原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤洪小南.ppt

1、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科 洪小南,原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤,原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL） 屬結(jié)外病變 指原發(fā)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤，包括腦、腦膜、脊髓 、眼,原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤,眼是腦的直接延伸。 原發(fā)在眼，50%-80% 數(shù)年后發(fā)展為腦淋巴瘤 PCNSL 20%發(fā)生眼球侵犯。主要球內(nèi)：玻璃體，視網(wǎng)膜，脈絡(luò)膜，眼神經(jīng)，可單側(cè)起病，發(fā)展成雙側(cè)病變,原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤,PCNSL以往少見 從1973年到1984年增加了3倍 1995到1999年

2、發(fā)病統(tǒng)計(jì)，PCNSL占所有腦腫瘤的2.7% 近年來發(fā)病率趨于平穩(wěn)或略有下降,原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤,1。發(fā)病率的明顯增加與人類HIV感染增加呈正相關(guān)。HIV感染者的PCNSL發(fā)生率的危險(xiǎn)較正常人群高3600倍。隨著HIV感染的有效治療，PCNSL的發(fā)病率已明顯下降。 2。HIV陰性的PCNSL患者的增加，可能存在其他因素，例如65歲老年人在人群中的比例的增加等,AIDS相關(guān)的NHL（ARL,40% HIV感染者最終患惡性腫瘤。 AIDS 發(fā)生NHL的危險(xiǎn)性是正常人群 100倍。 ARL病因不明。 HIV感染相關(guān)。與其他免疫缺陷相關(guān)的NHL相似。 其他免疫缺陷病：先天性免疫缺陷病 自身免疫

3、紊亂 臟器移植后免疫抑制劑,AIDS相關(guān)的NHL（ARL,HIV感染：CD4+ T細(xì)胞功能和量改變。 EB，HIV病毒，有絲分裂素對B淋巴細(xì)胞慢性刺激， B淋巴細(xì)胞持續(xù)擴(kuò)增。淋巴組織過度增生。 ARL免疫球蛋白基因重排和過度表達(dá)。 AIDS相關(guān)伯基特 基因易位t(8;14),t(8;22),t(8;2) AIDS相關(guān)彌漫大B 分子學(xué)改變Bcl-6突變。小無裂伯基特 P53突變或缺失。伯基特 有ras突變,AIDS相關(guān)的NHL（ARL,ARL 80%-90%中高度B細(xì)胞NHL。（免疫母，大細(xì)胞，伯基特） WHO： 非免疫缺陷：伯基特，彌漫大B，MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞，外周T，經(jīng)典HL。 免疫缺

4、陷：B細(xì)胞 HIV感染特有：原發(fā)滲出性NHL，口腔漿母細(xì)胞性NHL,AIDS相關(guān)的NHL（ARL,ARL臨床特點(diǎn) “B”癥狀多，80%-90% 結(jié)外病變， 就診時(shí)CNS，胃腸道，骨髓，肝 強(qiáng)調(diào)腰穿，CSF檢查,AIDS相關(guān)的NHL（ARL,ARL預(yù)后因素 KPS35歲,AIDS相關(guān)的NHL（ARL,近年來療效提高 初治：減量M-BACOD 不良反應(yīng)小 HAART（highly active antiretroviral therapy) + 化療增加生存，免疫功能改善，CD4+細(xì)胞數(shù)增加。 支持治療，護(hù)理 復(fù)發(fā)耐藥：大劑量+PBPCT提高療效,PCNSL的病理學(xué),確診有賴于病理組織學(xué)，大體標(biāo)本

5、可通過針芯穿刺活檢、切開活檢或切除活檢取得。 影響診斷的可靠性因素： 細(xì)針穿刺或腦脊液脫落細(xì)胞檢查即細(xì)胞病理學(xué)診斷，因細(xì)胞量少，無組織結(jié)構(gòu)，診斷有局限性。 PCNSL常有顱壓增高表現(xiàn)，確診前已應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，使腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，增加診斷的困難性,PCNSL的病理學(xué),主要病理亞型：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL），約占90%。 PCNSL的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤常由免疫母細(xì)胞或中心母細(xì)胞組成，典型表現(xiàn)是腫瘤細(xì)胞集聚在腦血管的周圍。 其他亞型有低度惡性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤以及T細(xì)胞淋巴瘤,PCNSL的病理學(xué),PCNSL

6、表現(xiàn)為異質(zhì)性，有不同病理類型，不同累及部位，不同臨床表現(xiàn)，不同預(yù)后。 B細(xì)胞來源的PCNSL的CD20和CD79a陽性，有單株免疫球蛋白（IgM）升高。 HIV陽性和器官移植后發(fā)生的PCNSL：EB病毒膜蛋白或EB核抗原陽性。 BCL-6過度表達(dá)的預(yù)后較BCL-6陰性好，中位生存分別為101.0個(gè)月和14.7個(gè)月,臨床表現(xiàn),根據(jù)PCNSL患者是否有免疫缺陷分為有免疫活性和免疫缺陷，此二類表現(xiàn)不同： 男女比例：有免疫活性組為1.351 免疫缺陷組為7.381 發(fā)病高峰：有免疫活性組為57歲 免疫缺陷組為3135歲 典型的PCNSL常首先有神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征 B癥狀（發(fā)熱，盜汗，體重減輕）較少見

7、,臨床表現(xiàn),Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的臨床表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)的缺失70% 神經(jīng)精神癥狀43% 顱壓增高33% 癲癇14% 診斷時(shí)41%有腦膜病變者，大部分無癥狀,臨床表現(xiàn),Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的臨床表現(xiàn)：眼部癥狀4%。 診斷時(shí)有眼部病變者，大多數(shù)雙眼病變。 有飛蚊癥，視力模糊，視力急劇下降，紅眼，疼痛等,診斷,一）常規(guī)檢查項(xiàng)目： 血常規(guī) 生化檢查， 增強(qiáng)CT：胸，腹，盆腔（約有8%的PCNSL發(fā)現(xiàn)有隱匿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的病變） 骨髓涂片+活檢 有條件的患者做PET/CT 男性患者應(yīng)體檢和睪丸B超檢查,診斷,二）神經(jīng)系統(tǒng)檢查： 腦脊液（CS

8、F）：常規(guī)生化，LDH，脫落細(xì)胞，有條件應(yīng)做流式細(xì)胞儀，PCR 免疫球蛋白基因重組 腦增強(qiáng)CT 脊髓MRI 整套眼部檢查，包括裂隙燈檢查,診斷,三）對特殊檢查的評價(jià) .MRI：增強(qiáng)MRI是最好的影象學(xué)檢查方法。既可作為診斷的手段，亦可有助于手術(shù)方案的選擇。 不同類型表現(xiàn)： 有免疫反應(yīng)，大部分表現(xiàn)為單個(gè)的實(shí)質(zhì)性占位。少數(shù)為多發(fā)的小占位或彌漫浸潤性病變。病變位于大腦半球，特別是腦室周圍的灰質(zhì)區(qū)和胼胝體較多見。 免疫缺陷大多表現(xiàn)為多發(fā)病灶，壞死，環(huán)形增強(qiáng)，外周有明顯水腫，Virchow Robin隙增強(qiáng)是高度特異性的征象,診斷,腦脊液：疑有PCNSL時(shí)應(yīng)先做腰穿，顱壓增高是腰穿的相對禁忌癥。 CSF

9、常規(guī)：細(xì)胞計(jì)數(shù)，蛋白質(zhì)，糖， 細(xì)胞學(xué)檢查；有條件應(yīng)行流式細(xì)胞儀檢查 PCR： EBV-DNA 免疫球蛋白基因重排。 PCNSL的CSF常有細(xì)胞數(shù)增加，蛋白增高，LDH增高，糖降低。在有免疫反應(yīng)的病人中細(xì)胞學(xué)檢查正常占-，CSF中見核大，染色質(zhì)粗的多形性細(xì)胞。多次行細(xì)胞學(xué)檢查可增加陽性率,預(yù)后因素,國際結(jié)外淋巴瘤研究組（International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG） 預(yù)后差的因素為：年齡60歲 ECOG1 LDH升高 CSF中蛋白增高 腫瘤位于腦深部 預(yù)后差的因素： 0-1, 2-3, 4-5 PCNSL2年生存率：80%、48%、15

10、,治療,手術(shù)：疑PCNSL的病人應(yīng)活檢，但手術(shù)范圍不宜大，PCNSL常常是多發(fā)病灶，病灶深，徹底手術(shù)切除較困難，往往損傷眼，腦膜，腦實(shí)質(zhì)。 單純手術(shù)活檢后的生存約14個(gè)月。 放療：應(yīng)全顱放療，單純放療有效率90%，中位生存期12.2個(gè)月。61%的復(fù)發(fā)發(fā)生在放射野中，有放射相關(guān)的延遲性神經(jīng)系統(tǒng)損傷,治療,化療： 常用的藥物：MTX，Ara-c，IFO，CTX，Pred，VCR 最有效的藥物：大劑量MTX。單藥 8g/m2,有效率30%-100%，CR52%，無進(jìn)展生存12.8個(gè)月，中位生存55.4個(gè)月，毒性能耐受。 與其他藥物聯(lián)合，有效率70%-94%。65例未經(jīng)放療PCNSL，用大劑量MTX，

11、聯(lián)合Ara-c，CTX, Pred,長春堿，有效率71%，其中CR 61%，中位TTP 21個(gè)月，中位生存50個(gè)月， 9%治療相關(guān)死亡。不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合化療比單藥MTX高,治療,多學(xué)科綜合治療 PCNSL的綜合治療主要是放療加化療。 目的：提高有效率，減少不良反應(yīng)，延長生存。 早期研究采用的化療方案對其他類型NHL有效，但PCNSL未見同樣的結(jié)果，主要是腦中濃度不高。 含MTX的方案加全顱放療有效率50%，2年生存率43%-73,治療,1） 國外最常用的綜合治療方案： MTX 2.5g/m2，VCR，PCB，IV MTX 12mg腦室內(nèi)注射 全顱照45GY，照射后大劑量Ara-c 98例，總有效率94%，其中CR 58%， 中位PFS 24個(gè)月，中位生存36.9個(gè)月， 15%神經(jīng)毒性，8例死亡,治療,2) MBVP方案： MTX 3g/m2，d1,15， VM26,100mg/m2，d2,3， BCNU 100mg/m2，d4， 甲強(qiáng)龍60mg/m2,d1-5, MTX鞘內(nèi)15mg, Ara-c鞘內(nèi)40mg, 全顱照40GY 總有效率81%，中位生存46個(gè)月，治療相關(guān)死亡10,治療,3) 大劑量化療加造血干細(xì)胞移植 目前資料未見益處 大劑量化療加造血干細(xì)胞移植作為挽救治療，10例病人全部有效，復(fù)發(fā)后中位生存24個(gè)月，治療相關(guān)