胃黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用【參考材料】

1、胃黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用現(xiàn)狀,青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)消化內(nèi)科 孫方利,1,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,胃黏膜保護(hù)劑的概念與分類 胃黏膜保護(hù)劑的作用原理 胃黏膜保護(hù)劑的臨床應(yīng)用 胃黏膜保護(hù)劑的優(yōu)點(diǎn)與不足,2,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,概念與分類,胃黏膜保護(hù)劑:指對天然胃黏膜保護(hù)屏障有加強(qiáng)作用和修復(fù)作用的一組藥物 應(yīng)用廣泛、用量大、不可缺,3,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,硫糖鋁類（sucralfate)：片劑混懸液； 、前列腺素類:米索前列醇（misoprostol) 為代表； 、促進(jìn)PG合成、抗氧自由基：瑞巴派特（膜固思達(dá)）等; 、鉍劑：麗珠得樂、德諾等； 、萜衍生物：替普瑞酮（施胃舒）； 、麥滋林； 、鋁碳酸鎂； 、其它：生長因子、生胃酮等,4,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容

2、,作用原理,正常胃之所以能戰(zhàn)勝各種侵襲因子（不同的食物、理化因素、情緒、應(yīng)激、微生物等）是因?yàn)槲葛つび泻芎玫谋Ｗo(hù)屏障，有一系列的防御和修復(fù)功能,5,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,黏液碳酸氫鹽屏障,黏液：由胃黏膜表面上皮細(xì)胞、賁門腺、幽門腺、泌酸腺頸黏液細(xì)胞共同分泌； 成分有蛋白質(zhì)、糖蛋白、粘多糖、血型物質(zhì)等； 具有粘滯和形成凝膠的特性，在黏膜表面形成500微米厚的保護(hù)層；具有潤滑作用，減少機(jī)械性損傷，并與胃黏膜細(xì)胞分泌的碳酸氫鹽構(gòu)成黏液碳酸氫鹽屏障第一道防線，有效防止胃酸和胃蛋白酶等對胃粘膜的損傷,6,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,增強(qiáng)黏液碳酸氫鹽屏障的藥物,硫糖鋁、米索前列醇、膠體鉍等。 作用：促進(jìn)黏液分泌或增加糖蛋白/粘蛋白的合

3、成或在胃黏膜上形成保護(hù)層，以增強(qiáng)和及時(shí)修復(fù)黏液屏障,7,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,黏膜屏障,粘膜屏障：胃黏膜上皮細(xì)胞之間的緊密連接，能抵抗氫離子的逆向擴(kuò)散并防止鈉離子向胃腔快速轉(zhuǎn)移，以保持膜內(nèi)外一定的離子梯度。 破壞因素：藥物、膽汁反流、乙醇、感染、鐵劑、氯化鉀等。 胃黏膜上皮細(xì)胞代謝旺盛，46天即可更新一次，從而保障其結(jié)構(gòu)和功能完整第二道防線,8,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,保護(hù)胃黏膜屏障的藥物,鋁碳酸鎂：中和胃酸、吸附膽鹽。 米索前列醇、麥滋林、生胃酮等：促進(jìn)上皮細(xì)胞增生,9,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,胃黏膜血流第三道防線,包括體液、血液、神經(jīng)遞質(zhì)、粘膜的微循環(huán)。 胃黏膜血流豐富，占全胃70，應(yīng)激時(shí)胃體粘膜血流可正常的30，因此應(yīng)激性潰瘍

4、發(fā)生在胃體部。胃竇、胃角的胃黏膜血流量低，潰瘍好發(fā)。 肝硬化、心衰時(shí)胃黏膜微循環(huán)障礙，可導(dǎo)致粘膜損傷甚至出血,10,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,一些胃黏膜保護(hù)劑如米索前列醇、替普瑞酮、表皮生長因子等可通過增加胃黏膜血流來保護(hù)胃黏膜，增強(qiáng)胃黏膜的第三道防線,11,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,胃黏膜保護(hù)劑臨床應(yīng)用,適應(yīng)癥：可用于各種胃黏膜損傷， 主藥或輔藥，主 用于： 急性應(yīng)激 抗H. Pylori 胃炎、胃潰瘍 膽汁反流 FD 長期用激素、NSAIDs 外科術(shù)后吻合口潰瘍 機(jī)械性損傷：如洗胃、誤食異物后、鼻胃管吸引等,12,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,應(yīng)激見于休克、大手術(shù)、大面積燒傷、顱內(nèi)病變、顱腦外傷、精神心理因素等。 確切機(jī)制尚不十分清楚，目前

5、認(rèn)為與胃黏膜缺血、缺氧，氫離子反滲，胃粘液分泌減少，PG分泌不足等有關(guān),13,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,董秀云等動物實(shí)驗(yàn)比較鉍劑和硫糖鋁在應(yīng)激性胃黏膜損傷中的作用，均有效，后者更佳（P0.05） 另一項(xiàng)研究比較在應(yīng)激情況下應(yīng)用H2RA、硫糖鋁及PPI 療效，以PPI最佳，而硫糖鋁無明顯吸收，副作用小,14,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,殺滅Hp對保護(hù)胃黏膜至關(guān)重要，鉍劑三聯(lián)、四聯(lián)根除Hp可達(dá)80以上。 在胃內(nèi)，鉍與枸櫞酸之間的鍵斷裂,鉍與糖蛋白形成不溶性沉淀物,覆蓋于損傷黏膜表面；鉍還可進(jìn)入菌體使之死亡,15,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,潰瘍病的治療除了抗Hp、抑酸外，胃黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用也需深入研究。 常用于抗?jié)兊奈葛つけＷo(hù)劑有膠體次枸櫞酸鉍、

6、硫糖鋁和米索前列醇，前二者除可阻止胃酸/胃蛋白酶的侵襲外，尚可促進(jìn)前列腺素和表皮生長因子分泌。應(yīng)用4-8周，潰瘍愈合率與H2RA類似,16,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,米索前列醇：通過抑制cAMP而降低組胺、胃泌素引起的胃酸分泌。動物實(shí)驗(yàn)顯示對緊張、阿司匹林、膽酸、乙醇和沸水引起的胃黏膜損傷均有保護(hù)作用，能增強(qiáng)黏液/碳酸氫鹽屏障、增加粘膜血流和細(xì)胞修復(fù)。臨床中對胃潰瘍效果較好，也是目前防治NSAIDs引起的胃黏膜損傷的較好藥物。由于生理作用廣泛，故副作用也多，主要有腹瀉、頭暈、惡心、子宮收縮等。又因其半衰期短（0.5小時(shí)），用藥量大，費(fèi)用高，所以臨床使用受限,17,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,膽汁反流為胃黏膜損傷的獨(dú)立因素，而鋁

7、碳酸鎂有良好的吸附膽鹽的作用。因此膽汁反流性胃炎、食管炎可作為首選藥。 鋁碳酸鎂作用原理不是簡單地堿化胃液，而是藥物的多種成分協(xié)同使胃內(nèi)pH達(dá)35最適范圍，使其可與胃蛋白酶、膽酸可逆結(jié)合，迅速止痛；并能促進(jìn)PG釋放，增加粘膜血流。 副作用發(fā)生率很低，主要有惡心、腹瀉,18,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,FD常見，胃黏膜保護(hù)劑也經(jīng)常使用。一項(xiàng)鋁碳酸鎂治療FD的多中心研究，硫糖鋁做對照，劑量都是1000mg，tid。服藥4周后燒心、疼痛、腹脹等改善，總有效率鋁碳酸鎂91.2%,硫糖鋁71.4%，（P0.05) 且前者胃黏膜6氨基己糖和胃液中EGF顯著升高,19,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,NSAIDs目前應(yīng)用廣泛，預(yù)防心血管疾病和大腸

8、癌、骨關(guān)節(jié)炎治療等，可預(yù)防性應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑，米索前列醇較好，硫糖鋁常用。 糖皮質(zhì)激素可增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，誘發(fā)潰瘍，并可抑制組織修復(fù)，加重潰瘍。故長期或大量應(yīng)用H.時(shí)可預(yù)防應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑,20,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,其它胃黏膜保護(hù)劑,21,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,優(yōu)勢,種類多、大部分副作用小 在應(yīng)激、抗Hp、抗?jié)兒臀秆?、抗膽汁反流及FD中的作用肯定，可廣泛應(yīng)用 前景廣闊，不可或缺,22,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,不足,抗酸不如PPI及H2RA 抗反流應(yīng)用不如促動力藥（研究少) 在萎縮性胃炎、惡性疾病的應(yīng)用未知,23,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,消化性潰瘍認(rèn)識的第3次飛躍追求提高潰瘍愈合質(zhì)量,24,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,消化性潰瘍認(rèn)識的第3

9、次飛躍 Quality of Ulcer Healing,1990年 夏威夷國際消化病大會 美國加利福尼亞大學(xué) Tarnawski教授首先提出： “Quality Of Ulcer Healing， QOUH ” 潰瘍愈合質(zhì)量的概念,25,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,1910年 Prof. K Schwarz： “ No acid , no ulcer ” 無酸無潰瘍,消化性潰瘍認(rèn)識的第1次飛躍 無酸無潰瘍,26,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,1983年 Warren 20 Suppl 2:S40-3,44,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,單用PPI治療QOUH低胃粘膜保護(hù)劑提高QOUH,Tarnawski等研究：奧美拉唑治療大鼠胃潰瘍，能比安慰劑顯著

10、加速潰瘍愈合時(shí)間（Time of Ulcer Healing，TOUH), 但顯微鏡顯示潰瘍愈合質(zhì)量低,而達(dá)喜組潰瘍愈合質(zhì)量顯著增高。 Gut 1994,35:896-904,45,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,小結(jié),潰瘍愈合存在QOUH的問題,不同藥物治療潰瘍愈合質(zhì)量存在差異.雖然目前抑酸及根除Hp治療潰瘍愈合率較高,但潰瘍愈合質(zhì)量并不高,臨床表現(xiàn)為較高的復(fù)發(fā)率,而胃黏膜保護(hù)劑的使用則可以改善潰瘍愈合質(zhì)量,減少復(fù)發(fā),值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣,46,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜 Talcid 鋁碳酸鎂咀嚼片 治療與酸及膽汁相關(guān)性疾病的首選,47,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,抗酸劑發(fā)展史,48,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片作為新一代抗酸劑的優(yōu)勢,達(dá)喜的化

11、學(xué)成分鋁碳酸鎂,49,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)層狀網(wǎng)絡(luò)晶格結(jié)構(gòu),達(dá)喜咀嚼片的分子結(jié)構(gòu),50,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片的藥理作用,調(diào)節(jié)胃酸 結(jié)合膽汁酸 抑制蛋白酶活性 結(jié)合幽門螺桿菌(H. pylori)產(chǎn)生的毒素 全面的胃粘膜保護(hù),鋁碳酸鎂是一個(gè)局部作用的藥物，不會被吸收進(jìn)入血循環(huán)，故鋁碳酸鎂不存在藥代動力學(xué)的問題,51,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片對胃酸的調(diào)節(jié),達(dá)喜調(diào)節(jié)pH值至3-5,pH=5時(shí)， 達(dá)喜反應(yīng)中止,pH3時(shí)，達(dá)喜重新開始反應(yīng),pH3,達(dá)喜開始中和反應(yīng),52,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片中和胃酸的特點(diǎn),中和能力強(qiáng) 1克達(dá)喜可中和27.8mEq的胃酸 起效快 1分鐘內(nèi)開始作用，且維持時(shí)間達(dá)90分鐘

12、,53,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,藥物抑制蛋白酶活性的三種方式： 沉淀：藥物化學(xué)成分中的金屬離子與酸反應(yīng)，析出金屬并沉淀 吸附：藥物吸附胃蛋白酶 升高pH值： pH在6.0以上，蛋白酶活性可逆性降低； pH在 7.0以上，蛋白酶不可逆性地失活 體外實(shí)驗(yàn)顯示，達(dá)喜能以三種機(jī)制抑制 胃蛋白酶活性，以沉淀和吸附為主,達(dá)喜咀嚼片抑制蛋白酶活性,54,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜中和胃酸能力強(qiáng)，起效快 達(dá)喜維持胃內(nèi)最適宜的pH值(pH 3-5,小結(jié),55,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片治療膽汁相關(guān)疾病的首選,達(dá)喜咀嚼片有效結(jié)合膽汁酸,56,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,膽汁反流性疾病,GERD:胃十二指腸內(nèi)容物反流至食管引起的燒心等反流癥狀及造成的食管粘膜組織損

13、害 膽汁反流性疾病 根據(jù)膽汁反流的遠(yuǎn)、近，可分為： 十二指腸胃反流（DGR） 十二指腸胃食管反流（DGER,57,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,引起膽汁反流的病因,腹內(nèi)壓增高 肝硬化門脈高壓 膽汁酸分泌過多 膽道疾病或手術(shù) 胃部及食管疾患 胃畢氏術(shù)后 幽門功能紊亂 糖尿病病人的胃輕癱 賁門括約肌松弛 不良生活習(xí)慣 吸煙、飲酒,58,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,反流性食管炎的病理生理,反流性食管炎（RE） 胃十二指腸內(nèi)容物反流導(dǎo)致的食管粘膜破損 胃酸一直被認(rèn)為是引起反流性食管炎的主要因素， 但是大量研究表明 有時(shí) 食管炎的程度與酸反流量無明顯關(guān)系 抑制胃酸的藥物在有些患者無法促進(jìn)食管粘膜的愈合 胃酸缺乏患者也可發(fā)生食管炎,59,優(yōu)質(zhì)

14、內(nèi)容,膽汁反流對食管粘膜的損害,膽酸對胃和食管粘膜表面粘液有強(qiáng)烈“洗滌作用”，氫離子反彌散增加，胃粘膜屏障功能受損 破壞粘膜細(xì)胞連接，干擾上皮細(xì)胞的能量代謝， 溶解上皮細(xì)胞中磷脂成分 膽酸在Barrett食管和食管癌發(fā)病中也具有 重要意義,60,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,反流性食管炎的反流類型,李兆申等。上海地區(qū)成年人胃食管反流病流行病學(xué)調(diào)查 解放軍醫(yī)學(xué)雜志 1997;22(4):259-262,61,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,不同反流類型對于粘膜的損害情況,正常粘膜 單純酸反流引起粘膜充血、水腫,混合反流和單 純膽汁反流下 的粘膜充血、 水腫更為明顯， 并出現(xiàn)病變 融合，出血和 結(jié)節(jié)狀改變,粘膜損傷程度，單純膽酸混合單純胃

15、酸,王雯，許國銘，李兆申等 2000,62,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片結(jié)合膽汁酸,選擇性結(jié)合 對非極性毒性膽酸結(jié)合能力強(qiáng) 對極性低毒性膽酸結(jié)合能力弱,可逆性結(jié)合 酸性環(huán)境結(jié)合能力強(qiáng) 堿性環(huán)境結(jié)合能力弱 不影響膽酸的正常代謝,63,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片對GERD癥狀影響,64,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片和奧美拉唑減少膽汁反流的總時(shí)間,二者無顯著性差異,24小時(shí)膽汁監(jiān)測，膽紅素吸收值0.14代表膽汁反流,治療前,治療后,65,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片內(nèi)鏡療效,達(dá)喜多中心臨床協(xié)作組 2000-2001,66,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜選擇性、可逆性結(jié)合膽汁酸 達(dá)喜有效抵御膽汁反流對食管和胃粘膜的損傷 達(dá)喜是目前治療膽汁相關(guān)性疾

16、病的良好藥物,小結(jié),67,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片與雷尼替丁促進(jìn)胃潰瘍愈合的比較,患者,雷尼替丁,鋁碳酸鎂,68,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片與雷尼替丁緩解日間胃部疼痛,VAS,天,69,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片與奧美拉唑促進(jìn)潰瘍愈合進(jìn)程,70,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,瘢痕粘膜中細(xì)胞的含量,比值： 上皮細(xì)胞/結(jié)締組織,比值： 上皮細(xì)胞/腺體體積,鋁碳酸鎂,奧美拉唑,安慰劑,p0.005,71,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片促進(jìn)粘膜損傷后血管的生成,粘膜損傷后細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá),Andrzej T, et al. European Journal of Gastroenterology 8(3):271-275,達(dá)喜咀嚼片預(yù)防NSA

17、IDs對胃粘膜的損傷,75,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片緩解NSAIDs對胃粘膜前列腺素的降低,76,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片促進(jìn)NSAIDs導(dǎo)致的病變愈合,77,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片緩解NSAIDs導(dǎo)致的胃部不適癥狀,治療前,治療后,78,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片預(yù)防酒精導(dǎo)致的胃粘膜損傷,氨基己糖 濃度（Mg/mg組織,與酒精組相比，p0.05,王立新,林三仁等. 鋁碳酸鎂粘膜保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究,79,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜有效預(yù)防NSAIDs及酒精對胃粘膜的損傷 提高胃粘膜中前列腺素的濃度，改善胃粘膜血流 顯著減輕NSAIDs對胃和十二指腸粘膜的損害，促進(jìn)病變愈合，緩解胃部不適,小結(jié),80,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜咀嚼片協(xié)同其

18、他胃腸藥物 發(fā)揮全面保護(hù)優(yōu)勢,達(dá)喜咀嚼片在聯(lián)合用藥方面的作用,81,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,與奧美拉唑 國外研究顯示鋁碳酸鎂較奧美拉唑提供更好的潰瘍愈合質(zhì)量，因此 達(dá)喜與其合用時(shí)，在潰瘍治療時(shí)可以用于維持治療 與H2受體拮抗劑 達(dá)喜完全可以彌補(bǔ)其沒有粘膜保護(hù)和結(jié)合膽酸的 特點(diǎn)，因此可以合用,達(dá)喜咀嚼片在聯(lián)合治療中的作用,82,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,對于胃粘膜保護(hù)劑 研究證明達(dá)喜的作用比傳統(tǒng)的抗酸藥(小蘇打,氫氧化鋁等),作用更全面，故完全可以代替它們的作用 對于胃動力藥物 達(dá)喜和胃動力藥合用可以加強(qiáng)清除膽酸和 胃酸的功能，治療反流性疾病效果更好,83,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,達(dá)喜與奧美拉唑聯(lián)合應(yīng)用可用于潰瘍治療 達(dá)喜彌補(bǔ)H2受體拮抗劑和胃動力藥的不足，全面保護(hù)胃粘膜,小結(jié),84,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,反流性疾病 如膽汁反流性胃炎、反流性食管炎等 各種急、慢性胃炎 功能性消化不良，緩解與胃酸有關(guān)的胃部不適癥狀：疼痛、反酸、燒心等 胃、十二指腸潰瘍（輔助和維持治療） 預(yù)防藥物引起的胃粘膜損害 如非甾體類抗炎藥物,達(dá)喜咀嚼片的適應(yīng)證,85,優(yōu)質(zhì)內(nèi)容,常規(guī)劑量： 每次 500mg-1000mg，每日3-4次；或癥狀出現(xiàn)時(shí) 服用 急性潰瘍： 每次 1000mg-2000mg，每日4次，通常推薦療程 為至少四周 提示：達(dá)喜應(yīng)在飯后1-2小時(shí)內(nèi)服用