母親慢性萎縮性胃炎的情況。母親受累自己也受累的患者明顯多于母親未受累自己受累的患者(

26、48% vs 7%)。已有報(bào)道稱胃癌與某些癌癥綜合征有關(guān)，這些綜合征包括遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、li-fraumeni綜合征、遺傳性彌漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer, hdgc)和peutz-jeghers綜合征，但這些都相當(dāng)罕見(jiàn)。(參見(jiàn)相關(guān)專題)。遺傳性彌漫性胃癌hdgc是彌漫型胃癌的一種遺傳性形式，是一種高度侵襲性腫瘤，其特點(diǎn)是癥狀出現(xiàn)得晚，預(yù)后不良。在符合國(guó)際胃癌聯(lián)合會(huì)(international gastric cancer linkage consortium, igclc)，見(jiàn)下文所制定的hdgc臨床標(biāo)準(zhǔn)的家族中，已

27、確認(rèn)大約30%-50%的家族存在生殖系cdh1截短突變。這些突變沒(méi)有集中在單個(gè)熱點(diǎn)，而是均勻地沿該基因分布在幾個(gè)不同的外顯子區(qū)。e-鈣黏著蛋白第2等位基因滅活的觸發(fā)和分子機(jī)制似乎是多種多樣的，包括啟動(dòng)子超甲基化、基因突變和雜合性喪失。最終結(jié)果是細(xì)胞黏附分子e-鈣黏著蛋白表達(dá)的缺失。 (參見(jiàn)“遺傳性彌漫型胃癌”和“胃癌的病理學(xué)及分子學(xué)發(fā)病機(jī)制”，關(guān)于分子學(xué)致病機(jī)制一節(jié))精品.hdgc的遺傳呈現(xiàn)出高外顯率的常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。晚期胃癌終生累積風(fēng)險(xiǎn)在男性中為40%-67%，在女性中為60%-83%。受累患者通常在較早年齡(平均38歲)發(fā)生胃癌。 (參見(jiàn)“遺傳性彌漫型胃癌”，關(guān)于突變攜帶者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)

28、一節(jié))屬于高度外顯性hdgc家族的e-鈣黏著蛋白生殖系截短突變無(wú)癥狀攜帶者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高，需要進(jìn)行預(yù)防性胃切除，但是尚不清楚應(yīng)行此操作的年齡。 (參見(jiàn)“surgical management of hereditary diffuse gastric cancer”, section on age extremes)這些受累家族中的女性同時(shí)也是患乳腺小葉癌的高危人群。因此，應(yīng)對(duì)這些家族中的女性進(jìn)行指導(dǎo)并強(qiáng)烈建議進(jìn)行乳腺癌篩查。 (參見(jiàn)“brca突變的遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征患者的處理”)遺傳多態(tài)性某些多態(tài)性與胃癌相關(guān)：人白細(xì)胞介素1(interleukin 1 beta, il-1b)

29、基因是可影響幽門螺桿菌感染臨床結(jié)局的最重要的宿主候選基因，因?yàn)楦腥灸苌险{(diào)該基因，而且該基因具有極強(qiáng)的促炎性，并且是已知的最強(qiáng)抑酸劑。il-1b基因(il-1b-511*t的攜帶者)和il-1受體拮抗劑基因(il-1rn*2/*2)的多態(tài)性與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)94。另一項(xiàng)研究表明多態(tài)性il-1b-511*t攜帶者(il-1b-511*t/*t或il-1b-511*t/*c)和幽門螺桿菌致病因子(vacas1-、vacam1-和caga-陽(yáng)性)會(huì)疊加性地增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)95。ifngr1基因編碼干擾素-(interferon-gamma, ifn-)受體的鏈1。ifngr1基因測(cè)序顯示，-5

30、6c-t、h318p和l450p變異與幽門螺桿菌抗體濃度高有關(guān)96。該變異在非洲裔中比在白人中更普遍。這些結(jié)果表明了ifn-信號(hào)傳遞在人類幽門螺桿菌感染中的重要作用，并可能部分解釋了為什么幽門螺桿菌感染在非洲非常普遍，但致病性相對(duì)較低96。亞甲基四氫葉酸(methylenetetrahydrofolate, mthf)還原酶的多態(tài)性與胃癌相關(guān)，該關(guān)聯(lián)主要存在于東亞人97。胃息肉胃息肉通常都是在因不相關(guān)的指征行上消化道內(nèi)鏡檢查時(shí)被偶然發(fā)現(xiàn)的；胃息肉很少引起癥狀或其他臨床體征。盡管如此，胃息肉的發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樵S多息肉有惡變可能。 (參見(jiàn)“胃息肉”)肥厚性胃病和免疫缺陷綜合征肥厚性胃病(包括mnt

31、rier病)78和各種免疫缺陷綜合征98,99均與胃癌相關(guān)。然而，這種相關(guān)性的強(qiáng)度仍未確定。 (參見(jiàn)“胃黏膜皺襞肥大：增生性和非增生性胃病”)胃潰瘍良性胃潰瘍和胃癌之間的相關(guān)性很可能反映出了一些共同的危險(xiǎn)因素(即，主要是幽門螺桿菌感染)100-103。最大型的一項(xiàng)隊(duì)列研究隨訪(平均9年)了近60,000例因胃或十二指腸潰瘍而住院的瑞典患者104。良性胃潰瘍患者的胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加(發(fā)病率比1.8)，幽門前潰瘍患者的風(fēng)險(xiǎn)不變，但良性十二指腸潰瘍患者的風(fēng)險(xiǎn)下降(發(fā)病率比0.6)。日本的一項(xiàng)研究隨訪了1120例行幽門螺桿菌根除治療的消化性潰瘍病患者，平均隨訪時(shí)間3.4年105。進(jìn)展為胃癌的都是胃潰瘍患

32、者，而沒(méi)有十二指腸潰瘍患者。進(jìn)展為胃癌的患者明顯更可能存在持續(xù)性幽門螺桿菌感染(hr 3.4)。來(lái)自同一研究組的一項(xiàng)隨訪研究表明，消化性潰瘍病患者若存在持續(xù)性幽門螺桿菌感染、基線胃黏膜萎縮分級(jí)較高和年齡較大，則胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加106。惡性貧血惡性貧血，是針對(duì)胃壁細(xì)胞內(nèi)氫-鉀atp酶的自身免疫性慢性萎縮性胃炎的一種后遺癥，與腸型胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有報(bào)道稱存在2-6倍的超額危險(xiǎn)度107-110，但與其他易感性因素相同，確切的風(fēng)險(xiǎn)程度隨疾病的持續(xù)時(shí)間和地理位置的不同而變化。惡性貧血還與胃類癌腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，據(jù)推測(cè)是由于長(zhǎng)時(shí)間胃酸缺乏(由胃壁細(xì)胞缺失引起)、代償性高胃泌素血癥和嗜銀

33、細(xì)胞增生111。 (參見(jiàn)“etiology and clinical manifestations of vitamin b12 and folate deficiency”, section on pernicious anemia和“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于胃類癌一節(jié)和“化生性(慢性)萎縮性胃炎”，關(guān)于胃腺癌精品.一節(jié))另一方面，長(zhǎng)期使用組胺-2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑而引發(fā)的“醫(yī)源性”胃酸缺乏并不與胃腺癌或類癌瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)112-115。有報(bào)道表明，奧美拉唑的維持治療與幽門螺桿菌感染的個(gè)體出現(xiàn)萎縮性胃炎有相關(guān)性，但數(shù)據(jù)不具有結(jié)論性。 (參見(jiàn)“質(zhì)子泵抑制劑治療酸相關(guān)疾病的概述和

34、比較”，關(guān)于萎縮性胃炎一節(jié))雖然對(duì)惡性貧血患者進(jìn)行內(nèi)鏡篩查或監(jiān)測(cè)的獲益尚不明確，但美國(guó)胃腸內(nèi)鏡協(xié)會(huì)頒布的指南推薦116：為發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的病變(類癌瘤和胃癌)，應(yīng)進(jìn)行單次內(nèi)鏡檢查。對(duì)于沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些病變的患者，沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持進(jìn)行后續(xù)的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。盡管有這些推薦，但對(duì)惡性貧血患者進(jìn)行初始內(nèi)鏡篩查的成本效果尚不確定。這個(gè)問(wèn)題將在別處詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“維生素b12和葉酸缺乏的診斷和治療”，關(guān)于監(jiān)測(cè)惡性腫瘤一節(jié))宿主因素與環(huán)境因素之間的相互作用一些觀察研究描述了宿主因素和環(huán)境因素之間的相互作用。如上所述，較高的鹽攝入與較高的持續(xù)幽門螺桿菌感染率相關(guān)，與幽門螺桿菌感染患者較高的胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。一種可能的解

35、釋是，由于高鹽攝入損傷了黏膜，進(jìn)而使幽門螺桿菌感染更容易。因而發(fā)生的胃酸過(guò)少和細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，以及隨后發(fā)生的亞硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成致突變的n亞硝胺類，可能導(dǎo)致化生、異型增生和癌癥。 (參見(jiàn)上文鹽和攝入鹽漬食物產(chǎn)生的影響)幽門螺桿菌陽(yáng)性個(gè)體的胃液中維生素c濃度較幽門螺桿菌陰性的個(gè)體低，但當(dāng)幽門螺桿菌被根除后維生素c的濃度恢復(fù)正常117。因此，維生素c可能通過(guò)抗氧化作用在預(yù)防由幽門螺桿菌引起的損傷中發(fā)揮了重要作用117。-胡蘿卜素和抗壞血酸被認(rèn)為能通過(guò)其抗亞硝化和抗氧化作用，干擾進(jìn)展為癌癥的過(guò)程，進(jìn)而作為保護(hù)因素起作用118。胃癌發(fā)生的模型可識(shí)別外源性危險(xiǎn)因素(如幽門螺桿菌或亞硝基化合物)、內(nèi)源性保護(hù)因素

36、(如修復(fù)dna損傷的能力)和外源性保護(hù)因素(如抗氧化劑)之間的相互作用。幽門螺桿菌感染在生命早期可導(dǎo)致慢性炎癥。引發(fā)的細(xì)胞增殖增加了有絲分裂錯(cuò)誤的可能性。膳食中的誘變劑也可能會(huì)增加突變的風(fēng)險(xiǎn)，而膳食中的抗氧化劑會(huì)作為保護(hù)因素起作用。由于一些dna損傷可自我修復(fù)，幽門螺桿菌相關(guān)的突變很少導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。因此，長(zhǎng)時(shí)間的感染(尤其是在兒童期就被感染并一直持續(xù)到老年)會(huì)增加顯著的dna損傷和隨后的惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)118。幽門螺桿菌基因型和宿主遺傳多態(tài)性在決定幽門螺桿菌感染的臨床后果并因此決定發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮作用。研究顯示，聯(lián)合細(xì)菌/宿主基因分型或許是確定疾病風(fēng)險(xiǎn)并針對(duì)高危人群進(jìn)行幽門螺桿菌根除的一個(gè)

37、重要工具。篩查指南對(duì)患者進(jìn)行胃癌篩查的方法將在別處討論。 (參見(jiàn)“胃癌的篩查和預(yù)防”)總結(jié)胃潰瘍、腺瘤性息肉和腸上皮化生與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。(見(jiàn)上文)。出現(xiàn)于被認(rèn)為處于平均風(fēng)險(xiǎn)水平的患者中的胃癌涉及細(xì)菌因素、宿主因素和環(huán)境因素的相互作用。膳食因素(亞硝基化合物、蔬菜攝入少的高鹽膳食)和生活方式方面的因素(吸煙、飲酒)很可能造成了所有胃癌的1/3-1/2。幽門螺桿菌感染尤其是某些基因型(vacas1-、vacam1-和caga-陽(yáng)性)仍然是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。擁有特定類型細(xì)胞因子多態(tài)性(il-1b-511*t/*t或il-1b-511*t/*c)的宿主，胃癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。使用uptodat

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