《致癌基因和癌癥》PPT課件.ppt

1、致癌基因和癌癥 Oncogenes and cancer,第 六 章,1911年，Peyton Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒可以致癌。 產(chǎn)生“腫瘤源于體細(xì)胞基因改變”的概念。 1947年，Charlotte Auerbach和J. M. Robson證明化學(xué)物質(zhì)可以引起DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。 1970年代，基因克隆、基因轉(zhuǎn)移等各種基因操作技術(shù)迅速發(fā)展，并與腫瘤學(xué)（oncology)研究相結(jié)合。 1979年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)細(xì)胞癌基因。 癌基因、抑癌基因相繼發(fā)現(xiàn)，確認(rèn)“腫瘤是一種基因?。╣enetic disease,癌癥分子研究發(fā)展歷史,致 癌 因 素,第 一 節(jié),環(huán)境因素可引起DNA損

2、傷，如果機(jī)體DNA損傷修復(fù)缺陷，或基因組不穩(wěn)定性（genome instability）增加，則易感腫瘤。 個(gè)人的遺傳特性也決定了腫瘤的易感性。 因此，腫瘤發(fā)生與環(huán)境因素、內(nèi)在因素有關(guān),致癌物（carcinogen）：能引起細(xì)胞或生物體發(fā)生腫瘤的物質(zhì),一、一些化學(xué)物質(zhì)可導(dǎo)致癌癥,一）環(huán)境中很多化學(xué)物質(zhì)是致癌劑,黃曲霉毒素,霉變食品,二）某些致癌物需代謝活化方有致癌作用,直接致癌物(carcinogen)：指直接暴露于細(xì)胞和機(jī)體便可致癌的因素或分子,前致癌物(precarcinogen)：指需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化方具有致癌活性因素或分子,代謝活化：前致癌物經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)酶促反應(yīng)才能轉(zhuǎn)變成有致癌活性的過(guò)程,

3、代謝酶系：細(xì)胞色素P450酶系 存在部位：主要于肝，其次是腎、肺、腦等組織的微粒體中。 影響因素：生物種屬、遺傳因素、年齡和性別等,近似致癌劑（proximatecarcinogen）：代謝活化過(guò)程的中間代謝產(chǎn)物。 終致癌劑（ultimatecarcinogen）：最終通過(guò)與DNA反應(yīng)，帶正電荷的親電子致癌物,致癌物可與細(xì)胞DNA結(jié)合， 尤其是與DNA分子中鳥(niǎo)嘌呤堿基上的N2、N3、N7、O6和O8原子結(jié)合，形成DNA加合物引起DNA損傷,三）DNA加合物的形成是致癌過(guò)程的關(guān)鍵,1)從癌細(xì)胞可衍生出癌細(xì)胞，是由DNA決定的 (2)放射線或化學(xué)物致癌的機(jī)理均有DNA損傷突變 (3)許多癌細(xì)胞表現(xiàn)

4、為染色體異常 (4)癌細(xì)胞DNA(癌基因)經(jīng)轉(zhuǎn)染可轉(zhuǎn)化正常細(xì)胞為 癌細(xì)胞。 (5)已經(jīng)分離出對(duì)腫瘤易感性高的基因,DNA是致癌過(guò)程中決定性大分子的主要證據(jù),化學(xué)致癌物可與線粒體DNA相互作用，形成被致癌物修飾的線粒體DNA。其作用可能會(huì)對(duì)細(xì)胞能量代謝產(chǎn)生影響,化學(xué)致癌物誘發(fā)癌基因、抑癌基因發(fā)生點(diǎn)突變，使后者激活或失活,四）化學(xué)致癌物可誘發(fā)癌基因的激活和抑癌基因的失活,如: 烷化劑引起GA的堿基改變 苯并芘引起GT改變,促癌劑（promoter）:單獨(dú)作用并不能致癌，但在化學(xué)致癌物同時(shí)使用時(shí)可使腫瘤加速生長(zhǎng)，促進(jìn)癌變,五）促癌劑可促進(jìn)致癌過(guò)程,佛波酯(TPA)直接激活蛋白激酶C(PKC)進(jìn)一步發(fā)

5、揮作用,例如,二、電離輻射等物理因素可以致癌,機(jī)制：主要是產(chǎn)生電離，形成自由基，造成 DNA損傷,對(duì)人、動(dòng)物有感染性。 DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶細(xì)胞的DNA分子上。 某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，編碼的轉(zhuǎn)化蛋白可使細(xì)胞癌變,三、腫瘤病毒可以致癌,生物性致癌主要指腫瘤病毒，包括DNA腫瘤病毒及RNA腫瘤病毒,一）致癌的病毒有DNA病毒和RNA病毒,腫瘤病毒的特點(diǎn),二）轉(zhuǎn)化病毒攜帶致癌基因,轉(zhuǎn)化可自然發(fā)生，也可由一些化學(xué)因素誘導(dǎo)產(chǎn)生,更多的是由于腫瘤病毒的感染引起。 腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化活性來(lái)自于特定的基因或病毒基因組中的基因（癌基因）。 致癌基因由它們的致癌性而

6、被命名。 致癌基因能起始一系列有細(xì)胞蛋白質(zhì)執(zhí)行的事件.最終，病毒通過(guò)有規(guī)律的“開(kāi)關(guān)”來(lái)改變靶細(xì)胞的生長(zhǎng)特性,病毒可以在培養(yǎng)基中的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)，細(xì)胞被感染的結(jié)果取決于細(xì)胞的種類(lèi)和基因型. (1)許可細(xì)胞高效被傳染。病毒完成早期和晚期階段的裂解周期。周期以子病毒的釋放結(jié)束并且導(dǎo)致(最終)細(xì)胞死亡。 (2)非許可細(xì)胞不能高效地被感染，并且病毒的表現(xiàn)受阻。一些感染的細(xì)胞被轉(zhuǎn)化。在這種情況下，單個(gè)細(xì)胞表型變化并且培養(yǎng)物以一種無(wú)限制的方式永久存在,DNA病毒攜帶的致癌基因用于腫瘤抑制蛋白的失活，它們的行為使腫瘤抑制因子功能的喪失。 逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的致癌基因源于細(xì)胞的基因，它們可能原癌基因中功能獲得突變的行為

7、。 多瘤和腺病毒攜帶的癌基因的表達(dá)產(chǎn)物的作用相似于癌抑制物功能的喪失,用于轉(zhuǎn)化的病毒中含有癌基因,在DNA腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，當(dāng)變形發(fā)生時(shí)，有關(guān)聯(lián)的基因整合到變形細(xì)胞的基因組中，進(jìn)行組成性表達(dá)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白質(zhì)(致癌蛋白質(zhì))。 1.多瘤病毒很小，在鼠類(lèi)中很常見(jiàn)。所有的多瘤病毒注射到新生的嚙類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)，都能導(dǎo)致癌變。 2.乳頭瘤病毒是引起上皮癌的小DNA病毒；有75種人類(lèi)乳頭瘤病毒，許多與良性生長(zhǎng)關(guān)聯(lián)，但一些與癌基因關(guān)聯(lián)，如特殊的子宮頸癌。兩個(gè)關(guān)聯(lián)病毒的產(chǎn)物在子宮頸癌基因中表達(dá)，能使目標(biāo)細(xì)胞無(wú)限增殖,3.腺病毒最初是從人類(lèi)的腺體分離出來(lái)的，它們包含80多種不同但有關(guān)聯(lián)的病毒。人類(lèi)的腺病毒和呼吸疾

8、病相關(guān)聯(lián)。它們能感染來(lái)自不同種類(lèi)的細(xì)胞。 (1)人細(xì)胞是許可細(xì)胞并且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。 (2)一些嚙齒類(lèi)動(dòng)物的細(xì)胞是非許可細(xì)胞。所有的腺病毒都能轉(zhuǎn)化培養(yǎng)的非許可細(xì)胞，但不同病毒的致癌力不同，當(dāng)它們被注射進(jìn)初生嚙齒類(lèi)動(dòng)物時(shí)就能引起腫瘤,4.逆轉(zhuǎn)錄病毒是RNA病毒。感染過(guò)程：RNA單鏈DNA雙鏈DNA，最后整合到基因組中，也可能在那里被重新轉(zhuǎn)錄為只有感染的RNA。 按腫瘤發(fā)生的起源，逆轉(zhuǎn)錄病毒可分為： 無(wú)缺陷病毒與一般逆轉(zhuǎn)錄病毒生活史相同，它們產(chǎn)生有很長(zhǎng)潛伏期的傳染性介質(zhì)，致癌性依賴(lài)病毒啟動(dòng)原致癌基因的能力。 急性轉(zhuǎn)化病毒以致癌基因形式獲得了新的遺傳信息。這基因源于通過(guò)轉(zhuǎn)

9、導(dǎo)捕獲的細(xì)胞基因。這些病毒能很快在體外誘導(dǎo)腫瘤形成，并且它們能在體外轉(zhuǎn)化培養(yǎng)細(xì)胞。這些病毒根據(jù)在動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤的類(lèi)型:白血病、肉瘤，癌等劃分幾類(lèi),當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染新宿主時(shí)，它的遺傳信息是水平傳遞的。 而當(dāng)病毒基因組整合到宿主生殖細(xì)胞中遺傳給后代時(shí)，信息是垂直傳遞的,一個(gè)轉(zhuǎn)化逆錄病毒在其自身基因的位置攜帶有宿主細(xì)胞的DNA序列,一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄病毒通過(guò)與細(xì)胞交換部分序列捕獲細(xì)胞基因。 產(chǎn)生的轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒有兩個(gè)重要性質(zhì)： (1)不能自身復(fù)制，因?yàn)閺?fù)制所需的病毒基因在與細(xì)胞交換序列時(shí)遺失掉了。 (2)在感染過(guò)程中，轉(zhuǎn)導(dǎo)病毒攜帶在重組產(chǎn)物中獲得的細(xì)胞基因，且它們的表達(dá)可改變感染細(xì)胞的基因型,病毒癌基因的產(chǎn)物為

10、蛋白激酶、G-蛋白、酪氨酸蛋白激酶或受體等，從而通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖及惡性轉(zhuǎn)化,1腫瘤病毒模擬信號(hào)分子起作用,三）腫瘤病毒通過(guò)多種方式促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化,如：小鼠乳腺腫瘤病毒 （mouse mammary tumor virus, MMTV,2病毒通過(guò)插入激活而致癌,病毒癌基因插入宿主基因后，可通過(guò)長(zhǎng)末端重復(fù)序列上調(diào)生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖,Int 生長(zhǎng)因子,MMTV病毒LTR序列上調(diào)宿主生長(zhǎng)因子基因的表達(dá),逆轉(zhuǎn)錄病毒存在一個(gè)與細(xì)胞基因組序列緊密相關(guān)的序列。正常細(xì)胞序列本身是無(wú)致癌性的，但它含有原癌基因，當(dāng)它被逆轉(zhuǎn)錄病毒捕獲和修飾后產(chǎn)生致癌基因。 用前綴v和c分別表示病毒的致癌基

11、因和細(xì)胞中的對(duì)基因。如Rous肉瘤。 病毒攜帶的致癌基因表示為v-src，在細(xì)胞基因組中相關(guān)原癌基因表示為c-src。通過(guò)比較v-onc和c-onc基因可判斷促使腫瘤形成的特性,3許多病毒癌基因與細(xì)胞癌基因序列同源,病毒癌基因(V-onc)與細(xì)胞癌基因差別只是V-onc無(wú)內(nèi)含子，而C-onc常有內(nèi)含子。有時(shí)一些V-onc序列與V-onc比較，常有堿基替代，缺失。正因?yàn)樾蛄杏型葱?，一旦V-onc整合至細(xì)胞基因后，不需激活便可產(chǎn)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用,如Rous肉瘤病毒的癌基因v-src編碼p60src，具有TPK活性,四、個(gè)體遺傳特性決定腫瘤的易感性,細(xì)胞外因素指各種外界物理、化學(xué)及生物學(xué)致癌因素-起

12、動(dòng)因素,癌變過(guò)程受細(xì)胞內(nèi)、外因素的影響,細(xì)胞內(nèi)因素指獲得性或遺傳性DNA修復(fù)或細(xì)胞周期調(diào)控缺陷-決定腫瘤的易感性,通過(guò)遺傳獲得突變的、且能致癌的關(guān)鍵基因； 遺傳獲得的突變基因提高個(gè)體對(duì)環(huán)境因素作用的敏感性； 通過(guò)遺傳獲得的基因?qū)Π┳兛寺〉纳L(zhǎng)有利,腫瘤易感性的決定因素,不同個(gè)體的同一個(gè)基因在序列上存在微小差異，即單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)。這種多態(tài)性可導(dǎo)致個(gè)體間一些代謝相關(guān)的酶、DNA修復(fù)酶等活性差異，從而引起不同個(gè)體對(duì)環(huán)境因素的敏感性不同,環(huán)境-基因相互作用也是重要因素之一,五、DNA修復(fù)缺陷和基因組不穩(wěn)定性在癌癥的發(fā)病中至關(guān)

13、重要,遺傳性非息肉結(jié)腸癌 （hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC,一些癌癥是由于DNA修復(fù)缺陷導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性、易發(fā)生斷裂、重排等所致,例如,大多數(shù)腫瘤是由多種因素綜合作用結(jié)果產(chǎn)生。有些可能包含致癌基因的激活，其它一些則是腫瘤抑制物滅活引起。多種因素綜合激發(fā)腫瘤，反映出正常細(xì)胞有多重機(jī)制條控它們的生長(zhǎng)和分化，并且要擺脫這些控制的束縛需要若干獨(dú)立的變化。當(dāng)然， 存在單個(gè)突變即能引發(fā)致癌性的基因，同時(shí)，突變也能產(chǎn)生易患腫瘤的脆弱體質(zhì)，至于致癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌變本質(zhì)仍然是一個(gè)公開(kāi)的問(wèn)題,腫瘤的生化與細(xì)胞學(xué)特點(diǎn) The Bioche

14、mical and CellularCharacteristics of Tumor,第二節(jié),腫瘤組織蛋白質(zhì)、核酸、脂類(lèi)及核苷酸合成加強(qiáng)，氨基酸、核苷酸的分解代謝降低。 糖類(lèi)分解加強(qiáng)，糖的消耗加強(qiáng)，糖酵解加強(qiáng)，糖類(lèi)的合成減少,一、癌組織中糖、氨基酸、核苷酸等代謝均 發(fā)生變化,腫瘤組織是一種異常增生的組織，具有旺盛的生長(zhǎng)特性，代謝活躍，因而其物質(zhì)代謝也很特殊，但與正常組織間并無(wú)質(zhì)的差異,一）與增殖相關(guān)的酶類(lèi)活性增強(qiáng),增殖相關(guān)的酶主要指核酸及蛋白質(zhì)合成的酶,二）酵解速率增大,惡性腫瘤中則是糖酵解抑制有氧氧化，稱(chēng)為Crabtree效應(yīng)。腫瘤無(wú)論在有氧、無(wú)氧的條件下均表現(xiàn)為糖酵解活躍，因此與之相關(guān)的酶

15、活性均增強(qiáng),三）糖異生明顯下降,當(dāng)肝細(xì)胞癌變后，糖異生有關(guān)的酶活性明顯下降，只有正?；钚缘?,四）合成糖原能力下降,肝癌時(shí)肝臟利用單糖合成糖原的能力降低，糖原減少，肝癌者可能發(fā)生低血糖,五）氨基酸分解代謝減弱,機(jī)體為了補(bǔ)充腫瘤組織中蛋白質(zhì)合成的需求，肌肉組織中的蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)，這是患者出現(xiàn)消瘦的原因之一,六）核苷酸合成相關(guān)的酶活性增強(qiáng),核苷酸合成相關(guān)的酶可能與腫瘤的惡性程度相關(guān)，惡性程度越大，酶的活性越高,七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增強(qiáng),蛋白激酶與細(xì)胞增殖相關(guān)，磷酸酶的活性升高可能是一種代償機(jī)制，也許是為了對(duì)抗過(guò)高的蛋白激酶活性,八）出現(xiàn)胎兒型同工酶,肝癌前病變,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（O型,胃腸

16、道腫瘤,谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（型,多種惡性腫瘤,谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（P型,肝癌前病變、高分化肝癌,谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（A型,多種腫瘤,堿性磷酸酶（非Regan型,多種腫瘤,堿性磷酸酶（Regan型,肝癌,DNA聚合酶（r,肝癌,支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶（I型,肝癌,糖原磷酸化酶（胎兒型,肝癌,果糖1，6二磷酸酶（肌型,肝癌、腦瘤,丙酮酸激酶（M2型,肝癌,醛縮酶（C型,肝癌,醛縮酶（A型,腎癌、乳腺癌,己糖激酶（III型,肝癌,己糖激酶（II型,在腫瘤中的表達(dá),同工酶,細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)是腫瘤的特征； 植物凝集素引起的凝集性增加使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn) 接觸抑制； 細(xì)胞膜粘附性降低有利于癌的侵襲和轉(zhuǎn)移； 膜表面負(fù)電荷增加

17、； 糖蛋白中的糖鏈改變是腫瘤常見(jiàn)的變化； 膜糖脂組成發(fā)生變化； 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞膜上存在腫瘤纖溶酶,二、癌癥時(shí)腫瘤細(xì)胞膜發(fā)生多種改變,三、細(xì)胞分化障礙是腫瘤細(xì)胞的基本特點(diǎn),腫瘤細(xì)胞分化的特征,異形性：細(xì)胞核變大，大小不等，核形不整等,失極性：細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞核的長(zhǎng)軸方向與 細(xì)胞生長(zhǎng)軸方向不一致,幼稚性：出現(xiàn)胚胎時(shí)期特點(diǎn),分化相關(guān)基因按功能分兩類(lèi),管家基因(house keeping gene)：多種細(xì)胞共有,奢侈基因（luxury gene）:編碼特異性蛋白質(zhì)， 即奢侈蛋白（luxury protein），是細(xì)胞分化的標(biāo)記物，也是腫瘤起源的標(biāo)記物,致癌因素使細(xì)胞基因組中與增殖（prolifera

18、tion）有關(guān)的基因啟動(dòng)，同時(shí)基因表達(dá)產(chǎn)物抑制了細(xì)胞分化（differentiation,一）細(xì)胞癌基因的激活抑制細(xì)胞分化,C-myc高水平的表達(dá)就能抑制細(xì)胞分化一些分化誘導(dǎo)劑在促進(jìn)腫瘤分化的同時(shí)，常伴有細(xì)胞癌基因的下調(diào),例如,二）部分抑癌基因失活抑制細(xì)胞分化,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）編碼蛋白質(zhì)能促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞分化，當(dāng)Rb基因缺失或失活可產(chǎn)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,部分抑癌基因是促分化基因，它們的缺失或失活可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,例如,在致癌因素作用下，發(fā)育的部分組織中保留少量未分化的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞大量增殖可變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞實(shí)際上就是增殖過(guò)剩的干細(xì)胞，這就是所謂的腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō),三）腫瘤細(xì)胞

19、分化障礙與干細(xì)胞發(fā)育受阻有關(guān),腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)是誘導(dǎo)分化治療腫瘤的理論基礎(chǔ),上次課,致癌因素：理化因素、生物學(xué)因素 癌組織生化與細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)： 1.癌組織代謝變化 2.癌細(xì)胞膜變化 3.細(xì)胞分化障礙,細(xì)胞分裂周期： G1SG2MG0 1.G1期：RNA大量合成，蛋白質(zhì)明顯增加。 2.S 期：DNA復(fù)制 3.G2期：為細(xì)胞分裂準(zhǔn)備期，細(xì)胞中合成 一些與M期相關(guān)的蛋白質(zhì) 4.M 期：細(xì)胞有絲分裂期,四、細(xì)胞周期調(diào)控失衡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失控性增殖,細(xì)胞周期中的調(diào)控因子很多是腫瘤抑制子，如：RB、D細(xì)胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白(p16，p21) ，這些蛋白在細(xì)胞增殖周期中發(fā)揮重要作用，但它們更可能與間期(G

20、0期)中腫瘤的形成有關(guān),一）細(xì)胞周期調(diào)控因子失活,視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（RB)是一種視網(wǎng)膜中長(zhǎng)腫瘤的人類(lèi)兒童病。這種病由遺傳產(chǎn)生也可由基因突變產(chǎn)生,通常與人類(lèi)第13染色體上帶q14的缺失有關(guān)。 RB是影響細(xì)胞周期的核蛋白。有兩種形式：磷酸化和去磷酸化。在間期(G0/G1期)細(xì)胞中，RB為去磷酸化。在G1末期中RB被cyclin-cdk復(fù)合體磷酸化；有絲分裂過(guò)程中又被去磷酸化。去磷酸化的RB蛋白可與某些蛋白（如E2F因子)特異性結(jié)合，磷酸化后這些蛋白又被釋放出來(lái),例,E2F屬轉(zhuǎn)錄因子，能激活S期所必需靶基因。當(dāng)E2F與RB結(jié)合后，可阻止E2F轉(zhuǎn)錄活性（RB可以阻止依賴(lài)E2F因子的基因的表達(dá)）。這樣RB間

21、接阻止細(xì)胞進(jìn)入S期（即：阻止細(xì)胞增殖）。 (1)某些病毒腫瘤抗原能與RB非磷酸化形式特異結(jié)合。使RB活性被抑制（RB對(duì)細(xì)胞周期的抑制被解除），RB-腫瘤抗原復(fù)合體不與E2F結(jié)合，E2F以自由狀態(tài)存在，細(xì)胞可進(jìn)入S期（細(xì)胞增殖,2)RB的過(guò)度表達(dá)阻礙細(xì)胞生長(zhǎng) 在缺少RB的骨肉瘤細(xì)胞中，當(dāng)RB被導(dǎo)入此細(xì)胞系后，骨肉瘤細(xì)胞增殖受到阻遏。然而這種阻礙可以由于D細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)使RB磷酸化而消除。 因此，在間期細(xì)胞中，RB處于非磷酸化狀態(tài)，D細(xì)胞周期蛋白含量很低或沒(méi)有，p16，p21，p27的存在使cdk-周期蛋白復(fù)合體促于失活狀態(tài)，無(wú)限制增殖的細(xì)胞中這個(gè)循環(huán)被阻斷。此環(huán)路的喪失將導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制生長(zhǎng),

22、細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心，是一組蛋白激酶，它們各自在細(xì)胞周期內(nèi)特定的時(shí)間激活，通過(guò)對(duì)相應(yīng)的底物磷酸化，驅(qū)使細(xì)胞完成細(xì)胞周期。這些蛋白激酶的細(xì)胞周期特異性或時(shí)相性激活，依賴(lài)于一類(lèi)細(xì)胞周期特異性或時(shí)相性表達(dá)、累及與分解的蛋白質(zhì)，稱(chēng)為細(xì)胞周期素（cyclin），而前者被稱(chēng)為細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶（CDk,二）腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞周期蛋白過(guò)表達(dá),細(xì)胞周期素與CDK結(jié)合后，CDK才具有活性，它們兩者的結(jié)合使細(xì)胞周期有序進(jìn)行。 所有cyclin蛋白分子結(jié)構(gòu)上，都有一個(gè)相對(duì)保守的區(qū)域（細(xì)胞周期盒）。Cyclin box的主要功能是與cyclin結(jié)合并激活之，如果該區(qū)域突變，cyclin與CDK的結(jié)合能力和激活功

23、能同時(shí)喪失,在誘導(dǎo)細(xì)胞分化時(shí)，Cdk4常表達(dá)下調(diào)；若高表達(dá)則可明顯抑制細(xì)胞分化,三）Cdk表達(dá)過(guò)量抑制細(xì)胞分化,在人的一些腫瘤中，已發(fā)現(xiàn)有Cdk4、Cdk6的高表達(dá),Cdk（周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶）：含有一端類(lèi)似的氨基酸序列（細(xì)胞周期盒），可與周期蛋白結(jié)合，并將周期蛋白作為其調(diào)節(jié)亞單位，進(jìn)而表現(xiàn)出蛋白激酶活性,基因擴(kuò)增、染色體移位、基因重排是過(guò)表達(dá)的主要機(jī)制。 細(xì)胞周期蛋白(cyclins) D1在B淋巴細(xì)胞瘤、乳腺癌、胃癌中表現(xiàn)為過(guò)表達(dá)。,細(xì)胞周期依賴(lài)性蛋白激酶抑制物（CKI） CKI與Cyclin競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Cdk，拮抗Cyclin的作用，阻止細(xì)胞經(jīng)過(guò)“檢測(cè)點(diǎn)” ，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期。 如：當(dāng)DN

24、A損傷和細(xì)胞衰老時(shí)，具有轉(zhuǎn)錄因子作用的p53增高，抑制其CDK活性，阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)行。DNA 損傷可以激活原癌基因表達(dá)，而p53 可以抑制組織中原癌基因表達(dá)。如果這種抑制可以奏效，檢驗(yàn)點(diǎn)促使細(xì)胞修復(fù)DNA 損傷；但若無(wú)法實(shí)現(xiàn)，細(xì)胞就必須消亡,四）CKI缺失和突變可導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào),腫瘤抑制子p53抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或引發(fā)細(xì)胞凋亡。 p53和RB都可認(rèn)為是腫瘤抑制因子，通常在某種程度上控制細(xì)胞增殖。如果缺少它們?cè)摽刂茖⒉粡?fù)存在，有利于腫瘤形成,CKI家族分類(lèi),具有廣泛抑制作用，包括p21、p27和p57,具有特異性抑制作用，包括p15、p16、p18和p19,CIP/KIP家族,INK4家族,在正常

25、細(xì)胞中，p21與與Cyclin-Cdk結(jié)合，抑制Cyclin-Cdk磷酸化Rb蛋白，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期,p21相同過(guò)表達(dá)可使細(xì)胞阻滯在G1期,當(dāng)細(xì)胞在S期發(fā)生DNA損傷時(shí)，p21可通過(guò)其C末端結(jié)構(gòu)域與PCNA直接結(jié)合，阻止損傷DNA長(zhǎng)鏈的復(fù)制，但損傷DNA的修復(fù)不會(huì)被p21抑制,當(dāng)DNA損傷后，p53被激活，繼而激活p21基因轉(zhuǎn)錄,p16可與Cyclin D競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合Cdk4/6，抑制Cdk4或Cdk6的活性，阻止Rb磷酸化。未磷酸化的Rb與E2F結(jié)合，從而使依賴(lài)于E2F轉(zhuǎn)錄的基因不能轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。 p16基因缺失、突變等可能與腫瘤發(fā)生有關(guān),端粒是位于染色體3末端的一段富含G

26、的DNA重復(fù)序列，端粒和端粒結(jié)合蛋白組成核蛋白復(fù)合物，廣泛存在于真核生物細(xì)胞中，具有特殊的功能。 端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，通過(guò)識(shí)別并結(jié)合于富含G的端粒末端，以自身為模板，逆轉(zhuǎn)錄合成端粒 在某些分裂旺盛的正常組織細(xì)胞也有表達(dá)，但端粒酶活性極低,五、癌細(xì)胞中的端粒酶處于活性狀態(tài),正常細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的。端粒酶的激活是細(xì)胞走向永生化的必要途徑，而永生化又被認(rèn)為是腫瘤惡化的必要步驟。腫瘤細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度很短，其繼續(xù)縮短將導(dǎo)致染色體融合、細(xì)胞死亡，而端粒酶的激活可以維持端粒的長(zhǎng)度，從而維持腫瘤的繼續(xù)分裂、增殖和生存。端粒酶的表達(dá)，可能是腫瘤形成和發(fā)展的共同途徑,在某些腫瘤組織

27、，如腸癌中端粒酶活性很高。 端粒酶與維持腫瘤細(xì)胞的永生性及無(wú)限增殖關(guān)系密切,它們的存在或量變能提示腫瘤的性質(zhì)，并有助于了解腫瘤的起源、分化，從而有助于腫瘤的診斷、分類(lèi)、預(yù)后判斷及轉(zhuǎn)導(dǎo)治療,六、腫瘤細(xì)胞具有比較特異的標(biāo)記物,腫瘤標(biāo)記物（tumor marker）是指由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、與腫瘤性質(zhì)相關(guān)的一類(lèi)分子，這類(lèi)分子不存在于正常成人組織，而是在胚胎或腫瘤組織,意義,腫瘤標(biāo)記物應(yīng)具有以下特點(diǎn)： 標(biāo)記物的變化與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等有直接的定性、定量的關(guān)系。 具有特異性，即能與正常細(xì)胞、良性腫瘤區(qū)別。 檢測(cè)標(biāo)記物的方法應(yīng)簡(jiǎn)便,腫瘤標(biāo)記物分類(lèi),治療：把細(xì)胞毒性劑導(dǎo)向至含標(biāo)志物的細(xì)胞,定位：注射放射性的抗體做核

28、篩查,分期：確定病變范圍,分類(lèi)：選擇治療以及預(yù)測(cè)腫瘤的形狀（過(guò)程,監(jiān)測(cè)：對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)及是否治愈的檢定,診斷：鑒別良性和惡性腫瘤,檢出病人：對(duì)無(wú)癥狀人群的篩查,腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用,臨床上有用的腫瘤標(biāo)記物,癌基因、抑癌基因及生長(zhǎng)因子Oncogene, Tumor Suppressor Gene and Growth Factors,第三節(jié),一、認(rèn)識(shí)腫瘤,所有高等真核生物一個(gè)主要的特征是機(jī)體生命期的有限性。然而，癌細(xì)胞卻是一個(gè)特例，它們是失去正常生長(zhǎng)控制的一類(lèi)變種細(xì)胞。癌細(xì)胞可以在不適宜的位點(diǎn)生長(zhǎng)或無(wú)限繁殖。這對(duì)于它們的宿主機(jī)體可能是致命的。 即： 不同組織有限制細(xì)胞生長(zhǎng)的性質(zhì)。 變形的細(xì)胞可形成

29、固體腫瘤。 在新的位置上形成腫瘤,一）癌細(xì)胞有別于正常細(xì)胞,無(wú)限增殖 轉(zhuǎn)化變形 轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞具有侵染正常組織的能力，它可以 離開(kāi)起源處而在身體內(nèi)建立一個(gè)新的基 地,當(dāng)細(xì)胞被從脊椎動(dòng)物的體內(nèi)取出轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)基上培養(yǎng)時(shí)，它們會(huì)分裂幾個(gè)循環(huán)，但此后會(huì)進(jìn)入衰老階段，細(xì)胞生長(zhǎng)終止。隨后細(xì)胞進(jìn)入危機(jī)期而死亡。能生存下來(lái)的細(xì)胞具有了無(wú)限分裂的能力，但在這一過(guò)程中它們的特性已經(jīng)發(fā)生了改變。 一般來(lái)說(shuō)，鼠細(xì)胞在12代度過(guò)危機(jī)期。盡管人細(xì)胞很少能體外生長(zhǎng)，而僅有某些特殊種類(lèi)的人細(xì)胞能夠生長(zhǎng)，事實(shí)上人細(xì)胞在40 代進(jìn)入危機(jī)期。由于危機(jī)期存在，大多細(xì)胞有有限的生命期,二）培養(yǎng)細(xì)胞的連續(xù)改變與致瘤性有關(guān),度過(guò)危機(jī)期的細(xì)胞

30、形成非致癌細(xì)胞系。它們能無(wú)限繁殖，但經(jīng)過(guò)危機(jī)期時(shí)其特性發(fā)生了改變，可能在適應(yīng)培養(yǎng)基時(shí)會(huì)持續(xù)改變。這些變化可能部分類(lèi)似于腫瘤形成中發(fā)生的變化。 已建立的無(wú)限繁殖細(xì)胞通常是非致癌的。 表現(xiàn)為： 貼壁依賴(lài)性 血清(或生長(zhǎng)因子)依賴(lài)性 密度依賴(lài)性抑制 細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)-細(xì)胞是扁平的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 結(jié)果：細(xì)胞在底物呈單層細(xì)胞生長(zhǎng),從腫瘤培養(yǎng)（不是來(lái)自正常組織培養(yǎng)）的細(xì)胞表現(xiàn)出部分或者全部性質(zhì)的改變被稱(chēng)作變形。 變形細(xì)胞生長(zhǎng)受約束很少，不需要粘附在固體的表面，減少了血清依賴(lài)性，堆積為一大團(tuán)厚細(xì)胞而不是在表面單層生長(zhǎng)，改變形狀，變圓，長(zhǎng)成灶。并且當(dāng)將其注入合適的動(dòng)物可以誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤,正常成纖維細(xì)胞與變形細(xì)胞在培養(yǎng)基中

31、生長(zhǎng)情況,三）正常細(xì)胞與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)特征,當(dāng)細(xì)胞從脊椎動(dòng)物組織中取出放入培養(yǎng)基中，它們生長(zhǎng)成幾代后，進(jìn)入衰老期，這時(shí)同時(shí)生長(zhǎng)停止。緊接著又是一個(gè)危險(xiǎn)期，這時(shí)多數(shù)細(xì)胞死亡。而存活者顯露出無(wú)限分裂的能力，但從危險(xiǎn)期表現(xiàn)的行為來(lái)看，它們的性質(zhì)已發(fā)生變化,通過(guò)比較動(dòng)物正常細(xì)胞與變形細(xì)胞，我們可以了解腫瘤形成的基因基礎(chǔ)規(guī)律： 某種因素使普通細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樽冃渭?xì)胞，通常大量的基因改變是致癌必須的。人類(lèi)隨年齡發(fā)生的癌癥證明，6-7種因素形成一種癌癥要20-40年，其中，一個(gè)單獨(dú)的基因改變是一個(gè)重要或者必需的成分。 許多藥物提高了細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樽冃螚l件的頻率；它們被稱(chēng)為致癌物。有時(shí)這些致癌物被分成“啟動(dòng)”和“促進(jìn)”的

32、腫瘤形成，包括癌細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中的不同狀態(tài)。致癌物可能引起胚胎改變或直接或間接改變細(xì)胞的基因型,二、腫瘤形成的基因基礎(chǔ),一）癌基因,原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，從而形成腫瘤。 腫瘤細(xì)胞中存在著顯形作用的癌基因，在正常細(xì)胞中有與之同源的正?；颍环Q(chēng)為原癌基因,早在1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無(wú)細(xì)胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉瘤，幾十年后，他證實(shí)了病原體為羅氏病毒（Rouss sarcoma virus, RSV。197

33、0年Temin 證實(shí)RSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒 1970s H. Varmus等研究發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src基因，用src的cDNA和其他基因組DNA雜交，發(fā)現(xiàn)src的同源物普遍存在于動(dòng)物細(xì)胞（如雞、鴨、果蠅）。原來(lái)src編碼一種胞質(zhì)酪氨酸激酶，參與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，是細(xì)胞的正常組分,當(dāng)病毒感染的細(xì)胞時(shí)，RSV等反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組整合在宿主基因組上復(fù)制，同時(shí)，會(huì)將宿主的某些基因復(fù)制到了自身的基因組中，使src基因拷貝增多，引起細(xì)胞過(guò)度增殖。 為了區(qū)別起見(jiàn)將存在于正常細(xì)胞中的癌基因序列稱(chēng)為c-onc，而把存在于病毒中的序列稱(chēng)為v-onc. 從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的，存在內(nèi)含子，這是真

34、核基因的特點(diǎn)。而v-onc是連續(xù)的，基因跨度較小,癌基因分類(lèi)： 病毒癌基因（v-onc）指反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組里帶有可使受病毒感染的宿主細(xì)胞發(fā)生癌變的基因。 細(xì)胞癌基因（c-onc，又稱(chēng)原癌基因(pro-onc)指存在正常細(xì)胞基因組中，一旦發(fā)生突變或被異常激活后可使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。換言之，在每一個(gè)正常細(xì)胞基因組里都帶有原癌基因，但它不出現(xiàn)致癌活性，只是在發(fā)生突變或被異常激活后才變成具有致癌能力的癌基因,原癌基因是細(xì)胞的正常基因，其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的生理功能極其重要，只有當(dāng)原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或過(guò)度表達(dá)時(shí)，才有可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變,1.原癌基因表達(dá)的特點(diǎn),1)正常細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平較低，而

35、且 受生長(zhǎng)調(diào)節(jié)，表達(dá)的主要個(gè)特點(diǎn)： 具有分化階段特異性 細(xì)胞類(lèi)型特異性 細(xì)胞周期特異性 (2)腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)特點(diǎn)： 一些原癌基因過(guò)度表達(dá) 原癌基因的表達(dá)程度和次序發(fā)生紊亂，不再具有細(xì)胞 周期特異性。 (3)細(xì)胞分化與原癌基因表達(dá)： 在分化過(guò)程中，與分化有關(guān)的原癌基因表達(dá)增加，而與 細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因表達(dá)受抑制,2.原癌基因產(chǎn)物的功能,大多數(shù)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中信號(hào)分子，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有著重要的作用原癌基因產(chǎn)物可作為： (1)生長(zhǎng)因子 (2)生長(zhǎng)因子受體：具酪氨酸蛋白激酶活性 (3)非受體酪氨酸蛋白激酶 (4)絲/蘇氨酸蛋白激酶 (5)G蛋白: 具GTP結(jié)合

36、作用和GTP酶活性 (6)核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白,細(xì)胞癌基因的分類(lèi)及功能,正常膀胱上皮的H-ras與人膀胱癌細(xì)胞株的H-ras序列差別只是第一外顯子的第12位密碼子內(nèi)一個(gè)堿基不同：正常情況下為GGC，膀胱癌的為GTC,1)點(diǎn)突變可激活原癌基因,例如,3.癌基因過(guò)度表達(dá)或異常激活可引起腫瘤,基因領(lǐng)域效應(yīng)（gene territorial effects）:在成簇排列的基因之間都有一定長(zhǎng)度的旁側(cè)序列，當(dāng)兩個(gè)相鄰基因之間的間隔序列小于一定長(zhǎng)度時(shí)，其中一個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄會(huì)被抑制。 基因領(lǐng)域效應(yīng)可抑制C-onc的表達(dá)，使其處于非激活狀態(tài)。 腫瘤染色體因基因易位（gene translocation）發(fā)生基因重排

37、（gene rearrangement），則失去基因領(lǐng)域效應(yīng),2)基因易位使原癌基因激活,基因擴(kuò)增：細(xì)胞經(jīng)過(guò)一個(gè)細(xì)胞周期，DNA復(fù)制數(shù)多于一次。 一些腫瘤中發(fā)現(xiàn)了癌基因的擴(kuò)增，如在人的急性粒性白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞中有C-myc大量擴(kuò)增，在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等有C-myb擴(kuò)增,3)基因擴(kuò)增激活癌基因,前病毒基因組中長(zhǎng)末端重復(fù)序列（long terminal repeats, LTRs）內(nèi)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子整合在C-myc，活化了C-myc,4)啟動(dòng)子插入使癌基因激活,轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的CpG島甲基化可抑制基因轉(zhuǎn)錄。 現(xiàn)認(rèn)為某些癌基因的低甲基化（H-Ras，C-myc）是細(xì)胞癌變的重要特征，低甲基化

38、可導(dǎo)致癌基因大量表達(dá),5)低甲基化可使原癌基因激活,抑癌基因（tumor suppressor genes）：是一類(lèi)存在與正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱(chēng)抗癌基因和隱性癌基因。 與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)相反，抑癌基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，若其功能喪失則可能促進(jìn)細(xì)胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化。 由此看來(lái)，腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與抑癌基因的失活共同作用的結(jié)果,二)抑癌基因,目前了解最多的兩種抑癌基因是Rb基因和P53基因。它們的產(chǎn)物都是以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的方式控制細(xì)胞生長(zhǎng)的核蛋白。其它腫瘤抑制基因還有神經(jīng)纖維瘤病1基因、結(jié)腸腺瘤性息肉基因、結(jié)腸癌丟失基因等,抑癌基因

39、失活可能使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化,Rb基因是在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)一種抑癌基因。Rb基因丟失見(jiàn)于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小細(xì)胞肺癌等。 Rb基因編碼一種核蛋白。它在細(xì)胞核中以活化的脫磷酸化和失活的磷酸化的形式存在?；罨腞b蛋白對(duì)細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期有抑制作用。當(dāng)細(xì)胞開(kāi)始分裂時(shí)，Rb蛋白被磷酸化失活，使細(xì)胞進(jìn)入S期。細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞后，失活的Rb蛋白通過(guò)脫磷酸化再生使子細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。如果由于點(diǎn)突變或基因丟失而使Rb基因失活，Rb蛋白表達(dá)異常，細(xì)胞就可能持續(xù)地處于增殖期，并可能由此惡變,Rb基因,p53基因定位于17號(hào)染色體。正常的p53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，在

40、脫磷酸化時(shí)活化，有阻礙細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的作用。 p53的功能是作為一種轉(zhuǎn)錄因子，激活一系列的基因，包括p21（抑制細(xì)胞周期），GADD45（一種修復(fù)蛋白）；這兩個(gè)基因都涉及到細(xì)胞周期的制止。 P53通過(guò)激活靶基因，使細(xì)胞生長(zhǎng)停止。 在部分結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均發(fā)現(xiàn)有p53基因的點(diǎn)突變或丟失，從而引起異常的p53蛋白表達(dá)，而喪失其生長(zhǎng)抑制功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞增生和惡變,p53蛋白,p53也是一種核內(nèi)磷蛋白。是最主要的腫瘤抑制物，人類(lèi)一半以上的癌都與p53基因突變有關(guān)。 在正常細(xì)胞中p53水平較低。但當(dāng)DNA通過(guò)照射或其它處理而發(fā)生損傷時(shí)p53被激活，p53大量增加，p53的活化可以引發(fā)兩

41、類(lèi)效應(yīng)。細(xì)胞停止生長(zhǎng)或萎縮直至死亡。細(xì)胞在G1的早期p53觸發(fā)細(xì)胞周期的限制點(diǎn)，阻斷了細(xì)胞周期的進(jìn)程，使損傷的DNA在細(xì)胞進(jìn)入S期前得到修復(fù)的機(jī)會(huì)。但若細(xì)胞已進(jìn)入分裂期，那么p53就觸動(dòng)細(xì)胞死亡的程序。這種萎縮的典型結(jié)果是細(xì)胞坍縮成一個(gè)異固縮的小團(tuán)以及核DNA斷裂,生長(zhǎng)因子（growth factor, GF）是一類(lèi)能促進(jìn)細(xì)胞增殖的肽類(lèi)，通過(guò)與質(zhì)膜上的特異受體發(fā)揮作用,生長(zhǎng)因子發(fā)揮作用的方式有幾種,內(nèi)分泌（endocrine） 旁分泌（paracrine） 自分泌（autocrine,三）生長(zhǎng)因子是一類(lèi)能促進(jìn)細(xì)胞增 殖的肽類(lèi),生長(zhǎng)因子是一類(lèi)通過(guò)與特異受體結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與其他細(xì)胞功能等多肽類(lèi)

42、物質(zhì)。 存在于血小板和各種組織細(xì)胞及大多數(shù)培養(yǎng)細(xì)胞中，對(duì)不同種類(lèi)細(xì)胞具有一定的專(zhuān)一性。 各類(lèi)生長(zhǎng)因子都有相應(yīng)受體，是普遍存在于細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，不少受體具有激酶活性，特別是酪氨酸激酶活性（如PDGF受體、 EGF受體等,細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的調(diào)控是一個(gè)多信號(hào)整合的復(fù)雜系統(tǒng)。參與這一系統(tǒng)的包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)抑制因子等。上述因子中，生長(zhǎng)因子在影響炎癥和損傷部位的細(xì)胞增生中起著重要作用。 生長(zhǎng)因子都是分子量不大的可溶性多肽，因而又叫多肽生長(zhǎng)因子。生長(zhǎng)因子來(lái)自不同種類(lèi)的細(xì)胞，通過(guò)旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌等途徑，對(duì)靶細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)、收縮、分化和組織的改造起調(diào)控作用,生長(zhǎng)因子通過(guò)與靶細(xì)胞的受體特異性

43、結(jié)合而發(fā)揮作用。大部分生長(zhǎng)因子受體位于細(xì)胞膜上，生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，形成配體受體復(fù)合體，使受體的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)的酪氨酸激酶活化，進(jìn)一步激活ras信號(hào)通道的連接蛋白； 磷酸肌醇激酶； 磷脂酶C和； src家庭成員， 通過(guò)上述四條途徑，使細(xì)胞進(jìn)入S期,生長(zhǎng)因子的分類(lèi)和功能,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- (TGF-)是一多功能蛋白質(zhì)，可以影響多種細(xì)胞的生長(zhǎng)，分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)等功能。 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-包括：TGF-1、2和3。TGF-屬于TGF-超家族蛋白。 TGF-可以結(jié)合到細(xì)胞表面的TGF-受體結(jié)合而激活其受體。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-受體是絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。其信號(hào)傳遞可以通過(guò)SMAD信號(hào)通路和/或DAXX信號(hào)

44、通路,TGF-抑制大多數(shù)細(xì)胞生長(zhǎng),腫瘤細(xì)胞中常表現(xiàn)為促進(jìn)增殖的信號(hào)增強(qiáng),四）癌基因/生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤異常增殖相關(guān),癌細(xì)胞能分泌更多的生長(zhǎng)因子,2. 生長(zhǎng)因子受體數(shù)量增多,3. 信號(hào)途徑分子異常激活,細(xì)胞凋亡（apoptosis）又稱(chēng)程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death），是一種早期以染色體濃縮，晚期以細(xì)胞漿、細(xì)胞核裂解，或出現(xiàn)凋亡小體為特征性表現(xiàn)的細(xì)胞死亡,五）腫瘤細(xì)胞異常增殖是細(xì)胞凋亡減弱的結(jié)果,腫瘤異常生長(zhǎng)是增殖亢進(jìn)而死亡減少的結(jié)果,一）Bcl-2是一種抗凋亡基因,最早發(fā)現(xiàn)多數(shù)非何杰金濾泡狀B細(xì)胞淋巴瘤存在染色體易位（t（14;18），是原位于18號(hào)染色體的

45、Bcl-2基因被置于14號(hào)染色體珠蛋白重鏈基因調(diào)控序列的控制下，從而引起B(yǎng)cl-2高表達(dá)，細(xì)胞凋亡明顯被抑制,p53表達(dá)增高或激活時(shí)，可增強(qiáng)p21轉(zhuǎn)錄，使p21蛋白水平升高。抑制CKI活性，阻滯G1/S的過(guò)渡，提供DNA修復(fù)充足的時(shí)間,二）p53是一種促凋亡基因,p53還能誘導(dǎo)多種促凋亡蛋白的表達(dá),p53還可與Bcl-2基因的5-調(diào)控序列的p53陰性反應(yīng)元件(p53 negative response element, PNRE)相互作用，抑制Bcl-2的表達(dá),細(xì)胞癌變多步驟、多因素 多個(gè)不同的癌相關(guān)基因的異常激活或失活 原癌基因激活和抑癌基因失活同時(shí)存在,三、細(xì)胞癌變是多基因、多步驟、多因素

46、的復(fù)雜過(guò)程,多基因協(xié)同假說(shuō),從正常上皮細(xì)胞到上皮細(xì)胞過(guò)度增生可能涉及FAP、MCC基因的突變或缺失； 從上皮細(xì)胞過(guò)度增生到早期腺瘤可能與DNA低甲基化相關(guān)； 從早期腺瘤到中期腺瘤涉及K-ras突變； 從中期腺瘤到晚期腺瘤涉及DCC基因丟失； 從晚期腺瘤到結(jié)、直腸腺癌涉及p53基因缺失； 轉(zhuǎn)移癌還涉及nm基因的突變、血管生長(zhǎng)因子基因表達(dá)增高等,結(jié)、直腸癌發(fā)生發(fā)展的6個(gè)階段相關(guān)的基因或因素,第四節(jié),腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移 The Invasion and Metastasis of Tumor,腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附、結(jié)合。 腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶的降解。 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至被水解的基質(zhì)區(qū)進(jìn)一步生長(zhǎng)、擴(kuò)散,腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的3個(gè)過(guò)程,一、腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附是轉(zhuǎn)移的必要條件