22q11微缺失和微重復綜合征

1、1,22q11相關染色體微缺失和微重復綜合征,臨床表現、分子遺傳學和檢測方法,2,22q11微缺失綜合征 22q微重復綜合征 LCR22與染色體重排 相關檢測方法,3,Part 1,22q11微缺失綜合征,4,22q11微缺失綜合征,概述 臨床表現 各種相關綜合征 分子遺傳學,5,22q11微缺失綜合征（22q11 deletion syndrome ，22q11DS） 是指由人類染色體22q11.21-22q11.23區(qū)域雜合性缺失引起 的一類臨床癥候群。 患病率約為1:4000，男女患病率無明顯差異。 是人類最常見的微缺失綜合征。 90%病人可檢測到22號染色體長臂近端染色體的微缺失,22

2、q11微缺失綜合征：1概述,22q11微缺失綜合征,6,22q11微缺失綜合征：1概述,DiGeorge 綜合征 (DiGeorge syndrome，DGS，OMIM#188400) 腭心面綜合征（Velocardiofacial syndrome，VCFS，#192430） 椎干異常面容綜合征（conotruncal anomaly face syndrome，CAFS/CTAF，OMIM#210795） Cayler心面綜合征（Cayler cardiofacial syndrome，OMIM %125520) ， Opitz g/bbb 綜合征（Opitz g/bbb syndrome

3、，OMIM %145410,22q11微缺失綜合征包括多個臨床綜合征,7,22q11微缺失綜合征有復雜的臨床表現,幾乎可累及全身各個組織和器官，最常見的 臨床癥狀被概括為“CATCH22”,22q11微缺失綜合征：1概述,心臟畸形（Cardiac Abnormality，C） 異常面容（abnormal facies，A） 胸腺發(fā)育不良（thymic hypoplasia，T） 腭裂（cleft palate，C） 低鈣血癥（hypocalcemia，H） “22”表示22號染色體,8,隨著研究的深入，人們發(fā)現22q11DS的患者還可以出現 生長發(fā)育和智力發(fā)育遲緩 學習和認知困難 精神異常,2

4、2q11微缺失綜合征：1概述,22q11微缺失綜合征有復雜的臨床表現,9,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 心臟畸形,心臟畸形是22q11DS最常見的臨床表現，統(tǒng)計顯示22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在74-80%左右，主要為影響心臟流出道和主動脈弓結構的畸形，由于該部結構類似圓錐，故又稱為心臟圓錐動脈干畸形（CTD,1心臟畸形,10,最常見的畸形為 法洛氏四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF） 室間隔缺損（Ventricualr septal defect，VSD） 先天性主動脈弓離斷B型（Interrupted aortic arch type B，IA

5、A type B） 肺動脈狹窄、閉鎖（Pulmonic atresia/stenosis，PA/PS） 共同動脈干（Truncus arteriosis，TA） 相對少見的畸形有 血管環(huán)（Vascular ring）、房間隔缺損 (Atrial septal defect，ASD) 右位主動脈（Right sided aorta）、永久性動脈導管(patent ductus arteriosis，PDA) 、主動脈縮窄（Coarctation of the aorta）、迷走鎖 骨下動脈（Aberrant subclavian arteries）、大血管移位 （Transposition of

6、 the great vessels）等,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 心臟畸形,11,圖示22q11DS患者各種心臟畸形的發(fā)生比例,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 心臟畸形,12,22q11DS的顱面部畸形累及頭部五官，眼、耳、口、鼻均可出現各種畸形，另還有腭裂、粘膜下腭裂、懸雍垂裂等，患者可因此表現出相應的癥狀如特征性面容、斜視、中耳炎、耳聾、說話鼻音等,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 顱面部畸形,2顱面部畸形（含腭裂,13,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 顱面部畸形,下表給出了22q11微缺失綜合征常見的顱面部畸形,14,一名VCFS患者的面容,Shpr

7、intzen RJ: Velocardiofacial Syndrome. Otolaryngol Clin North Am 33(6), 2000,頰部（顴骨）平坦 面部不對稱 長人中 上唇較薄 小口畸形,15,The Faces of VCFS,長臉； 小下頜； 大鼻；球狀鼻尖； 瞼裂狹窄； 淡漠，缺乏面部表情,圖片來源： ,正常人與患者顱底比較,VCFS患者,16,外耳畸形,17,眼瞼浮腫、 鼻梁低平、 智力發(fā)育遲緩,Cleft palate-craniofacial journal,septemper 1997 Vol.34 No.5:425-429,兩個

8、CAFS患者的面容,18,各種腭裂、懸雍垂裂,19,胸腺發(fā)育不良： 60% 胸腺不發(fā)育： 15-20% 特點： 數量上：22q11DS患者的平均T細胞數在嬰兒期僅為正常值的50%，在成人期為正常值的80%。 質量上：減少的T細胞主要為CD4/CD25 T細胞，其數量大大減少，但是單個T細胞的功能并沒有受太多影響。 對體液免疫的影響：2-4%的患者出現IgA的減少，約10%的患者IgG生成延遲，但是患者體內T細胞的分化過程和其他抗體的生成過程均正常,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 免疫缺陷,3細胞免疫功能缺陷,20,患者常常出現反復的細菌、病毒感染，而且感染好轉的時間延長，最常見的有 鼻

9、竇炎（27%） 中耳炎（25%） 支氣管炎（7%） 肺炎（4%） 9%的患者有自身免疫性疾病 青少年類風濕性關節(jié)炎 自身免疫性甲狀腺炎 特發(fā)性血小板減少性紫癜 炎性腸病,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 免疫缺陷,21,17-60%的患者伴有低鈣血癥： 原因：甲狀旁腺發(fā)育不良、甲狀旁腺素分泌功能低下 表現：該癥多見于1年內的新生兒，患兒多出現驚厥、喉痙攣、手足抽搐等低鈣表現。 注意：由于導致低鈣血癥的原因較少，故如出現新生兒低鈣血癥需高度懷疑22q11DS。有報道在成年患者中也發(fā)現有低鈣血癥者。 將近4%的患者發(fā)現有生長激素的缺乏，患者往往表現為身 材矮小。另有報道發(fā)現有甲狀腺功能低下及

10、垂體功能低下 者，這是導致患者生長發(fā)育遲緩的主要原因之一,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 內分泌異常,4內分泌異常,22,常見的認知異常： 學習困難：書寫、計算、理解困難 學習能力缺失 注意力缺陷或注意力高度缺陷 智商通常在70-90左右,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 認知和精神異常,5認知和精神異常,23,常見的精神異常： 精神分裂癥（主要為妄想型精神分裂癥） 強制性障礙 心境障礙 廣泛性焦慮 恐怖癥 抑郁癥 對立違抗障礙等,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 認知和精神異常,24,22q11微缺失綜合征：2主要臨床表現 認知和精神異常,精神分裂癥與VCFS 精神分裂癥

11、患病率: VCFS患者18% VS 正常人群1%； VCFS患病率： 精神分裂癥人群2-53% VS 正常人群1:4000,25,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征,DiGeorge 綜合征 ，DGS 腭心面綜合征，VCFS 椎干異常面容綜合征，CAFS/CTAF Cayler心面綜合征 Opitz 綜合征,相關綜合征,26,DiGeorge綜合征又稱 家族性三、四咽囊綜合征 胸腺甲狀旁腺發(fā)育不良綜合征 DiGeorge畸形,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 DGS,27,患病率： 1:3000-20000（根據不同的診斷標準有所不同） 遺傳方式： 90%散發(fā)病例， 10%家族性遺傳。在

12、家族性遺傳中就目前發(fā)現而言有常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖遺傳等遺傳方式，這可能與其致病原因有關。其中最主要的為常染色體顯性遺傳。 疾病資料：人類孟德爾遺傳在線數據庫（OMIM）將其編入常染色體顯性疾病目錄，編號188400,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 DGS,DiGeorge綜合征,28,主要臨床表現和預后： 心臟圓錐干缺陷（CTD） 胸腺發(fā)育不良或不發(fā)育 甲狀旁腺發(fā)育不良 大多數新生兒患者于出生數月內死亡，死因多為免疫缺陷相關的細菌、病毒感染、低鈣血癥、心臟畸形。 免疫缺陷較輕而存活至兒童、成人期者往往出現生長發(fā)育遲緩、智力低下、語言障礙等,22q11微缺失綜合征：3相關綜合

13、征 DGS,DiGeorge綜合征,29,缺失比例及類型： 90-95%的DGS患者有22q11微缺失 少數DGS患者未發(fā)生上述缺失，其缺失主要發(fā)生在10p13區(qū)域 另有報道發(fā)現dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、del(17p) 、del(18q)者,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 DGS,DiGeorge綜合征,30,患病率：約1:4000 22q11微缺失見于80-85%的患者 遺傳方式：90%為新發(fā)病例，10%為家族遺傳，遺傳方式為常染色體顯性 疾病資料：人類孟德爾遺傳在線數據庫（OMIM）將其編入常染色體顯性疾病目錄，編號192430,22q11微

14、缺失綜合征：3相關綜合征 VCFS,腭心面綜合征 VCFS,31,最常見的微缺失綜合征 最常見的與心臟椎干畸形相關的綜合征 最常見的有腭裂表現的綜合征；在有腭裂的兒童中，近8%為VCFS 表型最復雜的綜合征之一，據臨床報道統(tǒng)計，已在VCFS患者中發(fā)現近180多種畸形，幾乎累及全身各個系統(tǒng)和器官,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 VCFS,腭心面綜合征 VCFS,32,主要的臨床特征： 腭裂 心臟畸形 特殊面容 全身各個系統(tǒng)的畸形 學習困難 精神性疾?。ň穹至寻Y,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 VCFS,腭心面綜合征,33,患病率：罕見病（ rare disease ） 遺傳方式：8

15、0-95%為新發(fā)病例，15-20%為家族遺傳，遺傳方式為常染色體顯性 22q11微缺失見于98-100%的患者,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 CAFS,椎干異常面容綜合征,An orphan or rare disease is generally considered to have a prevalence of fewer than 200,000 affected individuals in the United States. （2005年統(tǒng)計數據顯示美國人口約2.964億，據此計算其患病率低于1:1480 即6.810-4,.

16、,34,臨床表現 特征性面容（眼距過寬、瞼裂短、眼瞼浮腫、鼻梁低平、小口、小耳垂等） CTD（主要為流出道的畸形如法洛四聯癥、肺動脈瓣閉鎖、右室雙流出道、共同動脈干、主動脈弓畸形等）。 部分患者在新生兒時期可有低鈣血癥。 兒童、青少年期可出現智力發(fā)育遲緩、生長發(fā)育遲緩等,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 CAFS,椎干異常面容綜合征,35,Cayler心面綜合征,又稱不對稱啼哭面容、單側面神經不全性癱 不對稱性啼哭面容是由于降口角肌發(fā)育不良引起的，而且該不對稱面容在哭或笑時表現得更為明顯 患病率：罕見?。?rare disease ） 遺傳方式：常染色體顯性遺傳疾病,22q1

17、1微缺失綜合征：3相關綜合征 CAFS,36,Cayler心面綜合征,臨床表現： 不對稱啼哭面容 生殖泌尿系統(tǒng)畸形（男性多為尿道下裂） 先天性心臟病 唇裂，腭裂，懸雍垂裂 內眥過寬 喉氣管食管裂、吞咽困難 精神發(fā)育遲緩,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 其他,37,Cayler心面綜合征,臨床表現（統(tǒng)計資料）： 70%的患者除降口角肌發(fā)育不良外合并有其他畸形，44%患者合并兩種以上的其他系統(tǒng)畸形 心臟系統(tǒng)（44%）、頭頸（48%） 骨骼系統(tǒng)（22%）、泌尿生殖道畸形（24%） 神經系統(tǒng)（10%） 胃腸道畸形（6%） 其他混雜畸形8% 另外發(fā)現發(fā)育停滯、精神運動性阻滯等表型,22q11微缺失

18、綜合征：3相關綜合征 其他,Am. J. Med. Genet. 71: 215-218, 1997,38,圖示不對稱啼哭面容,Akaku M, et al .The Turkish Journal of Pediatrics April - June 2004,39,Opitz G/BBB綜合征 （常顯,1969年Opitz等第一次發(fā)現并描述了該綜合征，當時將其命名為G綜合征。 患病率：罕見病 遺傳方式：有常染色體顯性遺傳（另有X連鎖遺傳）。 二者的區(qū)別： 鼻孔前傾和后咽裂僅見于X連鎖形式的Opitz 綜合征（定位于Xp22） 吞咽困難，尿道下裂、發(fā)育遲緩等可見于兩種形式的綜合征,22q11

19、微缺失綜合征：3相關綜合征 其他,40,22q11微缺失綜合征：3相關綜合征 其他,主要臨床表現 最常見的畸形：眼距過寬和尿道下裂 其他：特殊面容 消化道畸形（吞咽困難，胃食管返流、肛門狹窄、閉鎖等） 隱睪 發(fā)育遲緩 等 CT檢查：中線結構異常和海馬旋轉不良 男性患者疾病表現較女性患者重,41,幾種相關綜合征臨床表現比較,：該表現的常見程度，-：不清楚或未見報道,42,分子遺傳學,43,22q11區(qū)間總長約6Mb 85-90%的患者缺失區(qū)域靠近著絲粒端，大小約3Mb，此區(qū)又被稱為DiGeorge綜合征染色體區(qū)（DiGeorge syndrome chromosome region， DGCR）

20、，含有30余個基因 8-10%左右的患者僅缺失DGCR 內靠近著絲粒端約1.5Mb的片段； 2-3%的患者為非典型缺失、基因 突變或者由染色體易位引起,22q11微缺失綜合征：5缺失區(qū)域,缺失區(qū)域-DGCR,44,22q11微缺失綜合征：5缺失區(qū)域,缺失區(qū)域-DGCR上的基因,上圖示DGCR上的基因排列。灰色表示缺失區(qū)域，分別代表3Mb缺失區(qū)和1.5Mb缺失區(qū)；黃色代表LCR22s，從左向右依次為LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4,45,22q11微缺失綜合征：5缺失區(qū)域,缺失區(qū)域-DGCR的各種缺失類型,上圖示DGCR的各種缺失類型，紅色方塊：LCR22s；ADU：易位型DGS患者的

21、斷裂位點；TDR：典型缺失區(qū)；a-f：其他少見的缺失類型,46,目前已在22q11DS缺失區(qū)內發(fā)現近30個基因，各自具有不同的功能： 轉錄因子：TBX1、HIRA、E2F6、GSCL 細胞周期調控因子：Cdc45L、CDCrel-1、Ufd1L、ARVCF、Tsk1/Tsk2、T10、BCR 細胞粘附分子：DGCR6、DGCR2、TMVCF 代謝輔助因子：COMT 其他功能基因：CLTCL、Dvl1L,22q11微缺失綜合征：5候選基因,候選基因,47,48,Part 2,22q11微重復綜合征,49,貓眼綜合征,患病率：1:50000到1:150000之間，無明顯的性別和種族間差異。 絕大多

22、數CES患者發(fā)現額外的等雙著絲粒染色體，核型描述為46，XY/XX，+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter)，可用著絲粒染色加以顯示。 遺傳基礎：22p到22q11.2區(qū)段的三 或四拷貝重復 額外的22號染色體來自父親或母親， 因此本病可表現為父系遺傳或母系遺傳。 臨床表現的表現度和外顯率變化較大,22q11微重復綜合征：1貓眼綜合征 流行病學,50,貓眼綜合征常見臨床表現,肛門閉鎖伴直腸膀胱瘺、直腸會陰瘺（男）或直腸陰道瘺、直腸尿道瘺（女）。 虹膜、脈絡膜、視網膜的部分或全部缺失，可累及單側（少見）或雙側（較多見）。 小眼畸形（最常見單側） 先天性心臟病，最常見為肺靜

23、脈連接完全異常和法洛四聯癥。 各種腎臟畸形如雙腎或單腎缺如，額外腎、腎積水、腎發(fā)育不良 各種疝 耳前皮膚皮贅或小凹，多聯合有單側外耳道閉鎖 異常面容，由于蝶骨小翼過度發(fā)育導致眼瞼間距增大，瞼裂下斜,22q11微重復綜合征：1貓眼綜合征 臨床表現,51,圖示CES患者眼部特征：C：（縮瞳后）眼前段檢查發(fā)現右眼下部虹膜缺失D：眼底鏡檢查發(fā)現左眼視網膜和色素層缺失,J Med Genet 2003;40:e62(http:/,22q11微重復綜合征：1貓眼綜合征 臨床表現,52,圖示虹膜部分缺失和耳前小凹,Frizzley, Stephan, Lamb, et al J. Med. Genet. 1

24、999;36;237-241,22q11微重復綜合征：1貓眼綜合征 臨床表現,53,CES關鍵區(qū)和候選基因,CES關鍵區(qū)（CES critical region，CECR）緊接DGCR，是22q11區(qū)最接近著絲粒的一段，大小約2-2.5Mb。該區(qū)共有14個基因。其中CECR1與CES發(fā)病的關系最密切。 CECR1編碼的蛋白與無脊椎動物中一個分泌生長激素的蛋白家族具有同源性，并具有腺苷脫氨酶（ADA）結構域，提示其功能可能與調節(jié)細胞外腺苷酸濃度有關。在人胚35天左右，CECR1表達于心臟流出道、心房和第7、8顱神經節(jié)中，該基因的過表達可能會影響這些組織的發(fā)育，產生相應表型,22q11微重復綜合征

25、：1貓眼綜合征 CES關鍵區(qū),54,研究發(fā)現CES患者的CES染色體的斷裂重接位點有兩個，分別位于D22S427、D22S1638之間（近著絲粒端）和D22S1709、D22S636之間（遠著絲粒端），恰好與22q11DS的兩個LCR相符合,22q11微重復綜合征：1貓眼綜合征 遺傳分型,55,根據CES染色體斷裂重接位點可以將CES分為以下三型 I型CES：兩個斷裂位點均位于著絲粒的近端（LCR22-2），包含兩個1.5Mb區(qū)域。 IIa型CES：一個斷裂位點在近端（LCR22-2），一個斷裂位點在遠端（LCR22-4），包含一個1.5Mb區(qū)域和一個3Mb區(qū)域。 IIb型CES：兩個斷裂位點

26、均位于著絲粒的遠端（LCR22-4），包含兩個3Mb區(qū)域。 各型CES的臨床表現無明顯差異,22q11微重復綜合征：1貓眼綜合征 遺傳分型,56,57,Der(22)綜合征,Der(22)綜合征的臨床表現與CES相似，表現為 心臟畸形（主要為房間隔缺損，CTD畸形少見） 男性泌尿生殖系統(tǒng)畸形 顱面部畸形（耳前皮膚皮贅或小凹） 肛門閉鎖 骨骼畸形 精神發(fā)育遲緩 注意：在der(22)綜合征的患者中極少見到有眼部缺損、小眼畸形和TAPVR等在CES患者中常見的表現；而精神發(fā)育遲緩、腭裂、肌張力減退等在CES中較少見的癥狀在der(22)綜合征中反而較為普遍,22q11微重復綜合征：2 Der(22

27、)綜合征 概述,58,患者的衍生染色體來源于攜帶t(11,22)易位的父親或母親，在減數分裂時發(fā)生3:1染色體分離，結果導致患者攜帶11q23-qter和22q11-qter部分三體。 是人類最常見的遺傳性染色體 不平衡易位 易位的斷裂位點在LCR22-3內部,22q11微重復綜合征：2 Der(22)綜合征 概述,Der(22)綜合征,斷裂位點,59,22q11.2微重復綜合征,已知主要臨床表現： 腭咽閉合不良 47% 異常面容（輕度）50% （鼻梁寬闊、眼距寬、外眥下斜、內眥贅皮、小頜（后縮）、小頭畸形） 胸腺發(fā)育不良或不發(fā)育 先天性心臟病 20% ，其中錐干畸形占50%左右 癲癇發(fā)作 生

28、長發(fā)育遲緩 學習困難、認知、行為問題,22q11微重復綜合征：3 dup(22)綜合征 概述,60,其他畸形： 泌尿生殖系統(tǒng)畸形 33% 聽力缺損 44% 小腸異常扭轉 先天性膈疝,61,幾種22q11相關綜合征的染色體,如圖，22q11區(qū)的單拷貝到多拷貝異常導致了不同的綜合征,小結,62,幾種22q11相關綜合征的遺傳基礎,如圖，白色表示單拷貝，灰色表示三拷貝，黑色表示四拷貝,小結,63,為什么這些臨床表現各異的綜合征有共同的缺失或重復區(qū)域？ 產生這一現象的遺傳學機制？ 22q11的基因組結構,64,Part 3,LCR22與染色體重排,65,LCR簡介,低拷貝重復序列(low copy r

29、epeats，LCR)分散地位于染色體內，其序列總長占人類基因組的近5% 單個LCR的 大小介于10-240kb之間 不同位點的LCR95%以上的序列具有相似性 目前認為LCR在減數分裂期間可以導致相鄰DNA片段發(fā)生不對稱的同源重組，結果導致染色體的微缺失、微重復、插入、轉位等,LCR22及其介導的染色體重排,66,22號染色體上的LCR-LCR22s,目前在22q11.2上共發(fā)現8個LCR，分別為LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4-8，其總長合計為720kb，占該區(qū)間（6Mb）的11.63%。最大的兩個LCR為LCR22-2和 LCR22-4，均為240kb左右，其余LCR大小介于1

30、-90kb之間，詳見下表,LCR22及其介導的染色體重排,67,22號染色體上的LCR-LCR22s,LCR22及其介導的染色體重排,68,LCR22s的內部結構,LCR由基因和假基因構成 參與構成LCR22s的基因和假基因如下 V7-REL GGT-REL GGTLA BCRL POM121L,LCR22及其介導的染色體重排,69,LCR22s的內部結構,圖示DGCR區(qū)的LCR22s及其與22q11DS（VCFS）缺失區(qū)域的關系,LCR22及其介導的染色體重排,70,LCR22s介導的染色體重排,A）一條正常的染色體和一條發(fā)生3Mb微缺失的染色體 （B）一條3Mb微缺失染色體和一條3Mb微重

31、復的染色體 （C）一條正常的染色體和一條發(fā)生1.5Mb微缺失的染色體 （D）一條1.5Mb微缺失染色體和一條1.5Mb微重復的染色體,LCR22及其介導的染色體重排,T.Maynard et al., 2002,71,缺失或重復,72,CES雙著絲粒染色體形成的可能機制,73,易位,74,Part 4,相關檢測方法,75,1傳統(tǒng)細胞遺傳學分析,傳統(tǒng)細胞遺傳學方法即G顯帶法 由于缺失或重復的片段較小，接近其檢測的下限值3Mb，故此法的應用受到限制，只能檢出 大于上述缺失的片段 額外的雙著絲粒染色體（貓眼綜合征） 一些大片段的染色體易位 總體而言檢出率只有20%左右 操作簡單，費用低廉，各實驗室均

32、有條件進行 可以同時觀察其他染色體有無異常 臨床上常用作篩查的手段,76,DGS患者的核型圖,77,2 FISH分析,原理：熒光原位雜交，即使用特異性的熒光標記的探針與染色體相應序列相結合，并在熒光燈下照射發(fā)光，從而得知相對應的序列是否發(fā)生了缺失或重復 高敏感性、高特異性使其成為檢測22q11缺失或重復的事實上的金標準，其他方法獲得的結果均須得到FISH的證實 耗時長（8天左右）、價格昂貴（250美元/次？）、要求有專用儀器、操作相對復雜、工作量大，限制了其在臨床的廣泛應用 由于DNA探針的高度特異性，一種探針只能檢測一個位點，對于該探針位點以外的缺失可能存在漏診,78,用FISH檢測22q11區(qū)缺失：箭頭所指22號染色體發(fā)現缺失,79,用FISH檢測22q11區(qū)缺失：綠色為對照探針，紅色為DiGeorge 探針,80,用FISH檢測到22q11區(qū)重復,SJ Hassed,et al.Clin Genet 2004: 65: 400404,81,3.1多重PCR,主要是利用缺失重復區(qū)的多個微衛(wèi)星標記、短串聯重復序列等進行擴增。 該法不需培養(yǎng)細胞，省時省力，檢測成本低 必須有父母的DNA樣品作對照，而且由于純合子基因型的存在，對擴增產物為單一條帶者不能明確判別是否缺失