膽堿受體激動(dòng)劑

1、藥 物 化 學(xué),第九章 膽堿受體激動(dòng)劑(擬膽堿藥)和膽堿受體拮抗劑(抗膽堿藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng) 人體神經(jīng)系統(tǒng) 傳入神經(jīng)系統(tǒng) 植物神經(jīng)系統(tǒng) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng),交感神經(jīng)系統(tǒng) 植物神經(jīng)系統(tǒng) _ (自主神經(jīng)) 副交感神經(jīng)系統(tǒng) 傳出神經(jīng)系統(tǒng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) 交感神經(jīng)節(jié)前纖維、全部副交感神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)主要是: 乙酰膽堿（acetylcholine, ACh) 交感神經(jīng)節(jié)前纖維、全部副交感神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的神經(jīng)也稱膽堿能神經(jīng),乙酰膽堿(Ach)是膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)，是內(nèi)源性生物活性物質(zhì)，具重要廣泛的生理作用。乙酰膽堿的生物合成,E,膽堿,乙酰膽堿,絲氨酸,Muscarine、Nicotine作用于

2、乙酰膽堿受體產(chǎn)生不同的生理活性。 存在兩種不同類型的乙酰膽堿受體 毒覃堿樣膽堿受體（M受體） 煙堿樣膽堿受體（N受體,能夠產(chǎn)生乙酰膽堿藥理作用的藥物稱為擬膽堿藥。覃毒堿和煙堿都是擬膽堿藥。 分為三類： 直接作用于膽堿受體的藥物M受體激動(dòng)劑和N受體激動(dòng)劑； 抗乙酰膽堿酯酶藥抑制ACh酯酶，減少 ACh的降解； 間接作用的擬膽堿藥促進(jìn)ACh從神經(jīng)末梢釋放的藥物,乙酰膽堿與M受體結(jié)合時(shí)，產(chǎn)生多種生理效應(yīng)： 心收縮力減弱，心率減慢； 氣管、胃腸道及其他器臟(如括約肌、睫狀肌）平滑肌收縮； 動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張； 腺體分泌增強(qiáng)。 乙酰膽堿與N受體結(jié)合時(shí)， 可產(chǎn)生一定的生理效應(yīng),能夠?qū)挂阴Ｄ憠A藥

3、理作用的藥物稱為抗膽堿藥,M受體拮抗劑 臨床治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛 N受體拮抗劑 N1受體拮抗劑 （神經(jīng)節(jié)阻斷劑）；降低血壓，用于 治療重癥高血壓 N2受體拮抗劑 （神經(jīng)肌肉阻斷劑）；骨骼肌松弛，用于麻醉輔助藥,乙酰膽堿 (ACh) 作為一種化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能上起重要作用。 但是乙酰膽堿不能成為治療藥物，為什么,ACh對(duì)所有的膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 Ach為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 Ach化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液中，在胃腸道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。 所以臨床應(yīng)用的膽堿受體激動(dòng)劑是依據(jù)乙酰膽堿化學(xué)結(jié)構(gòu)，研究

4、構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計(jì)開發(fā)的合成藥物,第一節(jié) M膽堿受體激動(dòng)劑(擬膽堿藥Cholinergic Agents,膽堿受體激動(dòng)劑 膽堿酯酶抑制劑,完全擬膽堿藥,M膽堿受體激動(dòng)劑,N膽堿受體激動(dòng)劑,可逆性膽堿酯酶抑制劑,不可逆性膽堿酯酶抑制劑,一、乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾,季胺鹽,乙酰氧基,乙撐基橋,季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān) 三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用,亞乙基橋,五原子規(guī)則”: 即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過五個(gè)原子的距離（HCCOCCN），才能獲得最大擬膽堿活性,乙酰氧基：易于水解 - 若增加位阻，水解減慢, 活性增加,氯貝膽堿 Bethanechol Chloride,氨甲酰基，氨

5、基給電子，羰基碳親電性較乙酰基降低,1、季胺基部分的修飾 被 、 、 、 取代 活性降低 說明 ：帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活性最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性,2、乙撐基鏈部分的修飾：主鏈長(zhǎng)度影響活性，3個(gè)原子活性顯著降低，4個(gè)原子活性也很低，5個(gè)原子活性最高。 既主鏈為 H-C-C-O-C-C-N 時(shí)M樣作用最好,H-C-C-O-C-C-N 中有取代時(shí)，若甲基取代在位 H-C-C-O-C-C-N CH3 整體活性下降，但N樣作用大于M樣作用. H-C-C-O-C-C-N 若甲基取代在位，則M樣作用等同 CH3 ACh，但N樣作用大大減弱，選擇性為 M受體激動(dòng)劑 如：氯醋甲膽堿

6、，（S)-(+)-isomer 對(duì)膽堿受體的親和力比（R)-(-)-isomer 大240倍,對(duì)乙酰氧基部分的修飾,1）應(yīng)符合5原子原則，即若為甲酰、丙酰、丁酰則活性下降。 2）若為芳香酸或更大基團(tuán)的酸取代時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A活性。 3）以不易水解的基團(tuán)氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。 如卡巴膽堿（Carbachol)：可口服，作用時(shí)間吃持久。具M(jìn)樣和N樣作用，但毒副作用大，臨床僅用于治療青光眼,氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性質(zhì)： 1. S（+）R（,氯貝膽堿（ Bethanechol Chloride,2. 合成,3.對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（M3），對(duì)心血管系統(tǒng)

7、的作用幾乎無影響,性狀:無色或白色吸濕性結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,有 輕微氨樣氣味極易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1：10），幾乎不溶于氯仿和乙醚。 化學(xué)穩(wěn)定性: 0.5%水溶液pH為5.5-6.5。其水溶液于120。 代謝：不易被乙酰膽堿酯酶水解，口服有效，但胃腸道中吸收慢。 臨床應(yīng)用：術(shù)后腹氣脹、尿潴留，其他原因?qū)е碌奈改c道和膀胱功能異常,毛果蕓香堿(pilocarpine,Pilocarpine 蕓香科植物毛果蕓香 (pilocarpus jaborandi)葉子中分離出的生物堿。 別名：匹魯卡品 化學(xué)名: (3S-cis)-3-乙基-二氫-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基）-2-（

8、3H)-呋喃酮 體內(nèi)的活性形式：季銨陽離子,硝酸毛果云香堿,性質(zhì)： 1兩個(gè)手性碳原子，3Scis 2酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活,用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3,NaOH,epimerization,二、選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑,M受體有5種亞型，分布于不同的組織中，藥理活性有差異，其選擇性激動(dòng)劑臨床治療作用不同。 是目前膽堿能受體激動(dòng)劑的研究方向。 開發(fā)治療AD癥； 開發(fā)治療其他認(rèn)知障礙疾病藥物。 M1受體激動(dòng)作用，M2、M4受體拮抗作用,M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑,檳榔堿Arecoline,第二節(jié) 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑(A

9、ChEI)能抑制AChE，使乙酰膽堿在突觸處的濃度增高、增強(qiáng), 并延長(zhǎng)乙酰膽堿的作用，是一類間接的擬膽堿藥,一、乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的機(jī)理,AChE的3個(gè)活性點(diǎn)位： 1、酯解部位； 2、陰離子部位； 3、疏水性區(qū)域。 1 含Ser、His，能與 ACh的羰基碳原子結(jié)合； 2 含Glu，有羧基，能和ACh的季銨陽離子結(jié)合； 3 含Trp或Tyr，ACh的季銨陽離子基團(tuán)可能與芳香氨基酸殘基的電子作用結(jié)合,乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿的水解:Glu327,His440,Ser200構(gòu)成催化三連體, 催化底物ACh的水解。His440的咪唑環(huán)上H質(zhì)子與ACh的羰基氧形成氫鍵；Ser200的-O

10、H進(jìn)攻ACh的羰基碳，形成過渡態(tài)，不穩(wěn)定，分解為膽堿和乙?；?，乙酰化酶迅速水解，重新生成AChE和乙酸,水解反應(yīng),酶的復(fù)活,可逆性抑制劑,酶的老化,不可逆性抑制劑,上述反應(yīng)中，如果AChE被一些比羧酸酯更穩(wěn)定的?；鶊F(tuán)，如氨基甲?；；蛏闪姿狨?，酶將保持較長(zhǎng)時(shí)間的失活，利用這一原理設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)了可逆性和不可逆性的AChEI。 可逆性AChEI: ?；腁ChE可水解復(fù)活 不可逆性AChEI: ?；腁ChE水解非常緩慢，造成AChE全部抑制，導(dǎo)致體內(nèi)ACh濃度異常增高，引起支氣管收縮，呼吸抑制，最終導(dǎo)致死亡。 不可逆性AChEI多做殺蟲劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣（如有機(jī)磷農(nóng)藥和芥子氣,二、可逆性乙酰膽堿

11、酯酶抑制劑 毒扁豆堿（Physostigmine）, 別名依色林 最早發(fā)現(xiàn)并用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，從西非出產(chǎn)的豆科植物Physostigma veneosum的種子毒扁豆中提取的生物堿。 化學(xué)結(jié)構(gòu)屬氨基甲酸芳酯類, 不具季銨陽離子，脂溶性好,Physostigmine的性質(zhì)不穩(wěn)定,臨床用于治療青光眼，近年來也用于治療抗膽堿藥阿托品及三環(huán)類抗抑郁藥過量中毒的解救,依色林紅,溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨 性質(zhì)：1 腸道破壞，口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量,Neostigmine Bromide,釋放速度慢，延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用,乙酰膽堿酯酶,2. 酯

12、：堿水解 再堿性溶液中不穩(wěn)定, 其NaOH水溶液加熱水解生成間二甲氨基酚鈉鹽, 加入重氮苯磺酸試液生成紅色的偶氮化合物,Neostigmine Bromide的合成,用途：可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 1. 口服，用于重癥肌無力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等 2.副作用可用于阿托品對(duì)抗,氫溴酸加蘭他敏,1、膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強(qiáng)。 2、治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受 3、臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無力等，也可用于兒童腦型麻痹，老年癡呆癥,石蒜科植物石蒜中提取的生物堿,石杉?jí)A甲,可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無力，改善腦功能，對(duì)腦血管硬化、血管性或早老性記憶障礙,自中草藥千層塔中

13、分離,多萘培齊,乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥,三、不可逆性AChEI,有機(jī)磷酸酯類衍生物,老化,老化,治療青光眼：異氟林:isoflurphate，依可碘酯echothiophate iodide 殺蟲劑：硫磷parathion，以及脫硫生成的對(duì)硝苯磷脂paraoxone 化學(xué)戰(zhàn)劑：沙林sarin、塔朋tabun、索曼soman,Pralidoxime iodide 碘解磷定,Pralidoxime chloride 氯解磷定,四、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑,乙酰膽堿的結(jié)構(gòu),季胺鹽,乙酰氧基,乙撐基橋,亞乙基橋,結(jié)構(gòu)中可分幾部分，各部分對(duì)活性的貢獻(xiàn)怎樣,帶正電的季銨氮是必須的，且氮上取代基以甲基活

14、性最好。若為乙基則呈現(xiàn)抗膽堿活性,主鏈長(zhǎng)度影響活性，5個(gè)原子活性最高。既主鏈為 H-C-C-O-C-C-N 時(shí)M樣作用最好,應(yīng)符合5原子原則，即若為甲酰、丙酰、丁酰則活性下降。 若為芳香酸或更大基團(tuán)的酸取代時(shí)，轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A活性。 可用不易水解的基團(tuán)如氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解,1. M膽堿受體阻斷劑： 莨菪生物堿：阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿， 丁溴東莨菪堿 合成類：溴丙胺太林 2. N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨 3. N2膽堿受體阻斷劑 中樞：氯唑沙宗 外周,第三節(jié) 抗膽堿藥,去極化型：氯化琥珀膽堿 非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨,臨床治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)

15、臟絞痛,神經(jīng)節(jié)阻斷劑）；降低血壓，用于 治療重癥高血壓,神經(jīng)肌肉阻斷劑）；骨骼肌松弛，用于麻醉輔助藥,一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑,阿托品(atropine): 自茄科植物顛茄(Atropa belladonna L)及曼陀羅(Datura Stramonium L)中分離; 東莨菪堿(scopolamine):自茄科植物莨菪(Hyosyamns niger L)中分離; 山莨菪堿(anisodamine): 樟柳堿(anisodine)： 自我國(guó)的青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山 莨菪(Anisodus tanguticus Pascher)中分離,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),歸屬酯類，分為2部分

16、1）托烷部分，也稱莨菪烷，3-位有羥基，稱托品， 也稱莨菪醇，它的穩(wěn)定構(gòu)象：椅式稍穩(wěn)定于船式，但均穩(wěn)定； 2）托品酸，也稱莨菪酸， 即羥甲基苯乙酸 ，天然的為S-構(gòu)型,托品 莨菪醇,托品酸 莨菪酸,莨菪烷 托烷,硫酸阿托品,1、莨菪醇（托品）: 有3個(gè)手性中心C1、C3、C5， 內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性 2、莨菪酸 (羥甲基苯乙酸) ： Vitali反應(yīng)，專屬反應(yīng) 一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過0.4,1,2,3,4,5,6,紫堇色- 暗紅色顏 色消失,硫酸阿托品,3. 叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色 4. 酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性

17、下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 注射液注意調(diào)pH 加1氯化鈉作為穩(wěn)定劑 采用硬質(zhì)中性玻璃 注意滅菌溫度 5. 用途：對(duì)于M1和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救等。毒性大,1,2,3,4,5,6,氫溴酸東莨菪堿,天然品654-1， 具左旋性；合成品654-2，外消旋體 特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì) 用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精 神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克,環(huán)氧基,脂溶性,極性,中樞作用強(qiáng)于阿托品,特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱） 藥用（-），但（+）也可,氫溴酸山莨菪堿,6-羥基： 極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱 口服吸收差，注射尿排迅速,用途：感染性中

18、毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等,丁溴東莨菪堿,1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-環(huán)氧-8-丁基-3（S）-環(huán)氧托烷基托哌溴化物,1. 在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶 2. 顯莨菪酸的特征反應(yīng) 3. 為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較 弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。 4. 口服不吸收，肌注或靜注給藥,二、合成的M膽堿受體拮抗劑,茄科生物堿的藥理作用廣泛，有口干、視力模糊、心悸的不良反應(yīng),藥效基本結(jié)構(gòu),方框中結(jié)構(gòu)部分與乙酰膽堿很相似,均為氨基醇酯,1、醇氧原子與氨基氮原子之間間隔3個(gè)C,其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的2個(gè)碳的距離相當(dāng)； 2、托品的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)

19、象意義重大。 3、苯環(huán)與乙酰膽堿不同,M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu),1在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好,如果環(huán)狀基團(tuán)太大，R1和R2為萘基時(shí)無活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合,R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán),2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的

20、R3為OH,3. X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉,4大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好,5環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失?？傊?，簡(jiǎn)單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合,發(fā)展方向,M1受體拮抗劑,溴

21、丙胺太林Propantheline Bromide,2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副 作用小 3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療,1.酯鍵：水解,遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光,氨基醇酯類,哌侖西平(pirenzepine) 替侖西平(telenzepine) 選擇性作用于胃腸道M1受體,能減少胃酸分泌,臨床治療胃及十二指腸潰瘍。 奧騰折帕（otenzepad) 選擇性作用于心臟M2受體， 噻托溴銨（tiotropium bromide) 選擇性作用于M1受體、 M3受體。長(zhǎng)效吸入型支氣管擴(kuò)張藥,pirenzepine,第四節(jié) N膽堿受體拮抗劑,按作用部位及對(duì)膽堿受體選擇性分為： 1、神經(jīng)節(jié)阻斷劑作用于N1膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳導(dǎo)，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用（見心血管系統(tǒng)藥物） 2、神經(jīng)肌肉阻斷劑作用于N2膽堿受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，使骨骼肌松弛,肌松藥包括N2受體拮抗劑，還有中樞性肌肉松弛藥阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動(dòng)傳遞，使骨骼肌松弛,如氯唑沙宗（chlorzoxazone)：該類藥物主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。 這里重點(diǎn)介紹神經(jīng)肌肉阻斷劑,神經(jīng)肌肉阻斷劑按作用機(jī)理分類,1、非去極化型競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥（本身無內(nèi)在活性，和N2受體結(jié)合阻斷Ach 與N2受體結(jié)合和去極化作用，使骨骼肌松弛