基因突變與單基因病.ppt

1、基因突變與單基因病,第三章,第一部分,基因與基因突變,一、基因概念,概念的發(fā)展 遺傳學(xué)角度：是生物的遺傳物質(zhì)，是遺傳的基本單位-突變單位、功能單位和重組單位 分子生物學(xué)角度：是攜帶特定遺傳信息的DNA片段，在一定條件下能表達(dá)這種遺傳信息，變成特定的生理功能。（有的生物基因為RNA,第一節(jié) 基因的概念、化學(xué)組成、結(jié)構(gòu),基因的一般特性,基因可自體復(fù)制 基因決定性狀 說明: 間接性 正確理解基因與性狀的關(guān)系 基因可突變性,二、核酸化學(xué)組成,基本結(jié)構(gòu)單位：核苷酸 1分子核苷酸=1分子磷酸+1分子五碳糖+1分子堿基 核酸分兩類 DNA: A、G、C、T RNA: A、G、C、U,DNA雙螺旋,En,pr

2、omoter,5,E1,GT,AG,1,5UT,3,3UT,真核生物（人類）基因： 結(jié)構(gòu)基因（轉(zhuǎn)錄部分、斷裂基因） 轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列（啟動子、增強子、終止子,三、人類基因的結(jié)構(gòu),E2,I2,轉(zhuǎn)錄起始點,終止密碼,AATAAA,轉(zhuǎn)錄終止點,真核生物結(jié)構(gòu)基因的特點,大多數(shù)為不連續(xù)基因，由外顯子和內(nèi)含子鑲嵌排列而成 內(nèi)含子：非編碼的插入序列，能轉(zhuǎn)錄成RNA，在翻譯成蛋白質(zhì)之前被加工剪接，不包含在mRNA序列中 外顯子：被內(nèi)含子隔開的編碼序列，剪接后連在一起形成成熟的mRNA，參與指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成,轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列,啟動子：位于轉(zhuǎn)錄起始點上游，為RNA聚合酶識別和結(jié)合的DNA序列，本身不被轉(zhuǎn)錄 上游啟動子元件：

3、啟動子上游的一些特定的DNA序列 增強子：是一種較短的DNA序列，能與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而增強鄰近基因的轉(zhuǎn)錄 終止子：是由AATAAA和一段回文序列組成AATAAA是多聚腺苷酸（polyA)附加信號，回文序列轉(zhuǎn)錄后形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，阻礙RNA聚合酶繼續(xù)移動，轉(zhuǎn)錄終止,第二節(jié) 基因突變,突變（mutation）指遺傳物質(zhì)發(fā)生的可遺傳的改變,突變,染色體畸變：染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變,基因突變：狹義的突變，所指基因的核苷酸順序或數(shù)目發(fā)生改變,一、基因突變的誘因,誘發(fā)突變,自發(fā)突變,引起突變的因素,物理因素：電離輻射、紫外線及溫度,化學(xué)因素：甲醛、氮介、烷化劑,生物因素：DNA病毒和RNA病毒,致病突變(c

4、ausative mutation)：遺傳物質(zhì)的改變，1、引起蛋白功能或表達(dá)量的變化，導(dǎo)致疾病表型產(chǎn)生；2、特定突變通常發(fā)生在家系中 多態(tài)性（polymorphism）：遺傳物質(zhì)的改變， 1、引起蛋白功能或表達(dá)量的無（輕微）變化，不導(dǎo)致疾病表型產(chǎn)生；2、變異形式在群體中普遍存在，一般超過1%。常見的形式：1、單核苷酸多態(tài)性；2、重復(fù)序列多態(tài)性（VNTR、STR,致病突變與多態(tài)性的區(qū)別和聯(lián)系,二、基因突變分類,根據(jù)突變發(fā)生在什么細(xì)胞 體細(xì)胞突變 生殖細(xì)胞突變 注意：兩者的遺傳學(xué)效應(yīng)不完全相同 根據(jù)傳遞情況分為兩類 穩(wěn)定突變：在傳遞過程中沒有改變原有的突變 動態(tài)突變：在傳遞過程中不斷改變,三、基因

5、突變的分子機制,一）堿基替換,DNA分子中的一個堿基被另一個堿基所替代稱為 堿基替換，又稱點突變,轉(zhuǎn)換,顛換,嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶,嘌呤嘧啶，嘧啶嘌呤,1、同義突變:是指基因突變后的密碼子所編碼的氨 基酸與原來密碼子編碼的氨基酸相同（致病突變？多態(tài)性,2、錯義突變：指基因突變導(dǎo)致編碼一種氨基酸的密碼子變?yōu)榫幋a另一種氨基酸的密碼子，從而使所合成的蛋白質(zhì)分子改變（致病突變？多態(tài)性,紅細(xì)胞呈鐮刀狀，胞膜發(fā)硬不能變形，故通過脾臟的毛細(xì)血管竇時，易破壞而產(chǎn)生溶血性貧血和血管栓塞,舉例：鐮狀細(xì)胞貧血是由血紅蛋白鏈第6位密碼子GAG（編碼谷氨酸）轉(zhuǎn)換為GUG（編碼纈氨酸），使鏈變?yōu)閟鏈,3、無義突變：指點突變

6、使原來某一編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼，導(dǎo)致多肽鏈合成提前終止，成為無活性的多肽片段,4、終止密碼突變：指點突變發(fā)生在基因的終止密碼上，使終止密碼變?yōu)榫幋a某一氨基酸的密碼子，導(dǎo)致多肽鏈合成繼續(xù)進(jìn)行。這樣形成的多肽鏈比正常多肽鏈長，故終止密碼突變又稱延長突變,二）堿基插入與缺失,移碼突變：若在DNA分子中插入或缺失一個或幾個堿基對（但不能是3或3的倍數(shù)），會使插入或缺失點下游的DNA 讀碼順序改變,整碼突變：如果插入或缺失的堿基數(shù)目是3或3的倍數(shù)，則不會造成讀碼框改變，這種突變叫整碼突變,移碼突變,整碼突變,染色體錯誤配對不等交換,減數(shù)分裂期間，同源染色體間的同源部分發(fā)生聯(lián)會和交換，如果聯(lián)會時

7、配對不精確，會發(fā)生不等交換，造成一部分基因缺失和部分基因重復(fù)。這種突變常用解釋大段核苷酸的丟失和重復(fù),三）動態(tài)突變,動態(tài)突變：指人類基因組中的STR尤其是三核苷酸重復(fù)序列的重復(fù)次數(shù)在世代傳遞過程中不斷增加的現(xiàn)象 動態(tài)突變是導(dǎo)致人類遺傳病的一種新的基因突變機制，目前已發(fā)現(xiàn)人類的20多種遺傳病是由于動態(tài)突變所引起。如脆性X染色體綜合征,脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome,四、基因突變的效應(yīng),一）不產(chǎn)生有害效應(yīng) 突變后的密碼子與突變前的密碼子編碼同一氨基酸，不引起該多肽鏈中氨基酸改變 不影響基因功能的重復(fù)序列和基因間隔序列突變 某些錯義突變雖然導(dǎo)致蛋白質(zhì)中氨基酸組成改變，但不影

8、響機體的生理功能，只是形成正常人體生化組成的遺傳學(xué)差異,二）引起遺傳病 基因突變影響個體的生長發(fā)育，導(dǎo)致生育能力降低，壽命縮短 基因突變可以發(fā)生在個體發(fā)育的任何時期，發(fā)生在不同時期的基因突變對個體產(chǎn)生的效應(yīng)不同,三）產(chǎn)生遺傳多態(tài) 遺傳多態(tài): 指在同一位點上兩種或兩種以上的等位基因在群體中同時和經(jīng)常存在，每種類型的頻率比較高，頻率最低的變異型超過1 人類的遺傳多態(tài)現(xiàn)象包括：染色體多態(tài)性、DNA多態(tài)性、酶多態(tài)性、蛋白質(zhì)多態(tài)性及抗原多態(tài)性等五類,第二部分,單基因遺傳病,概念：是指單一基因突變(主基因）引起的疾病，符合孟德爾遺傳方式，稱為孟德爾式遺傳病 病因：基因突變導(dǎo)致多肽鏈質(zhì)和量的改變 單基因病的

9、檢索：http：//omim 單基因病特點： 1、具有特異的系譜模式 2、種類多；發(fā)病率比較罕見，一般不超過1/2000,單基因病的概念與特點,常染色體顯性遺傳病,常染色體隱性遺傳病,X連鎖顯性遺傳病,X連鎖隱性遺傳病,Y連鎖遺傳病,單基因遺傳病,單基因病的相關(guān)概念,等位基因（allele） ：是指位于同源染色體上同一位點上的一對相對基因，它們各轉(zhuǎn)錄相同或不同遺傳信息 復(fù)等位基因（multiple alleles）：是指在一個群體中，一對特定的基因座位上的基因有三種或三種以上成員，但對每一個個體來說只能具有其中的任何兩個 * 顯性（dominant）：無

10、論在純合還是雜合時都可得到表達(dá)的等位基因或表型,隱性（recessive）：只有在純合時才能表達(dá)的等位基因或表型 基因型（genotype）：控制各種表現(xiàn)型的遺傳組成 表現(xiàn)型（phenotype）：基因表現(xiàn)出來的性狀 純合子（homozygote）：等位基因上具有一對相同基因的個體* 雜合子（heterozygote）：等位基因上具有一對不同基因的個體,單基因病的相關(guān)概念,家系調(diào)查：判斷是否為遺傳病 系譜：從先證者入手，將調(diào)查某患者家族成員所得到的該病發(fā)生情況資料，按一定格式繪制成圖解 系譜分析：確定遺傳方式 確定遺傳方式意義： 1、再發(fā)風(fēng)險估計 2、致病基因克隆,判斷遺傳病遺傳方式的常用方法

11、,系譜中常用的符號,典型系譜示例（AD,常染色體顯性遺傳病,概念：常染色體顯性遺傳（autosomal dominant inheritance AD）:一種遺傳性狀或遺傳病有關(guān)的基因位于常染色體上，其性質(zhì)是顯性的，這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳，符合這種遺傳方式的疾病稱為AD病 *注：目前發(fā)現(xiàn)有4000多種，多為編碼結(jié)構(gòu)或功能蛋白基因異常所致,第一節(jié) 單基因病的遺傳方式,多指,并指,家族性結(jié)腸息肉家系,一、常見的婚配型,AA AA AA Aa Aa Aa AA aa Aa aa aa aa,二、染色體顯性遺傳病的系譜特點,1患者的雙親中常常有一方是患者。由于致病基因是稀有的，頻率約為0.0

12、10.001，所以患病的親代常為雜合體 2患者同胞中，約有1/2患病，男女的患病機會均等 3連續(xù)傳遞 4雙親無病時，子女一般不患病，只有在基因突變的情況下才能看到雙親無病而子女患病的個別病例,一）完全顯性,在常染色體顯性遺傳中，如果雜合子的表型與顯性純合子完全一致就稱為完全顯性（complete dominance,并指,家族性結(jié)腸息肉家系,短指（趾）癥 家系,二）不完全顯性,如果雜合子的表型介于顯性純合子和隱性純合子之間，稱為不完全顯性或半顯性,軟骨發(fā)育不全,三）共顯性,共顯性（codominance）是指一對等位基因彼此之間沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時，兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來,

13、ABO血型,MN血型,組織相容性抗原,常染色體隱性遺傳病,概念：基因位于122號常染色體上，控制隱性性狀的遺傳稱為常染色體隱性遺傳（AR） 。符合這種遺傳方式的疾病稱為AR病 目前發(fā)現(xiàn)有2000多種，往往是由于酶缺陷所至。AR病在單基因病中發(fā)病率最高,一、常見的婚配型,白化病,二、常染色體隱性遺傳病的系譜特點,1患者雙親都無病，但是他們均為肯定攜帶者 2患者同胞中約有1/4患病，而且男女患病機會均等，患者的表型正常的同胞有2/3 的可能為攜帶者 3患者的子女中一般無患兒，所以本病看不到連續(xù)傳遞，往往是散發(fā)的 4近親婚配時，子女中患病風(fēng)險比非近親婚配者高，而且發(fā)病率愈低，這種傾向愈明顯,白化病系

14、譜,近親婚配與親緣系數(shù),近親：是指34代內(nèi)有共同祖先的個體 近親婚配的危害：所生子女中患病風(fēng)險常常會增高，這主要是由于近親之間從共同祖先繼承了某些相同的致病基因所致 親緣系數(shù): 指兩個人從共同祖先獲得某基因座的同一等位基因的概率 一級親屬：1/2(雙親-子女、同胞） 二級親屬：1/4（叔-侄、祖-孫） 三級親屬：1/8（表/堂兄妹,若群體發(fā)病率為1/10000 攜帶者頻率為1/50,III1III2近親婚配子女患病風(fēng)險1/501/8 1/4=1/1600 III1或III2隨機婚配子女患病風(fēng)險1/501/501/4=1/10000,II2、II4為攜帶者的機率分別是2/3 III1、III2為

15、攜帶者的機率分別是2/31/2=1/3 III1III2婚配所生子女的發(fā)病風(fēng)險為 1/31/3 1/4=1/36,因為III1發(fā)病 III2為攜帶者的機率是2/3 II2為致病基因肯定攜帶者 II4是II2的一級親屬攜帶者的機率1/2 III3攜帶者的機率1/21/2=1/4 III2III3 2/31/41/4=1/24,因為IV1發(fā)病 III2為致病基因肯定攜帶者 III3是III2的一級親屬攜帶者的機率1/2 III3是III4的舅表兄妹，三級親屬攜帶者的機率1/8 III3III4婚配所生子女的發(fā)病風(fēng)險為 1/21/81/4=1/64,因為II6發(fā)病 I2為致病基因肯定攜帶者 III1

16、、III2是攜帶者的機率分別是1/2 1/2 =1/4 III1III2婚配所生子女的發(fā)病風(fēng)險為 1/41/41/4=1/64,三、連鎖隱性遺傳,X連鎖隱性遺傳（X-linked recessive inheritance）:位于X染色體上的隱性基因所控制的性狀的遺傳,這種遺傳方式中，帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病,假肥大型肌營養(yǎng)不良征,甲型血友病,一)常見的婚配型,交叉遺傳：在X連鎖遺傳中，男性的致病基因來至于母親，將來只傳女兒,二） X連鎖隱性遺傳病的系譜特點,男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，系譜中的病人幾乎都是男性 男性患者的雙親無病，致病基因來

17、自攜帶者母親 由于交叉遺傳，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常見到患者，偶見外祖父發(fā)病，在此情況下，男患者的舅父一般正常 由于男患者的子女都是正常的，所以代與代間可見明顯的不連續(xù)（隔代遺傳,血友病A 家系,四、X連鎖顯性遺傳,X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance）：位于X染色體上的顯性基因所控制的性狀的遺傳,半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X 染色體上的基因不是成對存在的,抗維生素D佝僂病,一)常見的婚配型,二) X連鎖顯性遺傳病的系譜特點,女性患者多于男性（約2倍），女性病情較輕 患者雙親之一必定是患者 女患者的子女各有1/2發(fā)病 男

18、患者的女兒全部發(fā)病 連續(xù)遺傳,抗維生素D佝僂病家系,五、Y連鎖遺傳,Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance）：位于Y染色體上的基因控制的性狀的遺傳 ，又叫限雄性遺傳,外耳道多毛,多毛耳,第二節(jié) 兩種單基因性狀的伴隨傳遞,一、兩種單基因性狀的獨立傳遞,二、兩種單基因性狀的聯(lián)合傳遞,不連鎖 自由組合律,連 鎖 連鎖交換律,單基因遺傳效應(yīng)可受各種因素影響 等位基因的相互作用（純合子、雜合子表型區(qū)別） 非等位基因間的相互作用（個體遺傳背景不同、修飾基因） 環(huán)境因素也可使表型發(fā)生變異（個體環(huán)境不同） 單基因遺傳中，可表現(xiàn)出不典型的系譜模式 系譜分析時必須同時考慮影響遺傳效應(yīng)的諸多因素,第三

19、節(jié) 影響單基因遺傳效應(yīng)的因素,一、遺傳背景,任何一種性狀的產(chǎn)生，包括疾病的產(chǎn)生，都受許多基因的影響。一般將基因組中決定某一性狀或疾病表現(xiàn)的主基因以外的其他基因稱為這對基因的遺傳背景,具有同一致病基因的不同個體，由于遺傳背景不同，致病基因在不同個體的表型效應(yīng)就可能不同,二、表現(xiàn)度和外顯率,表現(xiàn)度：基因在個體外顯基礎(chǔ)上的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個體由于各自的遺傳或環(huán)境背景不同，性狀表現(xiàn)程度的差異 外顯率：指某一顯性基因在雜合狀態(tài)或純合隱性基因在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比 外顯率等于100%，為完全外顯 外顯率低于100%，為外顯不全或不完全外顯 注意：兩者的區(qū)別（質(zhì)和量,三、不規(guī)則顯性

20、,不規(guī)則顯性（irregular dominance）：指雜合子個體的顯性致病基因不表達(dá)或者表達(dá)的程度有差異，在系譜中出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象,Marfan綜合征家系,成骨不全病例系譜,概念：雜合子的表現(xiàn)型在個體達(dá)到一定年齡后才表現(xiàn)稱為延遲顯性 原因：致病基因不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn),四、延遲顯性,慢性進(jìn)行性舞蹈?。℉untingtons chorea,脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)I型,五、基因多效性,一個突變基因或一對基因可以產(chǎn)生多種表現(xiàn)型效應(yīng) 從表面來看，基因的多效性與基因連鎖的效應(yīng)相同，但兩者有本質(zhì)區(qū)別 舉例：苯丙酮尿癥（AR）由苯丙酮酸羥化酶基因缺陷所至?？沙霈F(xiàn)白化癥狀，也可造成智力障

21、礙，表現(xiàn)出多種臨床癥狀,六、遺傳異質(zhì)性* 等位基因異質(zhì)性：同一基因不同位點或不同性質(zhì)的突變，可產(chǎn)生相似或完全不同的臨床癥狀 如：異常血紅蛋白病 位點異質(zhì)性：臨床上癥狀相同或相似的遺傳病可以由不同的基因突變所至，并表現(xiàn)出相同或不同的遺傳方式 如：先天性聾啞可表現(xiàn)為AD，也可表現(xiàn)為AR，甚至可由環(huán)境因素所至（擬表型,先天性聾啞家系（位點異質(zhì)性,概念：基因位于常染色體或性染色體上，其性質(zhì)可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，其遺傳方式稱為限性遺傳 原因：1、解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上的性別差異；2、性激素分泌 差異 舉例：子宮陰道積水(AR)，女性只有在純合子才表現(xiàn)相應(yīng)癥狀，男性雖有這種基因但不

22、能表現(xiàn)該性狀，然而這些基因都向后代傳遞,七、限性遺傳,八、從性遺傳,常染色體上的基因所控制的性狀，在表現(xiàn)型上受性別影響而男女性分布比例或表現(xiàn)程度上的差別，這種遺傳方式稱為從性遺傳,如:遺傳性早禿,九、基因組印記,來自父方和母方的同源染色體或等位基因存在功能上的差異，傳給子女時可形成不同的表型，這種現(xiàn)象稱為基因組印記,十、遺傳早現(xiàn),遺傳早現(xiàn)是指某些遺傳?。ㄖ饕浅Ｈ旧w顯性遺傳?。┰谑来鷤鬟f過程中，發(fā)病年齡逐代提前、病情逐代加重的現(xiàn)象,十一、X染色體失活,X染色體失活是指在胚胎發(fā)育早期，女性兩條X染色體中的一條隨機進(jìn)入異固縮狀態(tài)，失去活性的現(xiàn)象,第四節(jié) 單基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計,一、對雙親基因

23、型能推定者發(fā)病風(fēng)險的估計,一）常染色體顯性遺傳 如：家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉,IV1 、IV2 、IV3均有1/2發(fā)病機會,不規(guī)則顯性，外顯率為70,III4的發(fā)病風(fēng)險=1/270%=35,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,二、對基因型不能推定者發(fā)病風(fēng)險的估計,逆概率定律Bayes定律法計算發(fā)病風(fēng)險 前概率: 理論概率 條件概率:由家庭狀況提供 的遺傳信息條件 聯(lián)合概率:某一種基因型前提下前概率和條件概率同時出現(xiàn)的概率（前概率條件概率） 后概率:每一種條件下的聯(lián)合概率除于所有假設(shè)條件下聯(lián)合概率之合（聯(lián)合概率的相對概率），為遺傳咨詢的主要依據(jù),延遲顯性 例：慢性進(jìn)行性舞蹈病,40歲時表達(dá)率70%； 20歲時表達(dá)率10% 先計算II1是雜合子未發(fā)病的概率,II1 Aa aa,再計算III1是雜合子未發(fā)病的概率,III1 Aa aa,III1是雜合子未發(fā)病的概率0.105,外顯不完全,例如:視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳型是AD，其外顯率70,II1 Aa aa,II1婚后生患兒的發(fā)病風(fēng)險為0.2370%1/2=8.05,致病基因位于線粒體基因組上，由于受精卵的細(xì)胞質(zhì)主要來自卵子，存在于細(xì)胞質(zhì)中的線粒體也來自卵子，所以線粒體遺傳病表現(xiàn)為母系遺傳 母系遺傳（maternal inheritance）是指核外染色體所控制的遺傳現(xiàn)象，即男女均可患病