口服固體制劑生產(chǎn)工藝

1、散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等屬于常用的固體制劑固體制劑的共性:(1) 物理、化學(xué)穩(wěn)定性比液體制劑好,生產(chǎn)制造成本較低,服用與攜帶方便(2) 藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜，被吸收入血。固體制劑的體內(nèi)吸收途徑生物膜不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑劑型崩解或分散片劑+膠囊劑+顆粒劑散劑混懸劑溶液劑溶解過(guò)程吸收+藥物固體劑型的制備工藝流程圖改善藥物溶出速度的措施:(1) 增大藥物的溶岀面積(粉碎，崩解)(2) 增大溶解速度常數(shù)(加強(qiáng)攪拌)(3) 提高藥物的溶解度(提高溫度，改變晶型，制成固體分散物等)粉碎技術(shù)、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù) 等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積?？?/p>

2、服制劑吸收的快慢順序:溶液劑 混懸劑 散劑 顆粒劑 膠囊劑 片劑 丸劑、槻述散齊1 (Powders)系指一種或數(shù)種藥物均勻混 合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服。其分類(lèi)有如下三種方法： 按組成藥味多少來(lái)分類(lèi)，可分為單散劑與復(fù) 散劑； 按甲情況來(lái)分類(lèi),可分為分劑量散與不分劑量散; 按甲道來(lái)分類(lèi)，可分為溶液散、煮散、吹散 、內(nèi)服散、外用散等。散劑散劑具有以下一些特點(diǎn)： 粉碎程度大，比表面積大、易于分散、 起效快； 外用覆蓋面積大，可以同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和 收斂等作用； 貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便； 制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰 幼兒服用。飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性sss$18*M*聲靦散劑的

3、制備（一）粉碎與過(guò)篩固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作。粉碎粉碎操作的意義：有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及 生物利用度；有利于各成分的混合均勻；有利于提高固體藥物在液體、半固體、 氣體中的分散度；有助于從天然藥物中提取有效成分等。粉碎機(jī)粉碎機(jī)類(lèi)型粉碎作用力粉碎后粒度(Mm)適應(yīng)物料球磨機(jī)磨碎、沖擊20-200可研磨性材料滾壓機(jī)壓縮、剪切20-200軟性粉體沖擊式粉碎機(jī)沖擊4-325大部分醫(yī)藥品膠體磨磨碎20-200軟性纖維狀氣流粉碎機(jī)撞擊、研磨130中硬度物質(zhì)篩分法(sieving method)是借助篩網(wǎng)孔徑 大小將物料進(jìn)行分離的方法。篩分的目的是為了獲

4、得較均勻的粒子群r沖眼篩藥篩振動(dòng)篩振蕩篩編制篩（二）混合混合（mixing）將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合?；旌喜僮饕院?量的均勻一致為目的，是保證制劑產(chǎn)品質(zhì) 量的重要措施之一?；旌戏绞綄?shí)驗(yàn)室的混合方式:大批量生產(chǎn)時(shí)的混合方式:散劑包裝與儲(chǔ)存的重點(diǎn)在于防潮，散劑的吸濕特 性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容O包裝材料：紙、塑料袋、玻璃瓶包裝方法：儲(chǔ)存：密封儲(chǔ)存三、散劑的質(zhì)量檢查取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2,將其表面壓平，在 亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無(wú)花紋、色斑。取供試品照水分測(cè)定法測(cè)定,除另有規(guī)定外，不得超過(guò)9.0%單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)

5、定。此外，還應(yīng)按中國(guó)藥典附錄中的“微生物限度檢查法”標(biāo)示裝量（g）裝基差異限度（）0或01以下15.00.1 以 I卒 0,5 10.005以上至1.58.015以卜卒67.06以上5.0散劑裝量差異限定要求散劑的質(zhì)量檢查散劑的比表面積較大，有較大的吸濕性和風(fēng)化性，嚴(yán)重影響散劑的質(zhì) 量以及用藥的安全性。因此，散劑的吸 濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì) 量的重要內(nèi)容。是水溶性藥物的特征參數(shù)?？諝獾南鄬?duì)濕度高于物料的臨界相 對(duì)濕度時(shí)極易吸潮。幾種水溶性藥物混合后，混合物的 CRH約等于各組分CRH的乘積因此，這類(lèi)藥物混合 或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進(jìn)行才能有效地 防止吸潮。四、各種類(lèi)型

6、散劑的配制 1、普通固體藥物散劑 2、含小劑量藥物的散劑 3、含浸膏的散劑 4、含共熔成分的散劑 5、中藥散劑0.6ml樟腦0.6g水楊酸14g升華硫4g酸 8.5g 研磨氧化鋅6g麝香草酉109薄荷腦丄 樟瞬詁粉加至100g分別研細(xì)水楊酸、硼酸、氧化 混合*入如込+滑石粉鋅、升華硫、淀粉 屁合細(xì)粉低共熔物+薄荷油吸收淀粉過(guò)七號(hào)篩是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型 顆粒劑和泡騰性顆粒劑。顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中 飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收 速度較快。r蒸憎水、A乙醇丿制粒常用輔料粘合劑粘合劑的作用粘合劑的種類(lèi)是一類(lèi)本

7、身有粘性的 固體或液體物質(zhì)，其 作用是增加物料的粘糊精、纖維素衍生物、 高分子聚合物、膠漿、 微晶纖維素制粒方法原輔料II1、擠壓過(guò)篩制粒廠讐讐 流程:濕潤(rùn)劑輕握成 團(tuán)、輕制軟材托=濕顆粒干顆粒制粒設(shè)備：槽式混合機(jī)、搖擺式顆粒機(jī)、旋 轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī)、螺旋機(jī)壓式制粒機(jī)2、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒流程：I原輔料攪拌、轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng)濕顆粒干顆粒制粒設(shè)備:筒旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)、傾斜轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、糖衣鍋、離心制粒機(jī)等3、高速制粒濕潤(rùn)劑一流程:原輔料側(cè) 攪拌漿切成小顆粒制粒設(shè)備：高速攪拌制粒機(jī)干顆粒是指混合、制粒、干燥在同一設(shè)備中 進(jìn)行流化沸騰制粒法流程:粘合劑或 濕潤(rùn)劑,啊髓瞬濕顆粒干顆粒設(shè)備：流化沸騰制粒機(jī)是指混合、制粒、干燥在同一

8、設(shè)備中進(jìn)行霧化器- 混合漿噴霧干燥制粒 5流程：原輔料h液滴干顆粒設(shè)備：噴霧干燥器干法制粒工藝流程物料-壓成薄片或大片粉碎成小顆粒制備方法滾壓法重壓法 外觀：顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致,無(wú)吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。 粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包 裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包,稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動(dòng)3分鐘，不能通過(guò)1號(hào)篩和能通過(guò)5號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得過(guò)15%。 干燥失重：取供試品照藥典法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過(guò)2.0%o 溶化性：取供試顆粒劑10g,加熱水 200ml,攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部 溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦 屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應(yīng)能混懸均勻

9、,泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)?體，并呈泡騰狀。 裝量差異：?jiǎn)蝿┝堪b的顆粒劑，其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定。表3-4顆粒劑裝差異限度要求標(biāo)不裝量(g)裝量差異限直(%)1.0或1.0以下10.01.0以卜至1.58.01.5以卜至67.06以上5.0定義：將藥材提取物、藥材提取物加藥 材細(xì)粉或藥材細(xì)粉與適宜輔料混勻壓制 而成的圓片狀或異形片狀的制劑。片齊I種類(lèi)：普通壓制片、包衣片、糖衣片、 薄膜衣片、腸溶衣片、泡騰片、咀嚼片 、多層片、分散片、舌下片、口含片、 植入片、溶液片、緩釋片中藥片劑系指藥材細(xì)粉或藥材提取物加 藥材細(xì)粉或輔料壓制而成的片狀或異形 片狀的制劑。分為藥材原粉片和浸膏

10、（ 半浸膏）片等。片齊I粉末壓片法劑的生產(chǎn)方法顆粒壓片法制粒干法制粒濕法制粒一步制粒包衣糖衣薄膜包衣I 瓶裝（主要是塑料瓶）雙鋁鋁塑粉碎機(jī)篩粉機(jī)片劑生產(chǎn)工藝及設(shè)備混合機(jī)制粒機(jī)烘干機(jī)整粒機(jī)總混機(jī)壓片機(jī)糖衣鍋高效包衣機(jī)鋁塑 包裝機(jī)塑瓶包裝機(jī)靴形加料器加料間隙i刮料填料樸單沖壓片機(jī):1.圖9-23單沖壓片機(jī)填充裝置中模臺(tái)板；2.機(jī)身板；3.連桿；4.升降叉；5.加料器;(4)加壓利用上下沖相對(duì)位置機(jī)壓于定量號(hào)使其受壓成一定厚度和硬度的片:兩7壓機(jī)構(gòu)1.偏心輪；2.旋轉(zhuǎn)軸；3.夕4.連接銷(xiāo)；5.調(diào)節(jié)螺桿；6.緊7.上沖芯子；8.螺母；9. _10.中模； 11下沖旋松緊固螺旋調(diào)節(jié)上沖芯子，右旋壓力減小

11、、片子硬度減小左旋壓力加大、片子硬度增加9質(zhì)量檢查質(zhì)量應(yīng)符合：硬度適中；色澤均勻， 外觀光潔；符合重量差異的要求，含量 準(zhǔn)確；符合崩解度或溶出度的要求； 小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應(yīng) 符合含量均勻度的要求；符合有關(guān)衛(wèi)生 學(xué)的要求。不合質(zhì)量的廢片應(yīng)除去。丸劑定義：將藥材細(xì)粉或藥材提取物加適宜 的黏合劑或其他輔料制成球形或類(lèi)球形 制劑的統(tǒng)稱。分蜜丸、水丸、水蜜丸、 糊丸、濃縮丸、蠟丸和微丸等。輔料：潤(rùn)濕劑、黏合劑和吸收劑。丸齊I匸化毒丹I芒二/.吝于sX Q 二心小 och- :-cf=n適當(dāng)方法專(zhuān)的輔料均勻混合，以 或類(lèi)球狀固體制劑。滴丸糖丸小丸固體或液體藥物與適宜的 基質(zhì)加熱熔融后溶解

12、、乳化或 混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混 溶、互不作用的冷凝液中，由 于表面張力的作用使液滴收縮 成球狀而制成的制劑。丿中藥丸劑的制備塑制法的工藝流程:藥材粉末+輔料f制丸塊（和藥）f制丸條一分割及搓圓f質(zhì)量檢查f包裝泛制法的工藝流程：藥材粉末+輔料f起模f成型f蓋面f干 燥f選丸f包衣f質(zhì)量檢查f包裝中藥丸劑的質(zhì)量檢查水分重量差異溶散時(shí)限、概述A常用基質(zhì)水溶性基質(zhì)：聚乙二醇類(lèi)、聚氧乙烯單 硬脂酸酯、硬脂酸鈉、泊洛沙姆等； 非水溶性基質(zhì)：硬脂酸、單硬脂酸甘油 酯、氫化植物油、十八醇等。冷凝液水溶性冷凝液：水及不同濃度乙醇，適 用于非水溶性基質(zhì)滴丸；非水溶性冷凝液：液狀石蠟、二甲基硅 油、植物油、汽

13、油或其混合物等，適用于 水溶性基質(zhì)滴丸。二、滴丸劑的制備方法基質(zhì) 藥物一均勻分散一滴制一冷卻一洗丸干燥選丸質(zhì)量檢查i包裝1j丸電理腳箱-勘fc曽丸 環(huán)羽電爐切*4訊斗趙度計(jì)林駐r璃 冃睦現(xiàn)雀匪導(dǎo)電田時(shí)保溫Jg岀口醫(yī)冷褫柱三、滴丸的質(zhì)量檢查外觀要求大小均勻， 附的冷凝液。色澤一致，無(wú)黏連現(xiàn)象，表面無(wú)黏重量差異滴丸劑的平均重量重量差異限度003g以下或003g15%003g以上或030g10%二i、1、一： 一.2、_ I- 1_=i膠囊劑 _、概述、定義膠囊劑(capsules)系指藥物裝于 空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。膠囊劑無(wú)憂睡眠網(wǎng) 512 膠囊劑

14、的特點(diǎn):(1) 能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性;(2) 藥物在體內(nèi)起效快;(3) 液體藥物的固體劑型化;(4) 可延緩藥物的釋放和定位釋藥。膠囊劑硬膠囊劑(hard capsules)軟膠囊劑(soft capsules, 亦稱膠丸)膠It劑分類(lèi):(1)硬膠囊劑：系將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料(也可不加輔料)制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成。硬膠囊呈圓筒形,由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成，其大小用號(hào)碼表示，可根 據(jù)藥物劑量的大小而選用。(2)軟膠囊劑：系將一定量的藥物(或藥材提取物) 溶于適當(dāng)液體輔料中，然后封閉于軟膠囊中而成 的一種圓形或橢圓形制劑。但因制備方法不同， 軟膠囊劑又

15、可分兩種：用壓制法制成的，中間往 往有壓縫，故稱有縫膠丸；用滴制法制成的，呈 圓球形而無(wú)縫，則稱無(wú)縫膠丸。膠囊劑分類(lèi):另外，還有根據(jù)用途命名：例如腸溶膠 囊劑(enteric capsules) 結(jié)腸靶向膠囊 (colon-targeted capsules)等。膠囊劑主要供口服，但近年來(lái)也有用于 直腸等腔道給藥的，用法類(lèi)似于栓劑。二、硬膠曩劑的制備硬膠囊劑的制備一般分空膠囊的制備和填充物料 的制備、填充、封口等工藝過(guò)程。1.空膠囊的制備(1)空膠囊的組成明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解 而制得的。由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點(diǎn)pH79由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點(diǎn)

16、pH4.7-5.2o空膠囊制備時(shí)常需加入的輔料=增塑劑（增加韌性與可塑性）增稠劑（減少流動(dòng)性）遮光劑（適用于光敏感性藥物） 著色劑（為了美觀和便于識(shí)別） 防腐劑（為了防止霉變）以上組分并不是任一種空膠囊都必須 具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇?？漳z囊制備工藝生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級(jí)，溫度1025C,RH35%45%。空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號(hào)共8種，一般常用的是 05號(hào)?？漳z囊的號(hào)數(shù)與容積空膠囊號(hào)數(shù)012345容積(ml)0.680.550.400.300.250.151、膠囊規(guī)格的選擇空膠囊的選用空膠囊分普通膠囊和鎖 口膠囊（分單鎖口和雙鎖口兩種），目前多

17、使用鎖口式膠囊密閉性好，不必封口。(b)兩種類(lèi)型膠囊示意圖8標(biāo)準(zhǔn)型 b.單鎖口型1 帽節(jié)Z體節(jié)3內(nèi)凹槽4內(nèi)壓點(diǎn)久帽節(jié)6.體節(jié)若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬 膠囊劑的填充要求，即可直接填充。若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，貝IJ需加一定的稀釋劑、潤(rùn)滑劑用等輔料軟膠囊的囊殼是由明膠、增塑劑、水三者 所構(gòu)成的，其重量比例通常是，干明膠： 干增塑劑：水=仁0.40.6： 1 （常用的增 塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物）。軟膠囊的囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊 劑的特點(diǎn)，也是該劑型成立的基礎(chǔ)所包藥物與附加劑對(duì)軟膠囊劑質(zhì)量的影響由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無(wú)影響 的藥物和附加劑均可填充，如各種

18、油類(lèi)和液體藥物、 藥物溶液、混懸液和固體物。:液體藥物若含水5%或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分 子有機(jī)物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或 溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜制成軟膠囊。液態(tài)藥物pH以257.5為宜，否則易使明膠水解或變 性，導(dǎo)致泄漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳 酸鹽等緩沖液調(diào)整。軟膠囊劑的制備方法常用滴制法和壓制法制備軟膠囊(1) 滴制法：滴制法由具雙層滴頭的滴丸機(jī)完成。 滴制時(shí)，膠液、藥液的溫度、滴頭的大小、亠滴 制速度、冷卻液的溫度等因素均會(huì)影響軟膠囊 的質(zhì)量。(2) 壓制法：目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法。軟膠囊（膠丸）滴制法生產(chǎn)過(guò)程示意自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)旋轉(zhuǎn)模壓示意圖D填充