兒科應(yīng)用項(xiàng)目幻燈片

1、兒科項(xiàng)目應(yīng)用 -遺傳代謝病、地中海貧血,南寧金域 韋海明遺傳代謝病 地中海貧血 ,遺傳代謝病,認(rèn)識遺傳代謝病 發(fā)病機(jī)制,遺傳代謝?。↖nherited Metabolic Disorders, IMD）是因維持機(jī)體正常代謝所必需的某些酶、受體、載體等生物合成發(fā)生遺傳缺陷而導(dǎo)致的疾?。?多為單基因遺傳病，包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸等先天性代謝缺陷。,認(rèn)識遺傳代謝病,遺傳代謝病病種,種類繁多，目前已發(fā)現(xiàn)500余種,氨基酸類代謝?。罕酵虬Y、高胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、瓜氨酸血癥、精氨酸血癥、高氨血癥 脂肪酸類代謝?。簶O長鏈脂肪酸代謝異常、長鏈脂肪酸代謝異常、中鏈脂

2、肪酸代謝異常、短鏈脂肪酸代謝異常、肉堿穿透障礙、肉堿結(jié)合酶缺乏癥 第一型、肉堿結(jié)合酶缺乏癥 第二型、肉堿吸收障礙 有機(jī)酸類代謝?。何於嵫Y第二型、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、3-羥基-3-甲基戊二酸尿癥、三功能蛋白缺乏癥、乙基丙二酸血癥、丙二酸血癥、異丁?；o酶A脫氫酶缺乏癥,案例,2011. 10.2 區(qū)醫(yī)院 兒科 急診 患兒 1Y 陳X康 腹痛 便血 哭鬧 以腸梗阻診治 出院 10.4 患兒表現(xiàn)出 神經(jīng)系統(tǒng) 肝臟 10.5 遺傳代謝病的檢測酪氨酸血癥 跟蹤了解營養(yǎng)大量補(bǔ)充進(jìn)口奶粉 魚肝油,遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)制,遺傳代謝病發(fā)病機(jī)制之PKU,PKU

3、,遺傳代謝病臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)異常 及容貌怪異,代謝性酸中毒,肝臟腫大或 肝功能不全,嚴(yán)重嘔吐、特殊氣味,皮膚和 毛發(fā)異常,眼部異常、耳聾,臨床表現(xiàn),遺傳代謝病癥的早期和后期表現(xiàn),遺傳性代謝病種類繁多 新生兒、嬰幼兒、成人均可發(fā)病 發(fā)現(xiàn)、治療不及時，損害不可逆,遺傳代謝病的臨床發(fā)病特點(diǎn),遺傳代謝病的年齡特點(diǎn),新生兒期 臨床上多表現(xiàn)為拒食、嘔吐、腹瀉、脫水、嗜睡、肌張力異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常 晚發(fā)型：發(fā)病于青春期或成年后 意識障礙、驚厥發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、高乳酸血癥、低血糖等系常見癥狀 間歇性發(fā)作 發(fā)作間期可完全正常， 感染、攝食大量蛋白質(zhì) 食物等為常見誘發(fā)因素,臨床診斷特點(diǎn),遺傳代謝病的臨床危害,糖原

4、貯積病與粘多糖患兒,延誤診治的IMD高胱氨酸尿癥患兒,伴有智力障礙 發(fā)育障礙 水晶體位置異常 四肢強(qiáng)直 頭發(fā)稀疏 心血管系統(tǒng)異常 個體往在由于形 成血栓而死亡,沒有癥狀，不代表實(shí)驗(yàn)室無異常 新生兒篩查性檢測,遺傳代謝病檢測,對臨床疑似患者的診斷性檢測 嬰幼兒、兒童少年等,世界上最先近的IMD檢測技術(shù) 串聯(lián)質(zhì)譜,氨基酸代謝性疾?。?7種（新生兒16種） 有機(jī)酸代謝性疾?。?4 種 脂肪酸代謝性疾?。?4 種,串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病檢測病種,一、氨基酸代謝病,二、有機(jī)酸血病,三、脂肪酸氧化缺陷病,GA 1 篩查,GA-1戊二酸 血癥I型,如果不及時診斷,遺傳代謝病檢測的原則,結(jié)果評價,各指標(biāo)值,串聯(lián)質(zhì)

5、譜遺傳代謝病檢測流程,1、針刺采血部位.0 mm,2、熱敷采血部位3-5分鐘,3、消毒并拭干采血部位,4、針刺采血，拭去第一滴血,5、單面輕壓濾紙取血浸透點(diǎn)樣環(huán),6、按采樣單要求連續(xù)取血,標(biāo)本的采集,說明： 新生兒以外的對象可以是手指末梢血、靜脈血制成的濾紙干血片標(biāo)本,篩查流程,新生兒家屬填知情同意書,采集新生兒足跟血，并制成血樣標(biāo)本,發(fā)放報告單,護(hù)士填寫化驗(yàn)單及采血濾紙卡信息,陰性,送實(shí)驗(yàn)室檢測,陽性,陽性,陰性,醫(yī)生召回送檢者，重新抽血復(fù)查,通知送檢醫(yī)生與新生兒家屬,通知送檢醫(yī)生,醫(yī)生召回患兒,醫(yī)生對患兒進(jìn)行診斷和治療,治療建議,遺傳代謝病的治療原則,減少蓄積 補(bǔ)充需要 促進(jìn)排泄,常見遺傳

6、代謝病及治療,常見遺傳代謝病及治療,倪萍生下先天性白內(nèi)障兒子及時發(fā)現(xiàn)及時治療，現(xiàn)正常,任何疾病及早發(fā)現(xiàn)，及早治療，益處定多多,二、地中海貧血,認(rèn)識地中海貧血 地中海貧血的治療,認(rèn)識地中海貧血,地中海貧血(簡稱 地貧）是我國南方最常見的一種遺傳病，是一類由于珠蛋白基因缺失或缺陷，而使某些珠蛋白肽鏈合成受抑制引起的溶血性貧血。,分型： 地中海貧血是由于基因缺失或缺陷而引起的珠蛋白肽鏈合成障礙的疾病。地中海貧血是由于珠蛋白肽鏈合成減少或完全不能合成所造成的。 性質(zhì)： 常染色體遺傳。其中珠蛋白基因位于第16對染色體上（4個基因位點(diǎn)），基因位于第11對染色體上（兩個基因位點(diǎn)）。,流行病學(xué),流行病學(xué)： 本

7、病以地中海沿岸國家和東南亞各國多見，我國長江以南各省均有報道，以廣西、廣東、海南、四川、重慶等省區(qū)發(fā)病率較高，在北方較為少見。地中海貧血在廣西的發(fā)病率相當(dāng)高，地中海貧血基因攜帶率高達(dá)18%，地中海貧血發(fā)病率高達(dá)4%7%，地中海貧血的發(fā)病率為12%15%.,血紅蛋白的結(jié)構(gòu)： 血紅蛋白Hb（hemoglobin）由（含141個 AA）、（各含146個AA）四條珠蛋白鏈（或稱多 肽鏈）各結(jié)合一個血紅素，組成近似球形的結(jié)合蛋白。 Hb組成： HbA(22)：出生后至6個月逐漸升高至96-98%； HbF(22)：是新生兒主要血紅蛋白，出生后至6個月慢 慢降低至0- 2% HbA2(22)：出生后至6個

8、月逐漸升高至2.5-3.5%,相關(guān)分類： 1珠蛋白合成異常分為： 量的減少：即為地中海貧血； 質(zhì)的（結(jié)構(gòu)）改變：異常血紅蛋白病。 2地中海貧血分類： ：表示基因缺失或因突變導(dǎo)致功能喪失 ：表示基因突變 鏈異常 鏈異常,地貧基因分型全套,基因診斷： 方法學(xué)：敏感度大大提高，而且能檢出基因缺失或突變的位點(diǎn)，另外對于堿性血紅蛋白電泳無法檢出的靜止型地貧也能做出診斷?；驒z查也可查出目前中國已知的17種基因突變。 限制性：費(fèi)用較高，結(jié)果受試劑盒影響，不太好判斷，對于操作人員的要求也較高。目前基因室未開展異常血紅蛋白病的基因檢查項(xiàng)目，但可通過DNA測序或HPLC（高效液相層析）檢查出異常血紅蛋白的種類。

9、,地中海貧血：（第16號染色體上各有兩個基因）,11 靜止型地中海貧血： 1個珠蛋白基因缺失（基因型為/-），無任何癥狀與異常。值得注意的是，堿性血紅蛋白電泳對此種情況無能為力，只能靠基因確診。,12 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血：,2個珠蛋白基因缺失（基因型為/-），大多對日常生活無影響，也察覺不到貧血，一般在健康體檢時發(fā)現(xiàn)。 在目前的實(shí)驗(yàn)室堿性血紅蛋白電泳報告中，將靜止型地貧與標(biāo)準(zhǔn)型地貧統(tǒng)稱為輕型地貧。 （MCV降低）,1.3HbH?。?3個珠蛋白基因缺失（基因型為-/-） 1歲左右即出現(xiàn)以下臨床癥狀：貧血、肝脾腫大、輕度黃疸，可伴有“地貧面容”（如眼距增寬、鼻梁塌陷、顴骨隆突），如遇感染或服用氧化性

10、藥物或妊娠均會加重病情。 MCV降低、亨氏小體檢查：+-+,14 HbBarts胎兒水腫綜合征,針對地貧而言，它是最嚴(yán)重的一種。 4個珠蛋白基因完全缺失（基因型為-/-），患者完全不能合成鏈，相對過剩的鏈聚合形成4，即為HbBarts。因4極具氧親和力，造成胎兒組織缺氧，常于妊娠中末期（28-34W）即死胎、流產(chǎn)或者生后數(shù)小時內(nèi)死亡。 臨床癥狀：胎兒發(fā)育差、蒼白、水腫、肝脾顯著腫大、腹 水，胎盤肥大、水腫。 （MCV降低）異?？鞄幱贖b BartS位置，量為70%-80%,地中海貧血：（第11號染色體上各有1個基因）,21 輕型或靜止型地中海貧血： 雜合子（父母一方患?。?，患者可以完全無癥狀

11、（靜止型），或有輕度貧血，輕度脾腫大，少數(shù)有黃疸。在感染或妊娠時貧血加重。 （MCV降低） HbA2升高，量約為5%-8%,2.2中間型至重型：,堿性血紅蛋白電泳報告一般不區(qū)分中間型或重型。 臨床癥狀：患者6-9月即出現(xiàn)貧血，進(jìn)行性加重，常于少年期前死亡。肝脾腫大，腹部隆起，3-4歲癥狀明顯，生長遲緩，面色蒼白，輕度黃疸、色素沉著，有特殊“地貧面容”。,特殊的地中海貧血面容的由來,由于骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后為長骨和肋骨；1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距寬，地中海貧血特殊面容。,基因分型全套,地中海貧血的治療：,2.4.2 治

12、療：如果孩子患了地中海貧血，應(yīng)該讓孩子接受治療，目前治療方法有兩種：一種是堅持定期輸血和去鐵，另一種是進(jìn)行骨髓移植。,（一）常規(guī)治療 a-地貧臨床上常見為Hb-H病，一般貧血較輕，脾大較明顯，可以行脾切除、脾栓塞。能明顯改善癥狀。 -地貧分為輕、中、重三型，輕型（病理基因攜帶者）一般僅有輕度貧血，不需特殊治療，可正常生活，中間型地貧Hb在6090g/L，生長發(fā)育會受到影響，國外堅持給予輸血加去鐵胺治療，國內(nèi)病人常常因經(jīng)濟(jì)原因任其自然，基因活化治療中間型地貧有部分療效，可以使用。 重型-地貧對家庭和社會都是一個包袱，即使在西方發(fā)達(dá)國家，每年都要花費(fèi)巨額去維持這部分病人的常規(guī)輸血和去鐵胺的使用，這

13、類病人往往Hb在60g/L以下，需要靠輸血來維持生命。 重型-地貧多在1歲以內(nèi)發(fā)病，Hb在60g/L以下，需輸血來維持生命。目前重型-地貧的治療方法有兩種：一種為常規(guī)治療方法，一種為造血干細(xì)胞移植。,（二）造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療地中海貧血 HSCT是目前能根治地貧的唯一辦法，目前完成病歷數(shù)最多的意大利Pesuno中心，到目前為止，他們已完成1400多例，總的治愈率接近70，對于3歲左右的病歷，如果選用HLA配型相合的同胞供者進(jìn)行移植，治愈率接近90，因此HLA相合同胞供髓移植已相當(dāng)成熟。 HSCT的原理其實(shí)很簡單，先是用一定強(qiáng)度的細(xì)胞毒性藥物將病人的骨髓清除（預(yù)處理），然后將供髓者的骨

14、髓或造血干細(xì)胞迅速按常規(guī)輸血方式輸入病人體內(nèi)，而這些輸入體內(nèi)的造血干細(xì)胞能自動定位在病人骨髓內(nèi)生長，分化成各種血細(xì)胞，從而部分或全部代替病人自己的血細(xì)胞，恢復(fù)正常的造血功能。,總結(jié),1、遺傳代謝病 易誤診，難確診 早期的癥狀如嗜睡，驚厥等很容易被忽視 絕大多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者對于IMD不熟悉 2、遺傳代謝病 積累快，病程重不能及時發(fā)現(xiàn)，干預(yù)，治療，會造成20以上的患兒多臟器損傷；40以上的患兒智力發(fā)育障礙,我國發(fā)病情況,每年出生 人口1600萬-2000萬,每年有80萬至120萬出生缺陷兒誕生,遺傳代謝病患兒達(dá)40萬-50萬,每30秒種就有一個缺陷兒出生,中國篩查狀況,為提高我國出生人口素質(zhì)，減少出生缺陷，有效防治遺傳代謝病，推動我國母嬰保健和優(yōu)生優(yōu)育科學(xué)事業(yè)的發(fā)展，中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)