藥品生產(chǎn)與GMP知識(shí)

1、藥品生產(chǎn)與GMP知識(shí),主講人：劉明月,第一部分 GMP概述,在國際上，GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則； 是一套保證藥品質(zhì)量的、系統(tǒng)的、科學(xué)的全面質(zhì)量管理制度； 不僅通過檢驗(yàn)證明達(dá)到質(zhì)量要求，而且通過全面管理和嚴(yán)密監(jiān)控獲得預(yù)期質(zhì)量。 可以防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混藥和錯(cuò)藥,GMP 概述,GMP是英文名Good Manufacturing Practice for Drugs的縮寫； 直譯：“優(yōu)良的藥品生產(chǎn)實(shí)踐”； 我國，“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范” 現(xiàn)行版本：98修訂版 規(guī)范的編制依據(jù)： “中華人民共和國藥品管理法,一、GMP簡史,GMP起源與國外，它是由重大的藥物災(zāi)難 作為催生劑而誕生

2、的。 磺胺酏劑事件 1935年磺酰胺（前體物）紅色百浪多息； 1937年USA藥劑師-磺胺酏劑-300人急 性腎功能衰竭，107人死亡。（二甘醇 -草酸），美國38年修改了聯(lián)邦食品 藥品化妝品法,反應(yīng)?！笔录?20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難 20世紀(jì)50年代后期，德國藥廠 鎮(zhèn)靜藥 出售后6年間28個(gè)國家，畸形胎兒12000余 例（其中西歐6000-8000例，日本約1000例） 另外多發(fā)性神經(jīng)炎1300例。 原因：1、未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床前藥理實(shí)驗(yàn)； 2、藥廠隱瞞了不良反應(yīng)報(bào)告,1962年，美國國會(huì)對食品、藥品和化妝品 法進(jìn)行了重大修改；提出三方面的要求： 1 要求制藥企業(yè)不僅要證明藥品是有效的，而 且要

3、證明藥品是安全的。 2 要求制藥企業(yè)要向FDA報(bào)告藥品的不良反應(yīng)。 3 要求制藥企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 1963年，美國頒布了世界上第一部GMP,二、GMP三大目標(biāo)要素,1、將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度 在管理方面 質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨(dú)立分設(shè)， 相互監(jiān)督；制定各部門職責(zé)；各生產(chǎn)工序嚴(yán)格 復(fù)核；標(biāo)明狀態(tài)標(biāo)志；規(guī)范記錄并保管好記錄； 人員配備、培訓(xùn)教育和人員管理。 在裝備方面 各工作間要保持寬敞,消除妨礙生產(chǎn)的障 礙;不同品種操作必須有一定的間距,嚴(yán)格分開,2、防止對藥品的污染和降低質(zhì)量,在管理方面 操作間清掃和設(shè)備清洗的標(biāo)準(zhǔn)制定與實(shí)施；對人 員進(jìn)行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢

4、；限制非 生產(chǎn)人員進(jìn)入工作間等。 在裝備方面 防止粉塵的污染；操作間的結(jié)構(gòu)及天花板、地面、 墻壁等要求；對直接接觸藥品的設(shè)備、工具、容器等 的材質(zhì)要求；對潔凈區(qū)進(jìn)行塵埃粒子、浮游菌、沉降 菌的檢查，定期滅菌等,3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系,在管理方面 質(zhì)量管理部門獨(dú)立行使質(zhì)量管理職責(zé)；計(jì) 量器具的定期校驗(yàn)；有計(jì)劃的合理的質(zhì)量控制； 批檔案的建立及保存；留樣觀察；收集藥品投 訴信息，隨時(shí)完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等。 在裝備方面 采用先進(jìn)設(shè)備及合理的工藝布局；為保證 質(zhì)量管理實(shí)施，配備必要的實(shí)驗(yàn)、檢驗(yàn)設(shè)備等,三、GMP的基本原則,藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的、資歷合格的、 與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人

5、員承擔(dān)藥品生 產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)。 操作者應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程 操作。 應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn) 和控制,GMP的基本原則,應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達(dá)書面的生產(chǎn)指令， 不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來代替批生產(chǎn)指令。 所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行。 確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生 符合要求。 符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽。 合適的貯存和運(yùn)輸設(shè)備,GMP的基本原則,全生產(chǎn)過程嚴(yán)密的有效的控制和管理。 應(yīng)對生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的 重要變化進(jìn)行驗(yàn)證。 合格的質(zhì)量檢驗(yàn)人員、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室。 生產(chǎn)中采用手工或記錄儀進(jìn)行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按規(guī)

6、定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查,GMP的基本原則,采用適當(dāng)?shù)姆绞奖４嫔a(chǎn)記錄及銷售 記錄，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全 部歷史。 對產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危 險(xiǎn)應(yīng)降至最低限度。 建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批 產(chǎn)品的有效系統(tǒng),GMP的基本原則,了解市售產(chǎn)品的用戶意見，調(diào)查質(zhì)量 問題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。 對一個(gè)新的生產(chǎn)過程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證，通過系統(tǒng)的試驗(yàn)以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果,第二部分 GMP內(nèi)容,98修訂版共14章88條 第1章 總則 （2條） 第1條 規(guī)范的編制依據(jù)： 藥品管理法,總 則,第2

7、條 規(guī)范的性質(zhì)和適用范圍 1、 規(guī)范的性質(zhì): 規(guī)范是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。 它體現(xiàn)了對藥品生產(chǎn)全過程的控制要求。 對于生產(chǎn)企業(yè),規(guī)范的要求是強(qiáng)制性的,規(guī)范基本控制要求,總 則,3、 規(guī)范的適用范圍 藥品制劑生產(chǎn)的全過程 各種藥品制劑生產(chǎn)，從原輔材料入庫到成 品銷售的全過程，都應(yīng)遵照規(guī)范的要求。 原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序 一般指原料藥粗品的精制、干燥和包裝工序,第2章 機(jī)構(gòu)與人員,本章共5條 主要對負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的人員提出要求。 第3條 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立的機(jī)構(gòu)和配備的人員 應(yīng)建立與藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理相適應(yīng)的職責(zé)明確的管理機(jī)構(gòu)。并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)

8、、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人員和技術(shù)人員,機(jī)構(gòu)與人員,第4條 主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負(fù)責(zé)人 第5條 生產(chǎn)和質(zhì)量部門的負(fù)責(zé)人 第6條 生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗(yàn)人員 第7條 規(guī)范的培訓(xùn)和考核,第3章 廠房與設(shè)施,本章共23條 說明廠房與設(shè)施作為硬件在藥品生產(chǎn)中的重要性，廠房是藥品生產(chǎn)的根本條件。 第8條 總體布置 第9條 平面布局 第10條 防止昆蟲等進(jìn)入廠房 第11條 廠房內(nèi)表面的設(shè)計(jì)和施工 第12條 生產(chǎn)區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)的面積和空間,廠房與設(shè)施,第13條 潔凈室（區(qū)）設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝 第14條 潔凈室（區(qū)）的照明 第15條 潔凈室（區(qū)）的空氣凈化 第16條 潔凈室（區(qū)）的壓差 第17條 潔凈室（區(qū)）的溫度和相對

9、濕度 第18條 潔凈室（區(qū)）的水池和地漏 第19條 潔凈室（區(qū)）人員和物料的出入,廠房與設(shè)施中的術(shù)語,潔凈室：空氣懸浮粒子濃度受控的房間。 潔凈度：按單位容積空氣中某種粒子的數(shù)量來 區(qū)分的潔凈程度。 凈 化：為了得到必要的潔凈度而去除污染物 質(zhì)的過程。 潔凈工作區(qū)：指潔凈室內(nèi)離地面0.8-1.5m高度 的區(qū)域。 初阻力：空氣過濾器未積存粒子等污染物時(shí)的 氣流阻力。 終阻力：空氣過濾器未積存粒子等污染物時(shí)的 氣流阻力,廠房與設(shè)施中的術(shù)語,靜 態(tài) 測試: 潔凈室凈化空調(diào)系統(tǒng)處于正常運(yùn)行狀態(tài), 工藝設(shè)備已安裝,室內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的 情況下進(jìn)行的測試. 動(dòng) 態(tài) 測試: 指潔凈室已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下的測試

10、. 粗效過濾器: 過濾5粒子為主的空氣過濾器; 中效過濾器: 對1-5粒子具有中等程度捕集 高效過濾器: 0.3粒子的捕集效率99.97% 及氣流阻力245的空氣過濾器,藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度等級(jí),廠房與設(shè)施,第20條 青霉素、-內(nèi)酰胺類藥品的廠房、 設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng) 第21條 避孕藥、激素、抗腫瘤藥和放射性 藥品的廠房、設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng) 第22條 生物制品的廠房、設(shè)備和空氣凈化 系統(tǒng) 第23條 中藥材生產(chǎn)的廠房和設(shè)施,廠房與設(shè)施,第24條 廠房的防塵和捕塵 第25條 干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體凈化 第26條 倉儲(chǔ)區(qū)的儲(chǔ)存條件和取樣室 第27條 稱量室和備料室 第28條 質(zhì)量

11、管理部門 第29條 儀器、儀表室 第30條 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房,第4章 設(shè) 備,共7條。對藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)的設(shè)備、儀器、儀表、量器、衡器等都有明確的規(guī)定。 第31條 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和安裝 第32條 直接接觸藥品的設(shè)備 第33條 連接設(shè)備的管道,設(shè) 備,第34條 純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存 和分配 第35條 生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器儀表和量具 第36條 設(shè)備的標(biāo)志，設(shè)備的維修、保養(yǎng) 和驗(yàn)證 第37條 設(shè)備管理記錄,第5章 物 料,共10條 強(qiáng)調(diào)避免混淆，保證生產(chǎn)中所用物料都 要經(jīng)過檢驗(yàn)，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方可使用。進(jìn)出庫均要 有記錄可查。 第38條 物料管理制度 第39條 物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告 第40條 中藥

12、材 第41條 物料的采購和入庫,物 料,第42條 物料的存放管理 第43條 有特殊要求物料的存放管理 第44條 特殊藥品、菌毒種、危險(xiǎn)品的 存放管理 第45條 物了的儲(chǔ)存期限 第46條 標(biāo)簽、使用說明書的印刷 第47條 標(biāo)簽、使用說明書的保管和領(lǐng)用,第6章 衛(wèi) 生,本章共9條 涉及環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生、個(gè)人衛(wèi)生。強(qiáng)化衛(wèi)生管理。 第48條 衛(wèi)生管理制度 第49條 清潔規(guī)程 第50條 生產(chǎn)區(qū)的非生產(chǎn)物品和廢棄物 第51條 更衣室、浴室和廁所,衛(wèi) 生,第52條 工作服及其洗滌 第53條 潔凈室（區(qū)）的人員控制 第54條 潔凈室（區(qū)）人員的要求 第55條 潔凈室（區(qū)）的消毒 第56條 生產(chǎn)人員的健康檔案

13、,第7章 驗(yàn) 證,本章共4條 對驗(yàn)證的范圍、內(nèi)容，驗(yàn)證的程序及驗(yàn)證文件的管理做了明確的規(guī)定。 第57條 驗(yàn)證的主要步驟 第58條 驗(yàn)證對象和再驗(yàn)證 第59條 驗(yàn)證工作程序 第60條 驗(yàn)證文件,驗(yàn)證內(nèi)容,藥品生產(chǎn)過程 空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 生產(chǎn)工藝及其變更 設(shè)備清洗 主要原輔材料變更,無菌藥品生產(chǎn)過程的 驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加 滅菌設(shè)備 藥液濾過及 灌封（分裝） 系統(tǒng),驗(yàn)證用術(shù)語,驗(yàn)證 :證明任何程序、生產(chǎn)程序、設(shè)備、物料、 活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文 件證明的一系列活動(dòng)。 F0值：濕熱滅菌過程賦予產(chǎn)品121下的等效 滅菌時(shí)間。 起泡點(diǎn)實(shí)驗(yàn)：測定微孔濾膜孔徑的方法之一 空調(diào)凈化系統(tǒng)：HA

14、VC 在線清洗：SIP 安裝確認(rèn)IQ； 運(yùn)行確認(rèn)OQ； 性能確認(rèn)PQ,第8章 文 件,本章共5條 作為規(guī)范中軟件建設(shè)的重要環(huán)節(jié)，制訂文件管理制度，實(shí)施有效管理。 第61條 主要管理制度和記錄 第62條 生產(chǎn)管理的主要文件 第63條 質(zhì)量管理的主要文件 第64條 文件管理制度 第65條 文件編制要求,第9章 生產(chǎn)管理,本章共8條 是規(guī)范的重要組成部分，強(qiáng)調(diào)了工 藝規(guī)程、生產(chǎn)記錄的嚴(yán)肅性，并對其執(zhí)行提出了要求。 第66條 更改文件程序 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、SOP 第67條 物料平衡 第68條 批生產(chǎn)記錄 第69條 生產(chǎn)批號(hào),生產(chǎn)管理中的術(shù)語,物料：原料、輔料、包裝材料等。 物料平衡：產(chǎn)品或物

15、料的理論產(chǎn)量 或理論用 量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮 允許的正常偏差。 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在 同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品。 （無菌藥品、非無菌藥品、原料藥） 批號(hào)：由于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字， 用以追溯和審查該批藥品,生產(chǎn)管理中的術(shù)語,批檔案：一個(gè)批次的待包裝品或成品的所有記錄。 批檔案能提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量相 關(guān)的所有情況。 文件：一切涉及藥品生產(chǎn)、管理的書面標(biāo)準(zhǔn)或?qū)?施結(jié)果的正式記錄。 工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原 料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注 意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個(gè)或一組文件,生產(chǎn)管理

16、,第70條 防止生產(chǎn)中藥品污染和混淆的措施 第71條 工藝用水 第72條 批包裝記錄內(nèi)容 第73條 清場工作 生產(chǎn)過程技術(shù)管理的重要環(huán)節(jié)是：工藝技 術(shù)管理、批號(hào)管理、包裝管理、生產(chǎn)記錄管理、 不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理,生產(chǎn)管理中的術(shù)語,工藝用水：藥品生產(chǎn)過程中使用的水，包括飲 用水、純化水、注射用水。 純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透或其 他適宜方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。 狀態(tài)標(biāo)志：指明原輔材料、產(chǎn)品、容器或設(shè)備 之狀態(tài)的標(biāo)志。 理論產(chǎn)量：在生產(chǎn)加工或包裝藥品的任一階段 中，根據(jù)所用原材料的量不考慮任何損失或誤 差情況下應(yīng)能獲得的產(chǎn)量,第10章 質(zhì)量管理,本章共3條

17、重點(diǎn)對質(zhì)量管理部門的主要任務(wù)和權(quán)限作了規(guī)定。 第74條 質(zhì)量管理部門的設(shè)置 （人員、場所、儀器、設(shè)備） 第75條 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé) 第76條 物料供應(yīng)商的評估,質(zhì)量管理中的術(shù)語,待驗(yàn)：物料在允許投料或出廠前所處的擱置、等 待檢驗(yàn)結(jié)果的狀態(tài)。 交叉污染：原料或產(chǎn)品被另外的原料或產(chǎn)品污染。 控制點(diǎn)：為保證工序處于受控狀態(tài)，在一定的時(shí) 間和條件下，在產(chǎn)品制造過程中需重點(diǎn)控制的質(zhì) 量特性、關(guān)鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)。 放行：原料或產(chǎn)品被允許用于加工、包裝或銷售。 質(zhì)量管理：對確定或達(dá)到質(zhì)量要求所必需的職 能和活動(dòng)的管理,第11章 產(chǎn)品銷售與收回,本章共3條 強(qiáng)調(diào)批銷售記錄，也對退貨記錄作了規(guī)定。 第77條 銷售記錄 第78條 銷售記錄的保存期限 第79條 藥品的退貨和收回,第12章 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告,共3條 對指定專門機(jī)構(gòu)或人員，建立相 關(guān)制度，負(fù)責(zé)管理用戶對藥品質(zhì)量投訴和藥品 不良反應(yīng)監(jiān)