第十二章腫瘤免疫

1、第十二章 腫瘤免疫,腫瘤:一群失去正常生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的自身細(xì)胞,癌,腫瘤免疫,腫瘤免疫學(xué)（tumor Immunology）是研究腫瘤的抗原性，機(jī)體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系；機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答以及腫瘤細(xì)胞逃逸免疫效應(yīng)的機(jī)制；腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué),腫瘤免疫治療的發(fā)展,早在上個(gè)世紀(jì)初就曾有人設(shè)想腫瘤細(xì)胞可能存在著與正常組織不同的抗原成分，通過(guò)檢測(cè)這種抗原成分或用這種抗原成分誘導(dǎo)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，可以達(dá)到診斷和治療腫瘤的目的，但這方面研究在以后的幾十年中沒(méi)有取得明顯的進(jìn)展。 直到 50 年代，由于發(fā)現(xiàn)了腫瘤特異性抗原以及機(jī)體免疫反應(yīng)具有抗腫瘤作用，免疫學(xué)在腫瘤

2、的診斷和治療上的應(yīng)用才引起了重視。 60 年代以后，大量的體外實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤患者的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒抗體等均有抗腫瘤效應(yīng),腫瘤免疫治療的發(fā)展,70 年代單克隆抗體的問(wèn)世，推動(dòng)了腫瘤免疫診斷技術(shù)和腫瘤免疫治療的發(fā)展。 80 年代中后期，隨著分子生物學(xué)和分子免疫學(xué)的迅速發(fā)展和交叉滲透，對(duì)腫瘤抗原的性質(zhì)及其呈遞過(guò)程，抗體的抗腫瘤免疫機(jī)制等有了新的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)了腫瘤免疫的發(fā)展同時(shí)也促進(jìn)了腫瘤免疫診斷與治療的應(yīng)用,第一節(jié) 腫瘤抗原,腫瘤抗原”是指細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原以及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。 細(xì)胞癌變過(guò)程中由于基因突變或正常靜止基因的激活都可以產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)分子。這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)降解后

3、，某些降解的短肽可與 MHC 類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合，并共表達(dá)于細(xì)胞表面，成為被 CD8+CTL 識(shí)別和殺傷的腫瘤特異抗原。 另外，某些細(xì)胞在惡性癌變后，可使正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原決定簇暴露出來(lái)成為腫瘤相關(guān)抗原，可被 B 細(xì)胞識(shí)別產(chǎn)生抗腫瘤抗體,腫瘤特異抗原 腫瘤相關(guān)抗原,一、根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法,腫瘤特異抗原,腫瘤特異抗原（tumor specific antigen，TSA）是指只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面而不存在于正常細(xì)胞的新抗原,腫瘤相關(guān)抗原,腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）是指一些腫瘤細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂成分，它們?cè)谡＜?xì)胞上有微量表達(dá)，

4、但在腫瘤細(xì)胞表達(dá)明顯增高，此類抗原一般可被 B 細(xì)胞識(shí)別并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 自發(fā)腫瘤抗原 胚胎抗原 腫瘤相關(guān)抗原,二、根據(jù)腫瘤發(fā)生的分類法,第二節(jié) 抗腫瘤免疫的機(jī)制,抗腫瘤免疫的機(jī)制,機(jī)體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，當(dāng)宿主免疫功能低下或受抑制時(shí)，腫瘤發(fā)生率增高。正常機(jī)體每天有許多細(xì)胞可能發(fā)生突變，并產(chǎn)生有惡性表型的腫瘤細(xì)胞，但一般都不會(huì)發(fā)生腫瘤。 對(duì)此，Burnet提出了“免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤,免疫

5、監(jiān)視,腫瘤發(fā)生后，機(jī)體可通過(guò)免疫效應(yīng)機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面。 一般認(rèn)為，抗體并不是抗腫瘤的重要因素，細(xì)胞免疫才是抗腫瘤免疫的主要方式。 體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用。對(duì)于免疫原性強(qiáng)的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答是主要的，而對(duì)于免疫原性弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答可能具有更主要的意義,一、體液免疫機(jī)制（抗體,激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞 細(xì)胞毒性抗體（IgM）和某些 IgG 亞類（IgG1, IgG3）與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，可在補(bǔ)體參與下，溶解腫瘤細(xì)胞。 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 IgG 類抗體能使多種效應(yīng)細(xì)胞如巨噬細(xì)胞， NK 細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等發(fā)揮

6、ADCC 效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞溶解。 抗體的調(diào)理作用 吞噬細(xì)胞可通過(guò)其表面 Fc 受體而增強(qiáng)吞噬結(jié)合了抗體的腫瘤細(xì)胞，具有這種調(diào)理作用的抗體是 IgG 類,抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體 例如轉(zhuǎn)鐵蛋白可促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，其抗體可通過(guò)封閉轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，阻礙其功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。 抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變或喪失 抗體與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合后，可修飾其表面結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞粘附特性發(fā)生改變甚至喪失，從而有助于控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,二、細(xì)胞免疫機(jī)制,T 細(xì)胞 NK 細(xì)胞 巨噬細(xì)胞,一） T 細(xì)胞,T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)起重要作用。 抗原致敏的 T 細(xì)胞能特異地殺傷，溶解帶有相應(yīng)抗原的

7、腫瘤細(xì)胞，并受 MHC 限制。 包括 MHC I類抗原限制的 CD8+細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（ CTL ）和 MHC II 類抗原限制的 CD4+輔助性 T 細(xì)胞（ TH,若要誘導(dǎo)激活 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，腫瘤抗原須在細(xì)胞內(nèi)加工成腫瘤肽，然后與 MHC I類分子結(jié)合共表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，而被 CD8+CTL 識(shí)別。 或者腫瘤抗原先從腫瘤細(xì)胞上脫落下，然后由抗原呈遞細(xì)胞（ APC ）攝取，加工成多肽分子，再由細(xì)胞表面的 MHC II類抗原分子呈遞給 CD4+ TH 細(xì)胞。 激活 T 細(xì)胞需要雙重信號(hào)刺激， T 細(xì)胞抗原受體與腫瘤抗原結(jié)合后，提供 T 細(xì)胞活化的第一信號(hào)，由 APC 上的某些

8、分子如細(xì)胞間粘附分子，淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原，血管細(xì)胞粘附分子等與 T 細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后，可向 T 細(xì)胞提供活化的第二信號(hào),CD8+CTL 殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有： A：通過(guò)其抗原受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的特異性抗原，并在 TH 細(xì)胞的輔助下活化后直接殺傷腫瘤細(xì)胞。 B：活化的 CTL 可分泌淋巴因子如干擾素,淋巴毒素等間接地殺傷腫瘤細(xì)胞。 C：CD4+T 可產(chǎn)生淋巴因子增強(qiáng) CTL 的功能，并可激活巨噬細(xì)胞或其他 APC ，從而參與抗腫瘤作用,二） NK 細(xì)胞,NK 細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的非特異性成分，它不需預(yù)先致敏即能殺傷腫瘤細(xì)胞，其殺傷作用無(wú)腫瘤特異性和 MHC 限制性。 NK 細(xì)胞是一類在腫瘤

9、早期起作用的效應(yīng)細(xì)胞，是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線。 自然細(xì)胞毒細(xì)胞（natural cytotoxic, NC）是另一類在功能、表面標(biāo)志、殺瘤細(xì)胞譜方面與 NK 細(xì)胞有所不同的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，在體內(nèi)抗腫瘤免疫效應(yīng)中也起一定作用,三）巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有以下幾個(gè)方面： 活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過(guò)釋放溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞； 處理和呈遞腫瘤抗原，激活 T 細(xì)胞以產(chǎn)生特異性抗腫瘤的細(xì)胞免疫應(yīng)答； 巨噬細(xì)胞表面上有 Fc 受體，可通過(guò)特異性抗體介導(dǎo) ADCC 效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞； 活化的巨噬細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子（ TNF ）等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞,第三節(jié) 腫瘤的免

10、疫學(xué)檢測(cè),腫瘤的免疫學(xué)診斷 對(duì)腫瘤患者免疫功能狀態(tài)的評(píng)價(jià),乳腺癌,腫瘤的免疫學(xué)診斷,檢測(cè)腫瘤抗原 這是目前最常用的腫瘤免疫學(xué)診斷法，如AFP的檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌有輔助診斷價(jià)值，CEA 的檢測(cè)有助于診斷直腸結(jié)腸癌，胰腺癌等。 檢測(cè)腫瘤抗體 目前，對(duì)于人類腫瘤特異性抗體的檢測(cè)進(jìn)展不大,腫瘤的放射免疫顯像診斷,將放射性同位素如 I131 與抗腫瘤單抗結(jié)合后，從靜脈注入體內(nèi)或腔內(nèi)注射均可將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤的所在部位，用照相機(jī)可以顯示清晰的腫瘤影像，目前已用于臨床診斷是一種有較好前景的腫瘤診斷新技術(shù),第四節(jié) 腫瘤的免疫治療,腫瘤的免疫治療是以激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到控制和殺滅腫瘤細(xì)胞的

11、目的。 免疫療法只能清除少量的，播散的腫瘤細(xì)胞，對(duì)于晚期的實(shí)體腫瘤療效有限，故常將其作為一種輔助療法，與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用,一、非特異性免疫治療,非特異性免疫治療是指應(yīng)用一些免疫調(diào)節(jié)劑通過(guò)非特異性地增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，以達(dá)到治療腫瘤的目的,T細(xì)胞殺傷腫瘤,二、主動(dòng)免疫治療,腫瘤的主動(dòng)免疫治療是指給機(jī)體輸入具有抗原性的瘤苗，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫以治療腫瘤的方法。該法應(yīng)用的前提是腫瘤抗原能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng),目前治療用瘤苗有以下幾類,活瘤苗 由自體或同種腫瘤細(xì)胞制成，使用時(shí)有一定的危險(xiǎn)性，較少用。 減毒或滅活的瘤苗 自體或同種腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)射線

12、照射，藥物，高低溫等處理可消除其致瘤性，保留其免疫原性與佐劑合用，對(duì)腫瘤的治療有一定的療效。 異構(gòu)的瘤苗 自體或同種腫瘤細(xì)胞經(jīng)過(guò)磺乙酸鹽，神經(jīng)氨酸酶等修飾處理增強(qiáng)了其免疫原性，可作疫苗使用,基因修飾的瘤苗 將某些細(xì)胞因子的基因或 MHC I類抗原分子的基因，粘附分子基因等轉(zhuǎn)移入腫瘤細(xì)胞后，可降低其致瘤性，增強(qiáng)其免疫原性，這種基因工程化的腫瘤疫苗在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中，取得了肯定的效果，人體應(yīng)用的前景尚待評(píng)價(jià)。 應(yīng)用腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原 通過(guò)修飾腫瘤細(xì)胞，分離TAA，用抗獨(dú)特型抗體代替TAA，人工合成多肽TAA，構(gòu)建TAA的重組病毒，可以在細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子、基因不同水平上制備疫苗，增強(qiáng)TAA

13、的抗原性，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答,三、被動(dòng)免疫治療,腫瘤的被動(dòng)免疫治療是指給機(jī)體輸注外源的免疫效應(yīng)物質(zhì)，由這些外源性效應(yīng)物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮治療腫瘤作用目前主要有以下兩大類：。 抗腫瘤導(dǎo)向治療 過(guò)繼免疫療法,抗腫瘤導(dǎo)向治療（生物導(dǎo)彈,利用高度特異性的單克隆抗體為載體，將細(xì)胞毒性的殺傷分子帶到腫瘤病灶外，可特異地殺傷腫瘤細(xì)胞。 放射免疫治療，將高能放射性同位素與單克隆抗體連接，可將放射性同位素帶至瘤灶殺死腫瘤細(xì)胞； 抗體導(dǎo)向化學(xué)療法，抗腫瘤藥物與單抗通過(guò)化學(xué)交聯(lián)組成的免疫偶聯(lián)物； 免疫毒素療法，將毒素與單克隆抗體相連，制備的免疫毒素對(duì)腫瘤細(xì)胞有特異性的強(qiáng)殺傷活性,常用的毒素,常用的毒素有兩類， 一類是植物毒素，包括蓖麻毒素（ricin ），相思子毒素（ abrin ）,苦瓜毒素（ Momordin toxin）等,Abrin,Ricin,Momordin toxin,常用的毒素,另一類是細(xì)菌毒素，包括白喉毒素（ Diphtheria toxin ，DT ）,綠膿桿菌外毒素（Pseudomonas aeruginosa exotoxin， PE,過(guò)繼免疫療法,過(guò)繼免疫療法（immunotherapy ）是取對(duì)腫瘤有免疫力的供者淋巴