常用婦科化療藥物及方案的用藥順序及機理概述(PPT 59頁).ppt

1、常用婦科化療藥物及方案的用 藥順序及機理,楊艷瑞,團(tuán)隊合作-至關(guān)重要,化療是一個需要團(tuán)隊合作的系統(tǒng)工程需要本科室醫(yī)護(hù)人員和患者及家屬的良好溝通與合作，才能取得良好的療效。為打造良好的團(tuán)隊，首先需要培訓(xùn)直接參與化療工作的醫(yī)護(hù)人員，使其對于腫瘤化療的特殊性有著較為深入的掌握，從而能夠從細(xì)節(jié)入手，加強過程管理，切實實現(xiàn)治療意圖。諸如采取保證體重測定的準(zhǔn)確性的措施、藥品輸注時的一些順序/速度/徹底性的規(guī)定與意義、藥物毒副作用防治的措施等等，需要反復(fù)強調(diào)，領(lǐng)會以后才能得到嚴(yán)格執(zhí)行，最終達(dá)到應(yīng)有的化療效果,患者與家屬是化療團(tuán)隊中重要的一方力量。不但應(yīng)當(dāng)讓患者與家屬了解腫瘤的性質(zhì)和其可治性，讓其樹立戰(zhàn)勝疾病

2、的信心；還應(yīng)讓其了解治療中可能出現(xiàn)的問題以及如何配合治療的順利進(jìn)行，明了所采取的治療措施的目的和意義,例如， 如果患者不了解輸注5FU時需要勻速滴注6-8小時，她就可能自行調(diào)整輸液速度，從而影響治療效果；如果患者不了解化療所致腹瀉的特殊性，她就可能按照普通腹瀉而自行服用收斂藥物； 如果患者和/或家屬不知道腫瘤的可治性，一些危重患者可能就可能過早放棄治療等等。 因此，加強健康教育工作，取得患者與家屬的理解與配合，是保證化療有效進(jìn)行的重要措施,作為一名涉及腫瘤化療工作者，除應(yīng)當(dāng)對于一些常見的化療毒副作用具有足夠的認(rèn)識并能夠應(yīng)付余裕外，還應(yīng)當(dāng)對于一些特殊的化療毒副作用有深入的認(rèn)識與重視。 5氟尿嘧啶

3、（5FU）引起的菌群失調(diào)性腹瀉和心肌損害。 甲氨喋呤（MTX）引起的腎小管損害。 VP16引起的繼發(fā)腫瘤等等，都是一般婦科惡性腫瘤化療中可能遇到的問題。特別是5FU可能引起菌群失調(diào)性腹瀉問題，如果沒有足夠的認(rèn)識，腹瀉出現(xiàn)后貿(mào)然繼續(xù)化療和/或濫用收斂藥物，不及時采取相應(yīng)治療措施，有可能導(dǎo)致極為嚴(yán)重的后果。 大劑量MTX使用時需水化并堿化尿液，還需四氫葉酸解救，否則可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。還有抗代謝藥物所致的黏膜潰瘍問題,概述,一、抗癌藥的分類 二、常用抗癌西藥 三、抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用,抗癌藥的分類,一） 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源 1. 烷化劑 氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類。 2.

4、抗代謝物 葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等 3. 抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素類、放線菌素類等。 4. 抗腫瘤植物藥 長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物等 5. 激素 腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗藥。 6. 雜類 鉑類配合物和酶類,抗癌藥的分類,二） 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制 1.干擾核酸生物合成的藥物 2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 3.干擾轉(zhuǎn)錄過程和組織RNA合成的藥物 4.干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 5.影響激素平衡的藥物 6.其他,抗癌藥的分類,三）根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性 1. 細(xì)胞周期非特異性藥物 如烷化劑、抗腫瘤抗生素

5、及鉑類配合物等 2.細(xì)胞周期（時相）特異性藥物 如抗代謝藥物，長春堿類藥物等,抗代謝藥（培美曲塞,S (2-6h) DNA合成,G2 (2-32h) DNA合成后期,M (0.5-2h) 有絲分裂期,烷化劑 抗癌抗生素,G1 (2-h) DNA合成前期,G0期（靜止期,長春堿類藥物,有絲分裂抑制劑,紫杉類（多西他賽,化療藥物作用各細(xì)胞周期,周期非特異性藥物,作用于細(xì)胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用。 作用強而快，濃度依賴性，宜靜脈一次注射。 如：烷化劑，抗生素，鉑類,周期特異性藥物,主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時相的腫瘤細(xì)胞 作用弱而慢，時間依賴性，宜緩慢靜脈滴注。

6、如：植物藥，抗代謝藥,細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA） 殺死各時相的腫瘤細(xì)胞（包括G0期細(xì)胞） 烷化劑、抗癌抗生素、激素類 呈劑量依賴性（正相關(guān)） 大劑量間歇給藥,細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA） 殺傷增殖期（S期、M期）的細(xì)胞，G0期細(xì)胞不敏感 抗代謝藥、抗癌植物藥 給藥時間依賴性 持續(xù)性輸注、小劑量給藥 周期時相特異藥物 藥物選擇性作用于某一個時相,按細(xì)胞增殖動力學(xué)分類,常用抗癌西藥,1.長春新堿,是夾竹桃科植物長春花中提取出的生物堿，因抗腫瘤作用良好，目前其制劑作為臨床抗腫瘤藥物,1.長春新堿 用法用量 成人劑量12mg(或1.4mg/m2）最大不大于2mg,年齡大于65歲者，最大每次1

7、mg。兒童75gkg或2.0mg/m2,每周1次靜脈注射或沖入。聯(lián)合化療是連用2周為一周期。 長春新堿 - 不良反應(yīng) 1）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指、神經(jīng)毒性等，與累積量有關(guān)。足趾麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎。腹痛、便秘，麻痹性腸梗阻偶見。運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)和腦神經(jīng)也可受到破環(huán)，并產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。神經(jīng)毒性常發(fā)生于40歲以上者，兒童的耐受性好于成人，惡性淋巴瘤病人出現(xiàn)神經(jīng)毒性的傾向高于其他腫瘤病人。2）、骨髓抑制和消化道反應(yīng)較輕。3）、有局部組織刺激作用，藥液不能外漏，否則可引起局部壞死。4）、可見脫發(fā)，偶見血壓的改變,1.長春新堿 長春新堿 - 注意事項 1、僅用于靜脈注

8、射，漏于皮下可導(dǎo)致組織壞死、蜂窩織炎。一旦漏出或可疑外漏，應(yīng)立即停止輸液，并予相應(yīng)處理（參考氮芥外漏的處理）。 2、防止藥液濺入眼內(nèi)，一旦發(fā)生應(yīng)立即用大量生理鹽水沖洗，以后應(yīng)用地塞米松眼膏保護(hù)。3、沖入靜脈時避免日光直接照射。4、肝功能異常時減量使用,長春新堿 - 藥物相互作用 1）吡咯系列抗真菌劑（伊曲康唑），增加肌肉神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。如發(fā)現(xiàn)有副作用，應(yīng)進(jìn)行減量、暫?；蛲Ｋ幍冗m當(dāng)處理。伊曲康唑有阻礙肝細(xì)胞色素P-4503A的作用，長春新堿通過肝細(xì)胞染色素P-4503A代謝，合用可使長春新堿代謝受抑制。 2）與苯妥英鈉合用，降低苯妥英鈉吸收，或使代謝亢進(jìn)。3）與含鉑的抗亞、惡性腫瘤劑合用，可能

9、增強第8對腦神經(jīng)障礙。4）與L-天冬酰胺酶合用，可能增強神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的障礙。為將毒性控制到最小，可將硫酸長春新堿在L-天冬酰胺酶給藥前12-24小時以前使用,2.博來霉素,2.博來霉素 本品為細(xì)胞周期非特異性藥物，但對G2期作用最明顯，使細(xì)胞積聚于G2相，許多細(xì)胞的染色體異常，包括染色單體斷裂，缺陷、碎片以及易位等。對本品具抗藥性的瘤細(xì)胞往往含有高水平的水解酶活性，能水解本品，有的存在其他機制，例如修復(fù)DNA的能力提高,2.博來霉素 用法用量: 肌注、靜注、皮下注射或動脈注射： 1530mg/次, 12次/周, 注意BLM的終身劑量為250mg/m， 單次劑量30mg，終生總劑量3004

10、00mg,2.博來霉素 不良反應(yīng):本品對骨髓抑制很輕，與其他抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用不加重骨髓抑制，這是其明顯的優(yōu)點。然而，本品有顯著的皮膚毒性，可致色素沉著過度，角化過度、紅斑、甚至潰瘍。這些變化可以手指足趾觸痛和腫脹開始，進(jìn)而發(fā)展到整個肘、指關(guān)節(jié)和其他受壓部位的紅斑、潰瘍，皮膚損害常在這些部位留下殘存的色素沉著，且當(dāng)用其他抗癌藥治療時可復(fù)發(fā)。 肺毒性是本品的最嚴(yán)重的毒性。開始為干咳、細(xì)鑼音，X線下擴散到基底浸潤，可發(fā)展為威脅生命的肺纖維化。放射學(xué)改變可與間質(zhì)感染或腫瘤相鑒別，也可發(fā)展為空洞、肺不張、肺葉萎陷，甚至明顯的實變,3.5-氟尿嘧啶 藥理：抑制DNA與核糖核酸的合成，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。 副作用

11、：惡心，嘔吐，口腔炎,由于5-FU是第一個根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并在臨床上是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及其他實體瘤有良好療效，本品需經(jīng)過酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性。5-FU可以靜脈及腔內(nèi)注射。 5一氟尿嘧啶對膀胱癌病人以恒定速率連續(xù)滴的本劑后發(fā)現(xiàn)，用藥濃度最低在10時，而在22時3時之間用藥濃度最高。在將流速峰值定在凌晨4時，則允許極大地提高劑量而毒性極低，療效因之增強。本品必須在體內(nèi)經(jīng)核糖基化和磷?；壬镛D(zhuǎn)化作用后，才具有細(xì)胞毒性。此外，5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式慘入到RNA和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。 5-FU是一種不典型的細(xì)胞周

12、期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對其他期的細(xì)胞亦有作用,5-FU與藥物相互作用 除醛氫葉酸外，許多藥物可與5-FU聯(lián)合應(yīng)用以增強細(xì)胞毒性，臨床上最感興趣的與5-FU聯(lián)合應(yīng)用的藥物有： （1）MTX：通過抑制瞟呤代謝和增加細(xì)胞池PRPP，MTX可增強5-FU合成代謝，增加RNA中的摻入，增加5-FU的活化。因此，當(dāng)MTX用在5-FU前，可增加5-FU活性。 （2）干擾素：減少胸苷酸合成酶的“反跳”合成。 （3）醛氫葉酸：增強對胸苷合成酶的抑制。 （4）順鉑：增強DNA鏈斷裂，繼發(fā)配對減少，增強對胸苷合成酶的抑制,4.卡鉑 病理：為順鉑的合成化合物，干擾DNA、核糖核酸與蛋白的合成 副作用：惡

13、心嘔吐，輕度低血鈉，低血鎂，低血鈣，低血鉀 適應(yīng)證：肺癌，胃癌，子宮頸癌，膀胱癌，頭頸癌,5.順鉑 藥理：為重金屬的復(fù)合物，可與DNA結(jié)合，干擾DNA、核糖核酸與蛋白的合成，阻止癌細(xì)胞的快速分裂。 副作用：惡心，嘔吐，低血鎂，脫發(fā) 腎毒性水化,6. 絲裂霉素 藥理未明 不良反應(yīng)：口腔炎，惡心，嘔吐，食欲不振，嘔血，腹瀉，血小板減少，白血球減少，血栓性靜脈炎，貧血。 適應(yīng)證：胃癌，胰腺癌,7.依托泊苷 病理：為鬼臼毒素的半合成衍生物，抑制第二類拓?fù)洚悩?gòu)酶，引致DNA斷裂，阻礙癌細(xì)胞的生長，對細(xì)胞周期內(nèi)的S階段（DNA）和G2階段（靜止及有絲分裂前）具抑制作用。 副作用：惡心，嘔吐，白血球減少，血

14、小板減少，貧血，脫發(fā)，注射部位疼痛,8.紫杉醇 病理：影響細(xì)胞的微小血管系統(tǒng)，使細(xì)胞固定在有絲分裂過程中，無法繼續(xù)進(jìn)行分裂而死亡 副作用：心跳異常，脫發(fā)，嗜中性白血球減少，感染，貧血，肝酵素上升，虛弱，惡心，嘔吐，腹瀉，觸覺神經(jīng)炎，肌肉疼痛，關(guān)節(jié)炎，視覺模糊，呼吸困難,藥理作用:氨甲蝶呤是最早應(yīng)用于臨床并取得成功的抗葉酸制劑，不但對白血病有效，而且對實體瘤也有良好的療效，為臨床基本抗腫瘤藥物之一。四氫葉酸（FH4）是葉酸的活性型，為核酸及某些氨基酸如甲硫氨酸、絲氨酸等生物合成過程中一碳單位的運載體。在細(xì)胞內(nèi)葉酸變成FH4需要葉酸還原酶參與。口服、肌肉或靜脈注射MTX后，幾分鐘內(nèi)葉酸還原酶即受到

15、不可逆性抑制。124天后胸腺嘧啶核苷合成酶也受到抑制。這樣，MTX可使細(xì)胞阻斷在S期，是否影響從G1期進(jìn)入S期各專家意見尚不一致,9.甲氨蝶呤,藥代動力:一般劑量吸收良好，14小時在血漿中達(dá)高峰。MTX的血漿消失曲線呈三相型，其半衰期分別為0.75，3.5及2.7小時，這些對臨床應(yīng)用，尤其是大劑量給藥都具有重要意義。但大劑量時口服吸收不全。MTX進(jìn)入血漿后有50%與血清蛋白結(jié)合，其分布容積占體重的67%91%，在組織中的分布取決于細(xì)胞運轉(zhuǎn)的能力和二氫酸還原酶在細(xì)胞內(nèi)的水平。藥物以尿中在24小時內(nèi)以原形排出50%-90%。在肝、腎及胸腹腔積液中可潴留數(shù)周排除很慢,9.甲氨蝶呤,用法用量:用法：靜

16、注2550mg/次。1次/周，顯效后改為1次/月；口服：大劑量法：1025mg/次，1次/周；小劑量法：2.5mg/次，1次/12h，每周連服35次,9.甲氨蝶呤,不良反應(yīng):不良反應(yīng)有骨髓抑制（最低值在710天，1416天恢復(fù)），口腔炎、惡心嘔吐（高劑量始有），腹瀉，皮疹，肝腎功能損傷，脫發(fā)、肺炎，吸收不良，骨質(zhì)疏松，色素沉著等，妊娠早期可致畸胎。常副作用在停藥2周內(nèi)消失，但腎功能損傷的病人，因藥物排出減緩，會使骨髓抑制延長，因此對腎功不全的病人應(yīng)慎用。 MTX的劑量必須根據(jù)肌酐清除率的降低按比例減少。肝功能紊亂通常為可逆性，長期連續(xù)給藥有時可致腹水，鞘內(nèi)注射較大量MTX可引起抽搐，常會引起腦

17、膜炎和腦脊液炎癥反應(yīng)，而癲癇發(fā)作、昏迷和死亡罕見，醛氫葉酸不能逆轉(zhuǎn)腎毒性,9.甲氨蝶呤,注意事項:少數(shù)病人有月經(jīng)延遲及生殖機能減退。鞘內(nèi)注射劑量過高的可引起抽搐。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象。肝、腎不全患者及孕婦禁用。密閉，避光保存,9.甲氨蝶呤,9.甲氨蝶呤,制劑:片劑：每片2.5mg；5mg；10mg。注射用甲氨蝶呤：每瓶5mg；10mg；25mg；50mg；100mg；1000mg。 外觀檢查: 橙黃色結(jié)晶性粉末，幾不溶于水，溶于稀鹽酸，易溶于稀堿溶液。 質(zhì)量判斷,9.甲氨蝶呤,氨蝶吟動物實驗發(fā)現(xiàn)，本劑于早6時給藥毒性最大，凌晨零時給藥毒性最小，但此時的治療效應(yīng)也最小，因此提倡選擇12時20時

18、之間給藥,化療藥物多周期治療？ -化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的一級動力學(xué)規(guī)律,不論總的瘤細(xì)胞負(fù)荷的數(shù)量如何 ,一定量的抗癌藥只能殺滅一定比率、而非固定數(shù)量的瘤細(xì)胞。所以必須反復(fù)多次化療才有可能得到完全緩解,為何采用聯(lián)合化療,不同藥物作用于細(xì)胞周期的不同時相 腫瘤細(xì)胞的時相差異 ,單一藥物難以完全殺滅 優(yōu)化的多藥組合可能發(fā)揮協(xié)同作用 避免毒性相加的優(yōu)化組合 ,有利于減輕化療毒性 Goldie Coldman假說提示多種有效藥物聯(lián)合有利于提高療效,抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用,目前常用的細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥物療效還不滿意，毒性反應(yīng)較大，并且容易產(chǎn)生耐藥性。為了提高療效、降低毒性及延緩耐藥性的產(chǎn)生，臨床上常根據(jù)

19、藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案。聯(lián)合應(yīng)用的一般原則： （一） 從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮。 （二） 從藥物作用機制考慮 （三） 從藥物毒性考慮 （四） 從藥物的抗瘤譜考慮,聯(lián)合原則,各藥單一有效。 各藥作用機制和環(huán)節(jié)不同。 各藥之間療效相加或協(xié)同。 各藥對主要器官的毒性有所不同。 聯(lián)合用藥所引起的毒性反應(yīng)可耐受,聯(lián)合化療指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用；目的是提高療效，分散或降低毒副作用，防止或延緩腫瘤耐藥性的出現(xiàn),聯(lián)合化療（一,生長快的腫瘤： 處于增殖期的細(xì)胞較多，先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細(xì)胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞。 如：絨癌，白血病,聯(lián)合化療

20、（二,生長慢的腫瘤： 處于增殖期的細(xì)胞較少，G0 期細(xì)胞較多，先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，驅(qū)動G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，再用周期特異性藥物，以消滅較敏感的處于增殖期的細(xì)胞，這樣可以提高療效。 如：多種實體瘤,聯(lián)合化療（三,同步化： 先用周期特異性藥物將腫瘤細(xì)胞阻滯于某時相，再用作用于相應(yīng)時相的藥物大量殺滅,順鉑與5-Fu（ DF方案,1.與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。 2.分布半衰期2549min，消除半衰期5873h,1.胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成。 2.在肝臟代謝，半衰期0.5h,順鉑與5-Fu（ DF方案,先順鉑靜滴（周期非特異性）

21、 再5-Fu維持（周期特異性,用藥順序,前者可致細(xì)胞內(nèi)合成蛋氨酸增加，相應(yīng)增強活性型葉酸的生成，使5-Fu能夠更好地發(fā)揮療效,CF與5-FU,5-FU：阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻礙了DNA的合成。 此過程需要細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的參加，體內(nèi)活性型葉酸的濃度較低。先予CF，后用5-FU，可增加5-FU對DNA合成障礙的作用。 用CF（化學(xué)調(diào)節(jié)劑）2h達(dá)峰濃度，靜脈維持2h,長春瑞濱+順鉑（ NP方案,通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細(xì)胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物,先順鉑靜滴（周期非特異性） 再長春瑞濱（周期特異性,聯(lián)用 順序,環(huán)磷酰胺 +

22、阿霉素+5-FU（CAF方案,CTX是細(xì)胞周期非特異性藥物。 ADM阻礙DNA及RNA的合成，對S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。 5-FU是以干擾DNA的合成而起作用，對S期細(xì)胞有作用。 此方案先用環(huán)磷酰胺，后用阿霉素和5-FU,甲氨蝶呤（MTX）阻礙由FH2轉(zhuǎn)變?yōu)镕H4的酶，抑制胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的生成，從而阻礙DNA的合成。 MTX引起嘌呤合成障礙，嘌呤在細(xì)胞內(nèi)蓄積，此時給予5-FU，會增加其療效。反之會減效,MTX與5-Fu,聯(lián)用順序：序貫抑制 先用MTX， 6h后再用5-Fu 臨床應(yīng)用：CMF方案,紫杉醇與阿霉素（TA方案,ADM： 嵌入到DNA相鄰堿基對之間，阻礙 DNA及RNA的合成,紫杉醇與ADM