肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

1、血液透析與肝素誘發(fā)的血小板減少癥,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版,抗凝治療是血液凈化順利進(jìn)行的重要環(huán)節(jié) 評估血液凈化治療前患者的凝血狀態(tài) 評估患者出血性疾病發(fā)生的風(fēng)險 評估患者臨床上血栓栓塞性疾病發(fā)生的風(fēng)險 凝血指標(biāo)的檢測與評估 抗凝劑的選擇和合理應(yīng)用 普通肝素 低分子肝素 枸櫞酸鈉 阿加曲班 無抗凝劑,基本概念,肝素誘發(fā)的血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)： 指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治療過程中，由肝素誘發(fā)的血小板減少，簡寫HIT。 若同時并有血栓形成，則稱為肝素誘發(fā)的血小板減少癥和血栓形成(HITT,HIT的發(fā)病率,HIT發(fā)病率

2、：1%5% 每年新發(fā)HIT患者高達(dá)60萬，其中被診斷并得到正確治療者1.8萬 (3%) 高亞玥 (2010年)：197例患者，HIT發(fā)生率3.04%。 Syed S (2009年)：薈萃分析15項研究，3818例MHD患者，抗體陽性率017.4%。 Yamamoto S (1996)：154例MHD患者，6例診斷為HIT(3.9,肝素誘發(fā)的血小板減少癥的分型,根據(jù)發(fā)病機(jī)制： I型：非免疫相關(guān),又稱肝素相關(guān)的血小板減少癥(heparin associated thrombocytopenia) 發(fā)生在初次使用普通肝素治療后的14天。 大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的血小板減少 血小板

3、計數(shù)一過性輕微減少，隨著繼續(xù)使用肝素，血小板計數(shù)逐漸上升 預(yù)后多數(shù)良好，無血栓或出血等后遺癥,II型HIT： 免疫相關(guān)性，由肝素誘發(fā)。 患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對血小板因子4(PF4)和肝素形成的復(fù)合物的抗體(H-PF4抗體); 多發(fā)生在肝素治療后510天 表現(xiàn)為明顯的血小板減少(3055*109/L)，持續(xù)時間較長。 一般無出血，發(fā)生血栓的概率高達(dá)30 80%，可引起四肢血管閉塞、動靜脈血栓栓塞，亦稱為HITT。 需停用肝素，使用替代抗凝劑及其他治療,臨床類型:針對血清H-PF4抗體陽性的患者，根據(jù)抗體的產(chǎn)生、血小板減少或血栓形成情況，HIT可分為三個類型: 隱性HIT：患者產(chǎn)生H-PF4抗體，無血

4、小板減少癥； HIT：患者產(chǎn)生H-PF4抗體，同時伴有血小板減少癥； HITT：患者產(chǎn)生H-PF4抗體，同時伴有血小板減少癥和血栓栓塞癥,HITT,HIT,隱性HIT,血清H-PF4抗體陽性的患者,MHD患者抗H-PF4抗體陽性的意義,抗H-PF4抗體在HIT發(fā)病中起重要作用，對MHD患者預(yù)后有顯著影響： 曹磊(2009): 抗H-PF4抗體對MHD患者血栓并發(fā)癥、心血管事件有提示作用，與遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān) Carrier M(2008): IgG特異性HIT抗體是預(yù)測MHD患者死亡的危險因素； Mureebe L(2004): 抗體陽性患者死亡率高； Lee EY(2003): MHD患者抗H-P

5、F4抗體陽性者，血管通路堵塞的發(fā)生率顯著升高，且與接受透析時間長短等無關(guān)； Asmis LM(2008): 抗H-PF4抗體陽性并非MHD發(fā)生心血管事件和死亡的危險因素,按照HIT起病時間與應(yīng)用肝素的關(guān)系，分為三型： 典型HIT：血小板計數(shù)在肝素使用后第510天開始減少； 速發(fā)型HIT：約2530%的患者在肝素使用后24h突然出現(xiàn)血小板減少。這類患者體內(nèi)存在既往接觸過肝素后產(chǎn)生的抗肝素-PF4抗體，通常在末次使用肝素3月內(nèi)； 遲發(fā)型HIT：肝素停用幾天后出現(xiàn)血小板減少。該型患者臨床表現(xiàn)較重，抗HIT抗體滴度高,HIT的發(fā)病機(jī)制,主要包括血小板減少和血液高凝狀態(tài)二方面，均與HIT抗體密切相關(guān)。

6、肝素結(jié)合血小板因子4(PF4)，形成肝素-PF4復(fù)合物，導(dǎo)致PF4新的抗原表位暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生新抗體(H-PF4抗體); 肝素-PF4-IgG免疫復(fù)合物的形成; 免疫復(fù)合物中IgG的Fc段與血小板表面的FcIIa受體結(jié)合，激活血小板; 活化的血小板進(jìn)一步釋放PF4，并釋放微顆粒，促進(jìn)凝血反應(yīng),發(fā)病機(jī)制,PF4與血管內(nèi)皮細(xì)胞的硫酸肝素分子結(jié)合，并被HIT抗體識別，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，并進(jìn)一步釋放組織因子，參與抗體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步增加血栓形成的風(fēng)險。 HIT抗體可以活化單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，表達(dá)組織因子,I型 (非免疫反應(yīng) ) :肝素分子上的陰電荷和血小板結(jié)合后， 導(dǎo)致血小板被激活和消耗

7、,II型 (免疫介導(dǎo),肝素誘發(fā)的血小板減少癥(Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT,肝素誘發(fā)的血小板減少及血栓癥（HITTS,發(fā)生HIT的危險因素,肝素的來源和種類： * 來自牛肺的普通肝素來自豬腸 * 普通肝素低分子肝素 不同患者人群： 外科手術(shù)后內(nèi)科用藥產(chǎn)科 連續(xù)使用肝素的時間： 每天使用肝素超過514d 性別： 女性男性,肝素誘發(fā)的血小板減少癥的臨床表現(xiàn),患者在接受肝素類制劑治療后510日內(nèi)出現(xiàn)血小板計數(shù)顯著下降(下降50%)，或絕對計數(shù)降至100*109/L以下； 血小板計數(shù)降低，但出血少見 血透患者反復(fù)出現(xiàn)動靜脈內(nèi)瘺、靜脈留置血透導(dǎo)管等部位血栓栓塞

8、； 并發(fā)其他部位血栓，如深靜脈血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、腦梗死和肢體動脈栓塞，嚴(yán)重者危及生命,主要包括血小板計數(shù)和血清學(xué)檢查方法二大類： 血小板計數(shù)：監(jiān)測血小板計數(shù)對于及早發(fā)現(xiàn)和診斷HIT至關(guān)重要,HIT的實(shí)驗室檢查,實(shí)驗室檢查 血清學(xué)檢查方法：包括功能檢測法和免疫檢測法，兩種方法診斷HIT的敏感性均較高。 功能檢測法： 包括14C-血清素釋放試驗(5-羥色胺釋放試驗，SRA)和肝素誘導(dǎo)的血小板聚集實(shí)驗(HIPA)，用于檢測能夠激活血小板并直接引起臨床上血小板減少的抗體。 特異性高，診斷HIT的金標(biāo)準(zhǔn)。 耗時長、對實(shí)驗設(shè)備和技術(shù)要求高，限制了其廣泛應(yīng)用,HIT的實(shí)驗室檢查,免疫檢測法：包括酶

9、聯(lián)免疫吸附法(ELISA)和快速顆粒膠免疫法(PaGIA) 檢測抗肝素-PF4復(fù)合物抗體或抗PF4與其他聚合離子復(fù)合物的抗體,酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)：應(yīng)用最廣泛，可以分為同時檢測IgG，IgA和IgM的多抗體試劑盒及IgG特異性試劑盒。 快速顆粒膠免疫法(PaGIA)：優(yōu)點(diǎn)是實(shí)驗簡單、耗時短，實(shí)驗結(jié)果肉眼可以判斷。 特點(diǎn)：靈敏度高，特異性較低 抗體的滴度比單純陽性/陰性意義更大 PaGIA法陰性結(jié)果可以排除HIT,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版)中有關(guān)HIT的診斷標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)用肝素類制劑治療后510日內(nèi)血小板下降50%以上，或降至100*109/L以下； 合并血栓、栓塞性疾病(深靜脈最常見

10、)以及HIT抗體陽性可以臨床診斷HIT； 停用肝素57日后，血小板計數(shù)可恢復(fù)至正常，則更支持HIT的診斷,肝素誘發(fā)的血小板減少癥的診斷,根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗室檢查： 使用肝素治療前常規(guī)測定血小板計數(shù) 使用肝素后出現(xiàn)血小板計數(shù)下降超過50%，或絕對值低于100*109/L者； 積極尋找血小板減少的原因，除外非藥物誘發(fā)的血小板減少(脾亢、病毒感染、缺鐵、葉酸缺乏等,使用肝素514d出現(xiàn)新發(fā)血栓事件(動、靜脈血栓形成或栓塞)、肝素注射部位出現(xiàn)皮膚損害或壞死等； 血透患者出現(xiàn)動靜脈內(nèi)瘺、靜脈留置血透導(dǎo)管等部位血栓栓塞，應(yīng)注意HIT的可能 可表現(xiàn)為深靜脈血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、腦梗死和肢體動脈栓塞。

11、有條件時，懷疑HIT者檢測抗肝素-PF4抗體,HIT的診斷：”4T”臨床評分系統(tǒng)-1,Warkentin TE, Circulation 2004,110:e454,HIT的診斷：”4T”臨床評分系統(tǒng)-2,4T”臨床評分系統(tǒng)：總分08分。68分為HIT高風(fēng)險，45分為中度風(fēng)險，03分為低風(fēng)險,4T”評分低風(fēng)險者(03分)：HIT概率很低； ”4T”評分中度風(fēng)險者(45分)：抗體陰性者診斷HIT的概率為0.6%，抗體陽性者，診斷HIT的概率達(dá)58.2%； ”4T”評分高度風(fēng)險者(68分)：抗體陰性者診斷為HIT的概率為16%，抗體陽性者診斷為HIT的概率為98,HIT的診斷：”4T”臨床評分,M

12、HD患者并發(fā)HIT， 臨床上如何處理,HIT的治療,衛(wèi)生部血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版) 有關(guān)HIT的治療： 停用肝素類制劑，并給予抗血小板、抗凝或促纖溶治療，預(yù)防血栓形成； 發(fā)生HIT后，一般禁止再使用肝素類制劑。 在HIT發(fā)生后100天內(nèi)，再次應(yīng)用肝素或低分子肝素可誘發(fā)伴有全身過敏反應(yīng)的急發(fā)性HIT。 推薦選擇阿加曲班或枸櫞酸鈉作為抗凝藥物，或行無抗凝劑透析,HIT的治療,目前推薦的HIT治療有六個措施： 停用一切形式的肝素：不僅停用靜脈、皮下注射肝素，還應(yīng)避免使用一切肝素包被的器械、封管所用肝素、肝素化的透析液。避免使用肝素的時間通常需要抗肝素-PF4抗體轉(zhuǎn)陰或更長的時間。 不能用低

13、分子肝素代替普通肝素：抗H-PF4抗體與低分子肝素存在交叉反應(yīng)。 監(jiān)測血小板計數(shù)，直至血小板計數(shù)恢復(fù)正常,2. 系統(tǒng)抗凝：更換血液凈化的抗凝方法 改用直接凝血酶抑制劑和肝素樣物質(zhì)：阿加曲班(asgatroban)、來匹盧定(lepirudin)、達(dá)那普利(danaparoid)、比伐盧定(bivalirudin) 。 枸櫞酸鈉抗凝 無肝素透析,阿加曲班(asgatroban)： HD、HDF患者，一般首劑量250g/kg，追加劑量2g/(kgmin)，或2g/(kgmin)持續(xù)濾器前輸注； CRRT患者給予12g/(kgmin)持續(xù)濾器前輸注； 血液凈化治療結(jié)束前2030分鐘停止追加。 依據(jù)患

14、者血漿部分活化凝血酶原時間的監(jiān)測來調(diào)整劑量,血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版,3.預(yù)防血栓形成： 給予抗血小板、抗凝或促纖溶治療，預(yù)防血栓形成。HIT治療時間難以確定，抗凝治療至少持續(xù)23月。 高度懷疑HIT時，如果尚未使用華法林，不推薦立即使用華法林來預(yù)防血栓形成：華法林可能加重血栓形成，引起肢體壞疽、皮膚壞死。 如使用華法林治療HIT相關(guān)的深靜脈血栓，需在血小板計數(shù)恢復(fù)正常后方可使用。 如果如果在診斷HIT之前已經(jīng)使用華法林，一旦診斷HIT后，需用VitK拮抗華法林，以降低微血管血栓及皮膚壞死的風(fēng)險,4.完善血清學(xué)檢查：需明確，無論使用何種檢測方法，實(shí)驗室檢查結(jié)果不應(yīng)用于指導(dǎo)制定最初的治療方案，僅用于證實(shí)HIT的臨床診斷并指導(dǎo)后續(xù)治療； 5.監(jiān)測患者是否存在深靜脈血栓：采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施,6.避免預(yù)防性輸血小板: HIT患者出血情況少見，輸血小板可能加重高凝狀態(tài)、增加血栓形成的風(fēng)險 如果患者確實(shí)存在明顯出血，或需行手術(shù)，可以適當(dāng)治療性輸血小板,HIT的預(yù)防,控制肝素的使用時間，可能的話，連續(xù)使用肝素小于5天; 有條件時，血透過程中使用低分