阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀

1、阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀處國謔胃來艾坦中國上市會(huì)里単彩三栗製華遜爭(zhēng)唧館in . 羽眞胚西羽期I龍丘$ 玄覓&遍也甸I甬T讖觸嗣if誕畫fl 二U製唏st _W目二自毎S色醱SB由藥物簡介心xii甲硏酸阿帕替尼片通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱:艾坦分子式:c25h27n504s分子量：493. 58作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式 2007年4月經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，獲得臨床研究批件（批件號(hào)2007L00842） xlAocfno Mohm k)Mob2004 2006.2 2007.4 2007.5 200

2、8.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10完成臨床前藥理毒理IND資料I期臨床研究就II期肺癌研究啟動(dòng)III期（胃癌）研究啟動(dòng)III期（胃癌）研郝吉束I期臨床研究啟動(dòng)II期（胃癌）研究啟動(dòng)II期（月干癌）研究啟動(dòng)阿帕替尼：肺癌（II期完成 III期總結(jié)中）阿帕替尼：肝癌（II期完成期已在開展）阿帕替尼：乳腺癌（總結(jié)中廠 結(jié)直腸癌（總結(jié)中）VEGF與腫瘤的關(guān)系MacrophageTumour cellBasement membraneVEGFFibroblastVEGFReg Cell ? /Capillary扌|/

3、o cendothelium VEGF増加血管通透性,導(dǎo)致纖維基質(zhì)沉積z誘發(fā)結(jié)締組織増生 VEGF増強(qiáng)W瘤侵襲和存活能力，發(fā)揮腫瘤干細(xì)胞作用 .VEGF具有招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作用z抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)藥物作用機(jī)制血管通透性血管內(nèi)皮細(xì)胞存活二y甲審翻帕普尼片Aoctno 2恤0 k)MDtoVEGFRp38MAPKJ抗VEGFR-2TT 訴的抗炕阿帕替尼對(duì)VEGFRp時(shí)異性較VEGFR-1 強(qiáng)2 5倍7増殖VEGFR-1藥物作用機(jī)制細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)NO -VEGFVECFRIt遷移生存PI3KATK通路eNOS AKt力性成 張価生 管1P3eNOSPKC通Raf-1 路 cPLA COX-2 表達(dá)乙P

4、KCMEK1/2JNK基因表達(dá)血管生成一DNA合成Bad遷移ERK1/2阿帕替尼對(duì)VEGFR-2的高度選擇性 xii10000Ratio of RTK/VEGFR :jSunitinibSorafeni bSU14813Axitini bPaz op anib PDGFR-p268盍0.52.71.98.02.8KIT21(10.82.32.28.52.5 Fft-3-2.000.72.25000.0VEGFR-2 potency阿帕替尼對(duì)不同受體酪氨酸激酶高表達(dá)的細(xì)胞株和轉(zhuǎn)染細(xì)胞株的作用細(xì)胞株表型IC5oSD (uM)A549EGFR1咼表達(dá)257.1SK-OV-3ErbB2咼表達(dá)442.8

5、HT-29cKit、PDGFR中表達(dá)142.8MDA-MB-468EGFR1咼表達(dá)161.4Swiss 3T3PDGFR咼表達(dá)674.2FIH/NIHVEGFR1咼表達(dá)（轉(zhuǎn)染）16.83.2KDR/N1H3T3VEGFR2咼表達(dá)（轉(zhuǎn)染）4.51.7HUVECVEGFR2咼表達(dá)（轉(zhuǎn)染）2.71.0藥效模型劑量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7 %人結(jié)腸癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人結(jié)腸癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2%人結(jié)腸癌HT2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小細(xì)胞肺癌A54950-

6、200 mg/kg29.2-72.8 %人非小細(xì)胞肺癌NCI-H460100、200 mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯藥效作用。阿帕替尼對(duì)人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的療效2 0 8 6 4 2 01X 1x(AF&忑追婆亙艮奧T對(duì)照 YN968D1 50mg/ k gTYN968D1 lOOmg/kg*YN968D1 200mg/kgYX968D1對(duì)人胃癌SGC-7901裸小鼠移植瘤的療效 対照 對(duì)照YN96

7、8D150mK/kKYN968D1100mg/kgis 681）1Omg/kg 0246810 12 14 16 18時(shí)間（天）PTK787200mg/kg購岬!|!啊|i岬hi啊ill啊iin|唧|啊唧嘛1唧111陰岬啊唧iipi啊唧啊唧II測(cè)II啊岬啊測(cè)$345910111213|41$16 K 1819 2D 222；劑量關(guān)系明顯,藥效明顯強(qiáng)于PTK787(Vatalanib)藥效模型劑量抑瘤率阿帕替尼ig 75mg/kg43.1%人結(jié)腸癌HT29奧沙利鉗iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg + L-OHP iv 6mg/kg5&6%阿帕替尼ig 75mg/kg39

8、.9%人結(jié)腸癌5氟尿噸卩定ip 50mg/kg37.5%Apa ig 75mg/kg + 5Fu ip 50mg/kg60.1%阿帕替尼ig 75mg/kg56.8%ANSCLC NCI-H460阿霉素iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg + ADR iv lOmg/kg.82.2% .阿帕替尼ig 75mg/kg56.8%人NSCLC NCI-H460多西他賽iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg + DCX iv 12mg/kg88.1%與LOHP、5-Fu. ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強(qiáng)。2520151050阿帕替尼與DCX聯(lián)合應(yīng)用對(duì)人NSC

9、LC裸小鼠移植瘤的療效 Control-YN968D1 150mg/kgTlPTK787 150mg/kg02468101214時(shí)間（天）與多西他賽聯(lián)用,具有明顯的協(xié)同作用 5 min120000600000(-IU/6JJ896NAo一叟-! nssH組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分布較高。阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié)對(duì)VEGFR2(KDR)具有專屬選擇抑制活性 單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效 聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物如奧沙利鉗、5Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其療效 口服給藥后，在藥效靶器官(肝、腸、胃、肺)分布較高有效劑量下動(dòng)物耐受性良

10、好I期臨床研究簡述臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。 I期臨床研究耐受性研究考察耐受性、安全性藥代動(dòng)力學(xué)研究考察藥代動(dòng)力學(xué)特征J實(shí)體瘤患者單次給藥多次給藥食物藥代健康受試者單次給藥多次給藥甲硏酸阿帕替尼片Aocfno Mohm k)Mob耐受性研究高血壓3度1例、4度1例；手足綜弟3度1例。 lOOOmg/天,N=3 MTD/RPH2D： 未出現(xiàn) DLT。 850mg/,N=6750mg/無 N=3500mg/天川=3起始劑量250mg/天，N=4*: 1例患者服藥后第io天即進(jìn)展而 出組，故增入1例。甲硏酸阿帕替尼片/ocfno健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究10000.0 TAna

11、lyte=APTN(E/6U) ue wO 250 mg250 mg Error1000.0100.010.01.00.1 !1111111101020304050607080Time (h)阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為L72.3 h ;平均消除半衰期為7.99.4 h ,可支持qd給藥。甲硏酸阿帕替尼片/ocfno患者多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究2500 -rDose二750 mg, Analyte=APTN(EraJ) uecdwWOO斗2000 -1500 -1f 1 Error1,28 ErrorI 2, 282, 28 Error5005Time (h)B- 1.280

12、101520253035404550連續(xù)給藥8天,可達(dá)穩(wěn)態(tài)；半衰期為18.6h , ttSU差異不明顯； 多次給藥后,蓄積不明顯。仏)艾1旦Aocfno Mob 亦 k)MDb臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié) 口服給藥后，吸收較快連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h ,可支持QD給藥多次給藥后,性別差異不明顯，無明顯蓄積現(xiàn)象餐前或餐后給藥，對(duì)藥物吸收影響不大阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效情況胃癌直結(jié)腸癌肺癌乳腺癌鼻咽癌腎癌食賞 癌肝癌小腸間質(zhì)瘤左鶻窩 惡性神經(jīng)鞘瘤不可評(píng)價(jià)1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未評(píng)

13、價(jià)即死亡3100000000ORR ( %)18.18000100000100DCR ( %)63.6687566.71001001001000100總計(jì)123257215211II期臨床研究簡述開展的II期臨床研究目錄晚期非鱗.非小細(xì)胞肺癌張力隨機(jī)雙盲.平行對(duì)照.多中心2010.012011.03序號(hào)研究對(duì)象主要研究者方案設(shè)計(jì)時(shí)間節(jié)點(diǎn)晚朗胃癌2009.05李進(jìn)/秦叔逵隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心2011.052010.08刪肝細(xì)胞癌秦叔逵隨機(jī).開放.多中心2013.08隨機(jī).雙盲.安慰劑平行對(duì)照.多中心.探索性試驗(yàn)A二線治療 失敗的晚 期非鱗、 環(huán)細(xì)胞 月市癌患者 (N = 135 )丿分層因

14、孝根據(jù)受嘉ECOG評(píng)分0或1.主要終點(diǎn)指標(biāo):PFS次要終點(diǎn)指標(biāo):DCR. ORR. OS. QoL和安全性無進(jìn)晟生存期比例時(shí)間（去）分組例數(shù)mPFSP值HR(95%CI)試驗(yàn)組904.700.05表2第2周期和第3周期結(jié)束時(shí)兩組的ORR及DCR組別第2周期第3周期ORR (%)DCR (% )ORR (%)DCR ( % )850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3pR0.05R0.05P0.05P0.05不良事件刪合計(jì)不良事件n(%)inv度不良事件 n(%)轉(zhuǎn)氨酶升高850mg7044 ( 62.9 )8 ( 11.4)常見不良事件(雄率NO%)75

15、0mg5125 ( 49.0 )7(13.7)膽紅素升高850mg7044 ( 62.9 )8 ( 11.4)750mg5124 ( 47.1 )8(15.7)高血壓850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)=蛋白尿850mg7033 ( 47.1 )1 (1-4)750mg5124 ( 47.1 )2 ( 3.9 )谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶升高850mg7030 ( 42.9 )13(18.6)均為可預(yù)期可750mg516(31.4)5(9.8)耐受.可逆轉(zhuǎn).手足綜合征850mg7029(41.4)4 ( 5.7 )可恢復(fù)750mg5115(29.4)4 (

16、 7.8 )血小板計(jì)數(shù)降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018(25.7)4(5.7)750mg517(13.7)0 ( 0.0 )乏力850mg7017 ( 24.3 )3 ( 4.3 )750mg519(17.7)2 ( 3.9 )治療晚期肝細(xì)胞癌HI期臨床研究T1 xlAocfno研究設(shè)計(jì):隨機(jī).雙盲.安慰劑平行對(duì)照全多

17、中心主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS）主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡知8嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或 經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼靶向 治療失敗或木可耐受ChildPugh肝功評(píng)級(jí):A 級(jí)和較好的B級(jí)（S7分）；(N=360) BCLC分期:BC期 I ECOG 評(píng)分0 -1R ANDOM-ZAT-ON(n=240)阿帕替尼750 mg, P.O., Q.D(n=120)80%死亡剰牛進(jìn)彳做計(jì)分析治療晚期胃癌的II期臨床研究 研究目的:評(píng)價(jià)晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的給藥方案 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī).雙盲.平行對(duì)照.多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。主婪入選頂標(biāo)準(zhǔn) -病

18、史二線治療失敗-可測(cè)量病灶 ECOG 評(píng)分0or1合適的肝腎功能(N=144)(n=48)(n=48)(n=48)ZXA : Placebo模擬片PO QDB : Apatinb850mg PO QDC : Apatinib425 mg PO BID主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期(Progression-free survival z PFS)次要研究終點(diǎn)：客觀緩解率(ORR),疾病控制率(DCR ),總生存期(OS) ”安全性。治療晚期胃癌的II期臨床研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑 阿帕替尼:850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS ( 3.9個(gè)月vs 3.4個(gè)

19、月)、OS(5.2個(gè)月vs 4.6個(gè)月) 安全性：AE發(fā)生率(89.4% vs 95.6%)耐受性：劑量調(diào)整率(12.8% vs 32.6%)便捷性：qdvsbid阿帕替尼III期給藥方案推薦為850mg qd治療晚期胃癌ni期臨床研究甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心in期臨床研究李進(jìn)教授奏叔逵教授于浩教授主要研究單位及研究者:復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中國人民解放軍第八一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位:南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系全國共38家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究治療晚期胃癌ni期臨床研究隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究,優(yōu)效設(shè)計(jì)阿帕替尼850mg qd （ 28天為1周期）隨(N=1

20、81)訪至c、二線治療失敗丿疾病進(jìn)展或80%死 亡事件 進(jìn)行統(tǒng) 計(jì)分析晚期胃癌患者L K 符合終止標(biāo)準(zhǔn)*2個(gè)主要研究終點(diǎn)=總生存期（OS）次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR） v疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）、安全性主要研究終點(diǎn)-OS (FAS)心XIH甲硏酸阿帕替尼片/ocfnok)Mb51 1 52025總生讓(月)9 6 46 6 6 存活率.26-A B06分組例數(shù)mOS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑9147(3.6-5.4)| 阿帕替尼安慰劑主要研

21、究終點(diǎn)-OS(PPS)心Xia甲硏酸阿帕替尼片/ocfno760021071 I 11 OI250 8 6 4 1 o o o存活率一 -A B.2.oo.o.+ CensoredLogrank P =0.0027OS阿帕替尼- -安慰劑分組例數(shù)mOS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)0.0027分組例數(shù)mPFS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-29)0.00010.444安酬911.8(1.牛 1.9)(0.331-0.595)1 無疾

22、病進(jìn)展期(月)次要研究重點(diǎn)-PFS (FAS)心xii甲硏酸阿帕替尼片Aocfno Mohm k)Mob1.0 一0.8 -0.6 -0.4 一0250.0 一AB存率次要研究重點(diǎn)-PFS(PPS)分組例數(shù)mPFS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3) MohUo 仙lots阿帕替尼(N=176)安慰劑 (N=91)0000J%8片乙%00寫乙5000-0%679%009210000%686%09Yloo（to%6Z8%論6Wd（L6=u）（9“=u）(%01)對(duì)重肖土奇翌叩晳卑非血液學(xué)試驗(yàn)組(n=176)對(duì)照組(n=91)P值蛋曰尿47.73%16

23、.48%0.0001咼血壓35.23%5.49%0.0001手足練合癥27.84%2.20%0.000111.36%3.30%0.0361膽紅素升高24.43%14.29%0.0582瞬咸退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459轉(zhuǎn)氨酶升高27.84%21.98%0.3763堿性隣酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血癥13.07%8.79%0.4202乳酸脫氫酶升高10.23%13.19%0.540415.82%17.58%0.7297便潛血13.64%14.29%0.8544Y 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高16.48%16.48%1.00004 (4.4%)3 (3.3%)2 (2.2%)3(1.7%)3(1.7%)9(5.1%)OO4 (4.4%)6 (6.6%)6 (6.6%)8 (4.6%)15(8.5%)14(8.0%)13(7.4