腎功能障礙患者藥物劑量調(diào)整【充實精制】

1、腎功能障礙患者藥物劑量調(diào)整,哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 于凱江,1,一類特制,藥物的體內(nèi)過程,生物利用度,分布容積,生物轉化,消除,2,一類特制,血藥濃度-時間曲線,3,一類特制,峰值、谷值和穩(wěn)態(tài)血藥濃度,時間,血藥濃度,4,一類特制,半衰期與穩(wěn)態(tài)的關系,5,一類特制,腎臟是藥物代謝的重要器官 腎臟易受各種藥物或毒物的損害 根據(jù)腎功能情況選擇合適的藥物種類和劑量,腎臟 vs 藥物,6,一類特制,內(nèi) 容,腎衰對藥物代謝的影響及用藥調(diào)整 血液凈化患者藥物的調(diào)整 腎衰時抗感染藥物調(diào)整,7,一類特制,腎衰對藥物代謝的影響,腎衰對藥物代謝和清除的影響主要是 腎臟對原形藥和代謝產(chǎn)物排泄情況的改變,藥物的吸

2、收：胃腸道水腫，毒素潴留，影響吸收 藥物的分布：低蛋白血癥，毒素影響藥物蛋白結合位點，游離型藥物濃度高。 藥物的排泄：腎小球濾過功能減退，腎小管分泌減少，藥物半衰期延長。,8,一類特制,腎衰時藥物的調(diào)整策略,整體把握患者病情 判斷腎功能損害程度 進行藥物的調(diào)整 監(jiān)測血藥濃度 重新評價藥物的效果和副作用 維持足夠的療效，最大限度的減低副作用,9,一類特制,患者病情的整體把握,患者的現(xiàn)病史、既往史、個人史 尤其是用藥史及藥物過敏史 詳細的體格檢查，如身高、體重、身體水潴留狀態(tài)、慢性肝病表現(xiàn)等 結合臨床輔助檢查,10,一類特制,判斷腎功能損害程度,患者的尿量 血清肌酐、尿素氮 內(nèi)生肌酐清除率 腎功能

3、損傷多以肌酐清除率表示 Cockcroft-Gault公式： CCr=(140-年齡)BW(kg)/72SCr(mg/dl) 女性：CCrX0.85,11,一類特制,藥 物 的 調(diào) 整,藥物分為：,腎功能損害時仍能正常給藥 腎功能損害后應禁用的藥物 腎功能損害后應調(diào)整用藥方法或劑量,藥物種類選擇 藥物劑量調(diào)整,藥物的調(diào)整：,12,一類特制,檢查正在使用的藥物，停掉不再需要的藥物 準備使用的藥物確實是必要的 盡量選擇非腎臟排泄或雙通道途徑排泄的藥物 分析藥物的相互作用：所選藥物與正在使用的藥物不產(chǎn)生不良相互作用，不使毒性增加。,藥物種類選擇,13,一類特制, 應盡量選擇腎毒性小或無腎毒性的藥物，

4、藥物及其代謝產(chǎn)物對腎臟及其他系統(tǒng)毒性小。 如果不能避免，應監(jiān)測藥物濃度，監(jiān)測腎功能變化。,藥物種類選擇,14,一類特制,減少給藥劑量 延長藥物使用間期 減量+延長間期 透析后補充,藥物調(diào)整方法,方 法：,15,一類特制,藥物調(diào)整方法,減少給藥劑量,延長藥物使用間期,減量+延長間期,透析后補充,16,一類特制,藥物劑量調(diào)整,藥物及其代謝產(chǎn)物非經(jīng)腎臟途徑排泄，無需調(diào)整劑量 藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟途徑排泄，則需要調(diào)整劑量,17,一類特制,確定負荷劑量,許多藥物需要給予一個負荷劑量以迅速達到有效的治療血藥濃度。,腎功能不全時,負荷劑量是否需要調(diào)整取決于藥物分布容積的變化。,負荷劑量= Ciniti

5、alVd Cinitial:開始要達到的目標血藥濃度 Vd:藥物分布容積(L/kg),18,一類特制,確定維持劑量,維持劑量指維持穩(wěn)定有效血藥濃度的藥物劑量。 維持劑量=平均血藥濃度藥物的清除率 維持劑量調(diào)整： 根據(jù)Ccr粗略估計 根據(jù)血清肌酐 根據(jù)腎小球濾過率和腎臟排泄率 根據(jù)半衰期 根據(jù)教科書、文獻、廠商推薦,19,一類特制,確定維持劑量,每次劑量不變，改變給藥間期 適用于治療窗較寬的藥物 適用于半衰期較短的藥物 給藥間期不變，改變每次劑量 適用于治療窗較窄的藥物 適用于半衰期較長的藥物 同時改變給藥間隔和每次劑量,20,一類特制,根據(jù)腎衰程度粗略估計,21,一類特制,根據(jù)血肌酐調(diào)整藥物劑

6、量,假設前提 藥物全部經(jīng)腎臟排泄 藥物的代謝產(chǎn)物非腎排泄或無毒無活性 延長給藥間期 病人用藥間期=正常人用藥間期病人Scr(mg/dl) 減少每次劑量 病人所需劑量=正常人劑量病人Scr(mg/dl),22,一類特制,根據(jù)腎小球濾過率,假設前提 藥物經(jīng)腎臟排泄的百分數(shù)（fe）不變; 公式中 fe 可從藥理學書籍中獲得； 藥物的代謝產(chǎn)物沒有活性也沒有毒性； 腎臟病對藥物代謝沒有影響； 藥物的總體清除率和GFR成正比。 首先計算藥物調(diào)整因子Q,23,一類特制,每次劑量不變，延長用藥間隔 用藥間隔=正常間隔Q 用藥間隔不變，減少每次劑量 每次劑量=正常劑量Q 同時改變用藥間隔和用藥劑量 每次劑量=(

7、正常劑量Q選定間隔)/正常間隔,根據(jù)腎小球濾過率,24,一類特制,根據(jù)半衰期調(diào)整藥物劑量,假設前提 藥物代謝產(chǎn)物無活性、無毒、非腎排泄 延長給藥間隔，每次劑量不變 給藥間隔=正常間隔(T1/2腎衰/ T1/2正常) 減少每次劑量，給藥間隔不變 每次劑量=正常劑量(T1/2正常/ T1/2腎衰) 同時改變每次劑量和給藥間隔 每次劑量=正常劑量(T1/2正常/ T1/2腎衰) (選定間隔/正常間隔),25,一類特制,參考教科書、文獻和廠商推薦,可參考的書目 美國醫(yī)師學院出版的成人藥物劑量調(diào)整指南 美國醫(yī)院藥師協(xié)會出版的藥物信息 Brenner BM主編的腎臟病學 Owen WF主編的透析與移植 各

8、種期刊數(shù)據(jù)庫 文獻、臨床實踐指南 廠商推薦,26,一類特制,機體對藥物的敏感性千差萬別，影響藥物的代謝的因素很多。 上述公式的使用受嚴格條件限制，不能盲目照搬套用 書本上總結的也是某藥物的一般規(guī)律 臨床病人復雜多樣，必須個體化考慮 要考慮藥物-藥物相互作用 要考慮藥物-食物相互作用,注 意,27,一類特制,治療藥物監(jiān)測,治療藥物監(jiān)測 Therapeutic Drug Mornitoring，TDM 又稱為臨床藥代動力學監(jiān)測 Clinical Pharmacokinetic Mornitoring, CPM,定義：通過靈敏可靠的方法，檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關藥動學參數(shù)，應用藥

9、代動力學理論，指導臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。,28,一類特制,TDM的臨床意義,使給藥方案個體化 診斷和處理藥物過量中毒 進行臨床藥代動力學和藥效學的研究，探討 新藥的給藥方案 節(jié)省患者治療時間，提高治療成功率 降低治療費用 避免法律糾紛,29,一類特制,藥物調(diào)整總結,檢查藥物間的相互作用,決定是否進行血藥濃度檢測,檢查藥物間的相互作用,檢查藥物間的相互作用,檢查藥物間的相互作用,檢查藥物間的相互作用,30,一類特制,內(nèi) 容,腎衰對藥物代謝的影響及用藥調(diào)整 血液凈化患者藥物的調(diào)整 腎衰時抗感染藥物調(diào)整,31,一類特制,血液凈化患者藥

10、物治療的特點,病情危重復雜 急性腎衰竭、急性重癥壞死性胰腺炎、膿毒血癥、多器官功能衰竭等。 需要多種藥物治療 抗微生物藥物、抗心律失常藥物、血管活性藥物、抗神經(jīng)精神疾病藥物、化療藥物等。 體內(nèi)環(huán)境紊亂、酸堿失衡 藥物劑量不足或過量可影響療效及患者生命,32,一類特制,血液凈化患者藥物的調(diào)整,CBP完成其有效治療的同時對藥物也起到清除作用。因此在CBP治療的同時要保證藥物治療的有效性與安全性。,影響CBP病人藥物代謝及藥效的因素：,藥物因素 血液凈化的方式及相關參數(shù) 病人因素,33,一類特制,CRRT中影響藥物代謝因素,吸收： CRRT治療時 因患者病情危重，大多數(shù)藥物為靜脈給藥，如口服給藥，胃

11、腸道功能、酸堿度、肝臟功能可能影響藥物吸收。 分布： 和表觀分布容積（Vd）有關，Vd一般為一不變常數(shù)，但有文獻認為，重癥患者氨基糖苷類Vd可增加25%。 轉化： 主要和肝臟功能有關。 清除： 腎臟清除、非腎臟清除、體外清除。,34,一類特制,藥 物 因 素,一、藥物清除途徑：,CLT=CLR+CLNR+CLER CLT：總清除率 CLR：腎臟清除率 CLNR：非腎臟清除率 CLER：體外清除率 非腎臟清除：膽道、呼吸道、皮膚等 體外清除：透析、濾過、灌流、吸附、置換等,35,一類特制,若局部藥物清除占總清除率的2530%以上，局部清除的改變則具有重要臨床意義。 主要由非腎臟途徑清除的藥物，C

12、RRT對其清除影響小，一般無需調(diào)整藥物劑量。 如藥物主要經(jīng)腎臟清除，CRRT一般也可將其清除，需按照CRRT劑量調(diào)整藥物劑量。,藥 物 因 素,一、藥物清除途徑：,36,一類特制,二、血漿蛋白結合率： 血漿蛋白結合率的高低，影響藥物在體內(nèi)的分布和轉運速度，作用強度及清除速率。 大部分藥物的分子量在500Da以下（少數(shù)分子量較大，如萬古霉素為1448Da） 白蛋白分子量約為60000Da，只有不與蛋白結合的游離藥物可通過透析或濾過被清除。 血漿蛋白結合率高的藥物，由于藥物-蛋白結合的復合物分子量多大于60000Da，因此無論傳統(tǒng)血透還是CBP，其清除效率均較差。,藥 物 因 素,37,一類特制,

13、二、血漿蛋白結合率：,如果藥物蛋白結合率高，又主要經(jīng)腎臟清除，CRRT劑量大小與藥物劑量密切相關，當CRRT劑量較小時，需謹防藥物蓄積中毒。 如果藥物蛋白結合率高，但主要經(jīng)非腎臟途徑清除，CRRT治療時一般可按照常規(guī)計量給藥，而與CRRT劑量無關。,藥 物 因 素,38,一類特制,三、藥物分布容積（Vd）： Vd為一數(shù)學概念，是假設藥物以血漿濃度均勻分布 于機體的水容積。 Vd(L/kg)=藥物劑量(mg/kg)/藥物血漿濃度(mg/L) Vd過大，可能在特定組織或器官中蓄積。CBP由于治療時間的延長，可為組織與血管間藥物轉移提供時間，因而可顯著影響該類藥物的總體清除效率。,藥 物 因 素,3

14、9,一類特制,血液凈化方式及相關參數(shù),血液凈化方式：不同方式藥物清除率的不同，取決于透析液或血濾置換液的流量、超濾率及血流量的大小。 CVVH、CVVHDF藥物清除率優(yōu)于CVVHD 血液凈化參數(shù)： CAVH/CVVH/SCUF：濾器特性、超濾率 CAVHD/CVVHD：濾器特性、透析液流量 CAVHDF/CVVHDF：濾器特性、透析液流量、超濾率 此外：血流量,40,一類特制,濾器對藥物清除的影響,影響CBP藥物清除的主要因素： 超濾率 濾器的篩選系數(shù)（SC, sieving coefficient）,一些研究證實丁胺卡那、亞胺培南、萬古霉素等在CBP時藥物清除率與超濾率呈正相關。,由于血濾過

15、程中濾器的凝血、搬運病人導致治療中斷和除水量的變化都可影響超濾率，導致實際CBP時超濾率可變性較大，目前臨床CBP治療過程中，往往假定超濾率不變，這樣常導致計算所得的藥物清除率高于實際值。,41,一類特制,濾器的篩選系數(shù) SC：為超濾液中藥物濃度與濾器前血漿藥物濃度的比值，是藥物透過濾器膜的能力的一個定量指標。 因只有游離藥物可被濾器清除，許多藥物的SC近似于藥物的血漿非蛋白結合率。 理論上SC=1-血漿蛋白結合率 SC 越高，表明血液凈化治療清除的藥物越多，SC接近100%，提示藥物近乎可自由通過濾器膜。,濾器對藥物清除的影響,42,一類特制,研究表明，實際測定的SC與理論推算并無明顯差異。

16、 然而有一些藥物的SC值與血漿非蛋白結合率相差較大，因此單純以藥物的血漿非蛋白結合率預計SC，進而預計藥物的清除率必然與實際情況發(fā)生偏差。 此外SC值還受濾器膜成分的影響。,濾器對藥物清除的影響,43,一類特制,CRRT治療參數(shù),CRRT方式：藥物清除以對流為主，還是以彌散為主,44,一類特制,CRRT治療參數(shù),45,一類特制,CRRT治療參數(shù),血流量：清除率不可能超過血流量，如果藥物完全經(jīng)濾器清除，清除率等于血流量 透析液流量：以彌散為主要清除方式時，清除率不超過透析液流量 超濾率：以對流為主要方式，清除率不超過超濾率,46,一類特制,CRRT治療方式,血液濾過（后稀釋）： 藥物清除率（mL

17、/min）=超濾率（mL/min）SC 血液濾過（前稀釋）： 藥物清除率=超濾率SC血流量/(血流量+置換液流量) 血液透析：藥物清除主要與透析液流量和藥物分子量有關,47,一類特制,透析膜(濾過膜)特性,孔徑：孔徑較小，對藥物的濾過有屏障作用 膜表面積：膜表面積增加，藥物的濾過增加 吸附性：某些種類透析膜對藥物有吸附作用，PAMM、AN69膜的吸附能力最強，藥物因吸附于膜上而清除增加,48,一類特制,病 人 因 素,病人殘余腎功：較為準確地評價CBP對病人總體清除率的影響。 病人容量狀況 其他臟器功能狀態(tài)：尤其肝功能狀態(tài)，對于藥物的清除、蛋白結合、分布容積均有影響。,49,一類特制,其 他,

18、藥物電荷：根據(jù)Gibbs-Donnan效應，攜帶陰離子的藥物更易被清除 血中游離脂肪酸濃度：可影響某些藥物與血漿蛋白的結合，如頭孢孟多、頭孢噻吩等 疾病種類：腹膜炎可改變?nèi)f古霉素Vd 影響超濾率的因素：血壓、血漿滲透壓、血漿粘稠度等,50,一類特制,Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966,51,一類特制,Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy,52,一類特制,CRRT中藥物劑量大小與藥物清除

19、密切相關，后者受藥物清除途徑、血漿蛋白結合率、Vd、濾器性質(zhì)等多種因素影響。 藥物負荷劑量一般無需調(diào)整（較常規(guī)劑量），維持劑量可查閱已有資料，也可監(jiān)測藥物濃度或根據(jù)公式計算。 文獻對CRRT治療時藥物調(diào)整的基礎可能是常規(guī)劑量或無尿劑量，需仔細鑒別。 一般情況下，如以無尿劑量為基礎，經(jīng)CRRT清除的藥物需加量或縮短間隔；而以常規(guī)劑量為基礎時，很多藥物都需要減量或延長給藥間隔。,53,一類特制,萬古霉素 在腎衰患者中其半衰期明顯延長，達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間也將延長。所以要保證萬古霉素的負荷劑量1520 mg/kg。 對于接受CVVH的患者，萬古霉素的維持劑量可從500 mg q24h 到 1500

20、 mg q48h。 對于接受CVVHD 或 CVVHDF的患者, 我們推薦其維持劑量為 11.5 g q24h。,舉 例,54,一類特制,推薦對萬古霉素血漿濃度和對隨后治療調(diào)整進行藥物濃度監(jiān)測。 510 mg/L 的谷濃度：對藥物浸透適當?shù)牟课坏母腥?，例如皮膚和軟組織感染或不嚴重的敗血癥。 較高的1015 mg/L的谷濃度：對藥物浸透依賴于被動彌散，以作用到無血管部位的感染，例如骨髓炎、心內(nèi)膜炎或腦膜炎。,舉 例,55,一類特制,碳氫霉烯類： 血漿蛋白結合率較低，非腎清除比例較小，CRRT中一般需延長給藥時間。 泰能的兩種成份（亞胺培南和西司他?。稍贑RRT中清除，但亞胺培南清除效率顯著

21、高于西司他丁，治療過程中可能前者尚未達到有效濃度，后者已達到蓄積中毒劑量，可能誘發(fā)癲癇。,舉 例,56,一類特制,透析對藥物代謝的影響,臨床中腎衰患者替代治療主要以血液透析 透析改善機體狀況，藥物吸收可增強 某些藥物通過透析被清除這些藥物往往是水溶性較好, 且和組織或蛋白質(zhì)結合比較少的。因此有時可以利用透析來治療藥物中毒, 如能使用血液灌流則更佳。 透析可改善機體代謝, 有可能使藥物的氧化、還原、乙?；?、水解等滅活過程增加。對于這類藥物,最好在透析后給藥, 或透析后給予適當補充劑量。,57,一類特制,對于脂溶性大、和蛋白質(zhì)結合緊密的藥物, 透析不能將藥物清除。對于這類藥物, 給藥時間不受透析限

22、制, 也無須透析后補充劑量。 但必須注意許多藥物因體內(nèi)分為游離部分和蛋白結合部分, 藥物靠游離部分發(fā)揮作用。尿毒癥患者由于體內(nèi)血液pH 值改變、低蛋白血癥等等因素均可使藥物和蛋白質(zhì)的親和力發(fā)生變化, 導致藥物游離部分濃度升高或降低, 而透析僅能清除藥物的游離部分。這些因素在臨床用藥中都應加以考慮。,透析對藥物代謝的影響,58,一類特制,藥物特點：分子量，脂溶性、蛋白結合情況等 藥物及其代謝產(chǎn)物的分子量：90%者透析清除率低 藥物分布容積：分布容積大者透析清除率低 透析器特點 ：透析膜的化學性質(zhì)、膜面積 透析液 ：流速，流量，溫度 透析時間 ：時間長清除率高,透析影響藥物清除的因素,59,一類特

23、制,血液透析對藥物的清除,腎臟替代治療病人的藥物清除量=機體清除量+替代治療清除量 對于非蛋白結合的藥物 透析清除率=尿素清除率60藥物分子量 高通量透析能清除分子量較大的藥物?？赏ㄟ^選擇大面積透析器、提高血流速和透析液流速、延長透析時間來提高藥物的清除率,60,一類特制,透析病人藥物調(diào)整,對于可經(jīng)透析清除的藥物，必須給與相應的補充劑量 由于血液透析是一種間斷治療,應每次透析后補充被清除的藥物 由于腹膜透析是一種持續(xù)治療,應根據(jù)機體清除量與腹膜透析清除量之和調(diào)整藥物劑量和用藥間隔,61,一類特制,透析病人藥物調(diào)整,藥物調(diào)整必須結合臨床情況做綜合判斷，參考書籍、文獻、臨床實踐指南、廠商資料等，決

24、定透析病人藥物劑量調(diào)整方法； 并根據(jù)療效不斷修正治療方案。,62,一類特制,內(nèi) 容,腎衰對藥物代謝的影響及用藥調(diào)整 血液凈化患者藥物的調(diào)整 腎衰時抗感染藥物調(diào)整,63,一類特制,腎衰時抗感染藥物調(diào)整,腎衰情況下抗感染藥物的應用可分為以下情況： 腎衰時可按常規(guī)劑量繼續(xù)使用： 紅霉素、克林霉素、氨芐西林、阿莫西林、 哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、克拉霉素、 林可霉素、頭孢克洛、頭孢三嗪、頭孢哌酮、 頭孢噻肟、氯霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、 環(huán)丙沙星、甲硝唑、酮康唑、伊曲康唑等,64,一類特制,腎衰時需調(diào)整劑量使用： 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢唑啉、頭孢西丁、頭孢他啶

25、、頭孢唑肟、拉氧頭孢、 阿齊霉素、氨曲南、 亞胺培南、復方新諾明、氧氟沙星、 依諾沙星、氟康唑等。 腎衰時不宜使用： 氨基糖甙類（包括慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替米星等） 萬古霉素、去甲萬古霉素、多粘菌素類、四環(huán)素類等。,腎衰時抗感染藥物調(diào)整,65,一類特制,腎衰時抗感染藥物調(diào)整,對腎衰患者來講，合理的應用抗感染藥物是至關重要的 了解患者的藥物中毒和過敏史以及合并使用的藥物 必須詳細體檢患者的身高和體重，以及是否存在水腫、腹水或失水情況 評估患者的肝功能及是否合并有肝臟疾病的存在,66,一類特制,抗感染藥物的首次劑量可用正常人的一次量。使用初始劑量是為使藥物盡快達到一個有效的治療劑量水平

26、。若不用負荷劑量，需經(jīng)過34個半衰期，血藥濃度才能達到穩(wěn)態(tài)。 對于合并嚴重的感染時，首次劑量可加量，以便使藥物迅速地達到有效血濃度，有必要時可使用該藥物正常劑量的1.5 2倍。以后則根據(jù)患者的肌酐清除率（Ccr）情況，使用維持量。,腎衰時抗感染藥物調(diào)整,67,一類特制,常規(guī)的減量方法有兩種： 第一種，用藥劑量不變，但延長用藥的時間間隔 第二種，減少每次的用藥計量，但間隔時間不變 臨床上有時也將上面兩種方法結合起來應用。 由于第一種方法與第二種方法相比，其有效血藥濃度保持不穩(wěn)定，對于有嚴重感染者，可能達不到有效的治療目的。,腎衰時抗感染藥物調(diào)整,68,一類特制,不能一味的照搬公式，真正在臨床上還應考慮具體的實際情況： 如有嚴重水腫或腹水的患者應該適當增加負荷計量，相反，身體瘦弱或有脫水情況的患者應相應地減少初始計量。 四環(huán)素的抗代謝作用可導致血尿素氮增加，應用時應注意避免增加代謝負荷。,腎衰時抗感染藥物調(diào)整,69,一類特制,老年人或嚴重衰弱的患者，由于肌肉的減少可造成血肌酐偏低，有可能使得計算出來的藥物使用劑量偏大，從而導致嚴重的超劑量與藥物的蓄積。 肥胖患者計算時應按參考的標準體重計算 因腎衰患者