生產(chǎn)管理無菌藥品

1、CCD無菌藥品生產(chǎn)管理藥品認證管理中心2010版藥品GMP定義：無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和 無菌原料藥。:無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：釆用最 終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全 部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌 產(chǎn)品。無菌藥品特性:無菌：無熱原或細菌內(nèi)毒素無不溶性微粒 高純度無菌藥品生產(chǎn)管理原則無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，宿當最大限度降低微生物、各種微粒和熱 原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及 其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能

2、只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）O最終滅菌產(chǎn)品:常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑:產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去 除產(chǎn)品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的 產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措 施，通常采用濕熱滅菌。制怎警戒限和糾偏限冬端滅菌產(chǎn)品一一大容量注射劑制造工藝/設備注射湘水微生物控制溶液制備:加入并攪拌至溶解經(jīng)確認的C或D級環(huán)境， 微生物監(jiān)測（動態(tài)）， 設備清潔及消毒（滅菌）API及輔料受控的生物負荷、內(nèi)毒素I放置時間為降低生物負荷進行過濾過濾完成前后的過濾器測試直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原I放置時間灌裝及加塞經(jīng)確認的C級環(huán)

3、境,微生物監(jiān)測終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑起始物料制造工藝/設備A / 員/物料設備00S空氣滅菌前微 生物監(jiān)測大容量注射劑檢査思路控制 方法異常狀況處理驗證 灌裝及加塞放置時間經(jīng)確認的B級背景下的A級微生物監(jiān)測非最終滅菌產(chǎn)品一一凍干制劑培養(yǎng)基模擬灌裝試驗培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝 操作能力的最有用方法之一。:通過模擬灌裝試驗，可以證明：采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力 無菌工藝人員的資格 符合現(xiàn)行的GMP要求培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應當盡可能奠擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。重點關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗設計:是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污

4、染危險因子是否能夠準確評價生產(chǎn)過程控制狀況是否采用“最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設備在更高條 件下進行挑戰(zhàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù) 進行3次合格試驗。空氣凈化系統(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝 及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝 試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應當按照生產(chǎn)工藝 每班次半年進行1次，每次至少一批。驗證頻率 首次驗證 變更后驗證期性驗證灌裝數(shù)量及試驗可接受標準培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基 模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求:（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）

5、灌裝數(shù)量在5000至10000支時:1 有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復試驗;2有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時:|=1 有1支污染，需調(diào)查;2有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。U!發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調(diào)查。藥品認證管理中心凍干工藝 :凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。凍干步驟*706040*20“0204060-80 -100-100擱板半壓膠塞凍結(jié)體溶液D水蒸氣通道干燥體凍結(jié)體干燥體預凍升華干燥

6、解吸干燥全壓塞凍干步驟:預凍：將溶液中的自由水固化，賦予凍干后產(chǎn)品與干燥前相同的形態(tài)，防止干燥時 起泡、濃縮、收縮等不可逆變化發(fā)生。預凍溫度預凍速率預凍時間凍干步驟:升華干燥：將完全凍結(jié)的產(chǎn)品置于一個密 閉的真空容器中加熱，冰晶升華成水蒸汽 逸出，使產(chǎn)品脫水干燥。關(guān)鍵參數(shù) A升華溫度III冷凝器溫度凍干步驟:解吸干燥：擱板提供給藥品更高的溫度，使吸附水在高能量解吸逸出，從 而使藥品達到所規(guī)定的含水量。解吸溫度冷凝器溫度幾個關(guān)鍵概念:共晶點：溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度。為凍干過程中預凍應達到的最高溫度，一般預凍過程應低于其共晶溫 aiO-20Co升華干燥溫度也不能高于此溫度。IIIIII:塌陷溫

7、度：凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占 據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié) 構(gòu)。當蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降 低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質(zhì)的剛性不足以 維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原 先蒸汽擴散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的 崩潰溫度或塌陷溫度。幾個關(guān)鍵概念:凍干保護劑：為了使某些制品能成功地進行冷凍干燥，改 善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外 形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)，這些物質(zhì)就是凍干 保護劑。保護劑對于凍干制品必須是化學惰性的。:凍干曲線：在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器 溫度和真空度對照時

8、間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以 溫度為縱坐標，時間為橫坐標。凍干引起的產(chǎn)品缺陷含水量超標:裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；:干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少；:真空度不夠，水蒸氣不能順利排岀；III冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來;凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；出箱時制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等凍干引起的產(chǎn)品缺陷心噴瓶:預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結(jié)不實;III:升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體， 在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙 噴出心外觀不合格溶液重量濃度過高或過低;藥液厚度過大；預凍速度不合適凍干引起的產(chǎn)品缺陷心污染

9、制品進出凍干柜過程；:凍干機清潔、滅菌不徹底;:使用的氣體不清潔；凍干機有泄漏等藥品認證管理中心關(guān)注點:產(chǎn)品濃度與裝量:包裝材料（容器、膠塞）:凍干機裝量與裝載方式:凍干機的性能:凍干曲線:凍干機的清潔與滅菌:制品進出柜方式:使用氣體的處理方式討論: 1 浮游菌和沉降菌是否要求靜態(tài)監(jiān)測，標準是什么？（在廠房確認時要做,在出現(xiàn)了微生物偏差時，分析時要作，標準不能低于動態(tài)標準，企業(yè)通過分 析來走）(?) 2最終滅菌產(chǎn)品分次分柜滅菌，每次/每柜取樣量為多少?CM 3非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾用過濾器使用時限的規(guī)定如何理解？附錄1第75 條（五）（經(jīng)過驗證，確定使用次數(shù)和使用時限） 4如果一個企業(yè)注射用水微生物限度檢測結(jié)果長期為0,如何看待這個問題?無菌藥品檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題以及如何判定？參考文獻:2010版藥品GMP附錄一 “無菌藥品” 5SFDATechnical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products，PDA:無菌藥品的cGMP, FDA GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/STechnica