單克隆抗體在血液疾病中的應用參考PPT

1、1,單克隆抗體 在血液疾病中的應用,2,美羅華治療濾泡性非霍奇金淋巴瘤,3,濾泡性非霍奇金淋巴瘤,在一線治療和復發(fā)-難治患者中，比較利妥昔單抗加化療和單一化療，均顯示在不同方案中加用利妥昔單抗可增加反應率并延長無進展生存，而不明顯增加毒性。 不論既往是否接受利妥昔單抗的 復發(fā)患者在接受以利妥昔單抗為基礎的治療后均可獲得較好反應。 利妥昔單抗聯(lián)合化療治療復發(fā)患者和初治階段未接受維持治療患者進行利妥昔單抗的維持治療也可明顯延長無進展生存,4,利妥昔單抗治療后乙肝病毒激活的發(fā)生率。 拉米夫定治療可減少化療期間肝炎的發(fā)生率,5,侵襲性淋巴瘤DLBCL完全緩解后美羅華的維持治療,6,DLBCL淋巴瘤現(xiàn)狀

2、,臨床療效: R-CHOP CR 率 70% 50% 左右病人可能根治 前24年復發(fā)率達30-40 治療目的是維持持續(xù)緩解狀態(tài) 利妥昔維持治療的可行性,1. Coiffier B, et al. N Eng J Med 2002; 346:235242. 2. Forstpointner R, et al. Blood 2006; 108:40034008,7,DLBCL的利妥昔單抗維持治療,8,ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation,Aggressive NHL PS 03 Stage IIV Age

3、60 yrs No prior Rx,68 x CHOP,R A N D O M I S E,Rituximabmaintenance 4 x R/q6mo (for 2 years,Observation,CR/PR,R A N D O M I S E,45 x rituximab plus68 x CHOP,Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:31213127,9,ECOG 4494: Effect of rituximab maintenance on FFS according to induction regimen,Time (yea

4、rs,R-CHOP induction,CHOP induction,p = 0.81,Rituximab maintenance,Observation,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,p = 0.0004,Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Rituximab maintenance,Observation,Time (years,Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:31213127,10,ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs ob

5、servation,主要目的: 利妥昔單抗對誘導和維持均有FFS改善 誘導單純化療后利妥昔單抗維持治療的益處,11,ECOG4494存在的問題,均為60歲以上病例 評價時未行IPI分層分析 維持治療每半年進行一次 (3m VS 6m ,12,DLBCL維持治療,入組標準: CD20+ DLBCL, FL III級 初治病例 18歲 6-8 R-CHOP- 14 或R-CHOP- 21或R-EPOCH (侵犯野放射治療)取得CR/CRu可繼續(xù)行利妥昔單抗維持治療 IPI或=3 IPI3 大腫塊,13,DLBCL維持治療,目前入組17例病例 DLBCL 13 FL III 4例 誘導化療均取得CR

6、或Cru 維持治療方案 誘導化療完成4-8周開始 375mg/m2 q3mx8(2 years) 或疾病復發(fā)/進展 4例已完成8療程治療，其余仍在維持治療期間 初步結(jié)果，所有病例均無復發(fā)，時間尚短，不能定論,14,DLBCL維持治療,初步印象 到目前為止無復發(fā)病例 最多7次 安全性良好 無感染等并發(fā)癥出現(xiàn),15,NHL-13:侵襲性B-細胞性NHL利妥昔單抗維持治療的III期隨機對照研究,16,Current trial NHL-13: 現(xiàn)狀,開始于 2006,8m 預期440入組 (每組220 例) 5大洲超過20個國家,/ct/sho

7、w/NCT00400478?order=; EUDRACT: 2005-0055187-90,17,美羅華在CLL中的應用,18,一線治療近期療效,MJ Keating personal communication,改良的R-FC reduced F (20 mg/m2) and C (150 mg/m2) increased R (500 mg/m2 every 14 days, maintenance every 3 months) 85% CR rate (40 evaluable patients,Tarhini J Clin Oncol 2007;25:A2037,19,一線治療遠期

8、療效,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion alive,R-FC (n =300,FC/FM (n =140,Fludarabine (n =190,0,1,2,3,4,5,6,7,8,p 0.001,MJ Keating personal communication,Similar PFS and OS with F and chlorambu,20,R-FCM后R維持一線治療CLL中期結(jié)果,評估47例 ORR 94% CR 74% PR 20%：4例PR中2例MRD陰性 Grade IIIIV 中性粒細胞減少癥12,F

9、. Bosch, etc. 2008ICML#377,初治CLL 70歲 n=85,RFCM q4w6,隨訪,CR，PR,R q3m8,R 500 mg/m2 day1, F 25 mg/m2 days13, C 200 mg/m2 days13, M 6 mg/m2 day 1,21,美羅華聯(lián)合氟達拉賓治療復發(fā)慢性淋巴細胞白血病的療效觀察,哈爾濱血液病腫瘤研究所,22,觀察組患者均經(jīng)過苯丁酸氮芥，氟達拉賓，-2b干擾素，和烷化劑，激素的治療療效不佳，或復發(fā)者,23,對照組患者用過苯丁酸氮芥、a-2b干擾素、VAD、VCD方案后復發(fā)者，但未用過氟達拉賓,24,觀察組使用FRD方案2-5個療程不

10、等。治療方案組成：美羅華600mg/周/次x4次，緩慢靜脈點滴，氟達拉賓（Fladarbin F）50mg/次，d1,d3,d5靜脈給藥，地塞米松10mg/周/次x4次，靜脈給藥。 28天為一個療程。28-32天重復一個療程,25,對照組使用FCD方案： 氟達拉賓（50mg/次，d1- d5）,環(huán)磷酰胺（CTX C）600-800mg/周/次，地塞米松10mg/次，d1-d5，28天為一個療程。28-32天重復一個療程。 28天為一個療程。28-32天重復一個療程,26,療效評估： 觀察組：完全緩解（CR)6例(50%)， 部分緩解(PR)3l例(25%)，病情穩(wěn)定(SD) 3例（25%），C

11、R+PR總有效率為75,27,對照組同期收治應用氟達拉賓聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松治療B-CLL完全緩解率CR 5例（33%），PR 2例(13%)，總有效率46%。相比差異顯著，P值0.01,28,美羅華在原發(fā)性巨球蛋白血癥中的應用,29,傳統(tǒng)的治療方案,烷化劑：包括瘤可寧、馬法蘭、環(huán)磷酰胺等為基礎的化療方案 約50%患者可獲得PR，CR很少見 聯(lián)合化療方案并不優(yōu)于單藥口服 使用烷化劑的患者發(fā)生骨髓增生異常綜合征及繼發(fā)白血病的機率增加,30,治療進展核苷類似物,氟達拉濱 克拉屈濱,31,治療進展利妥昔單克隆抗體,32,利妥昔單抗單藥治療WM,東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）報道 利妥昔單抗 375 m

12、g/m2 qw4， 27%的患者達到至少PR 利妥昔單抗 375 mg/m2 BIW4W， 48的患者PR以上,33,NCCN指南原發(fā)性巨球蛋白血癥治療,34,初始治療,當出現(xiàn)臨床癥狀時開始治療 烷化劑 核苷類似物：氟達拉濱、克拉屈濱 利妥昔單克隆抗體 臨床試驗,35,復發(fā)或難治患者治療,獲得治療反應6月以上復發(fā)者仍可選用原方案治療，或選擇其他類別的治療方案； 原發(fā)難治的患者應選擇其他類別的治療方案； （三種治療的地位是平等的） 仍然進展的患者可選擇 臨床試驗 沙利度胺地塞米松 造血干細胞移植等治療,36,利妥昔單克隆抗體治療WM的地位,第二屆國際WM工作組會議： 單獨應用利妥昔單克隆抗體是W

13、M一線治療選擇之一。 第三屆WM工作組會議： 利妥昔單克隆抗體聯(lián)合核苷類似物，或利妥昔單克隆抗體聯(lián)合核苷類似物和烷化劑等均為初治或復發(fā)難治患者的治療選擇,37,Rituximab治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜,38,ITP治療現(xiàn)狀,一線治療: 糖皮質(zhì)激素 二線治療: 脾切除 搶救: 血小板輸注、IVIgs 其他： HD IVIg 、anti-D 、VCR/VDS、Azathioprine、CTX、MMF 、CSA、Rituximab、rhTPO等,39,Rituximab的作用機制,清除B細胞克隆 抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）：與吞噬細胞表面Fc受體結(jié)合，致CD20+ B細胞溶解

14、； 補體依賴的細胞毒效應（CDC）：結(jié)合細胞表面CD20及C1q，激活補體連鎖反應，產(chǎn)生膜攻擊復合物，致CD20+ B細胞溶解； 誘導CD20+ B細胞凋亡(APOPTOSIS-INDUCTION,40,Rituximab在ITP中的應用,復發(fā)、難治性ITP； 對部分切脾無效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作為ITP二線治療的新選擇； Rituximab治療后復發(fā)的患者，再次用藥，仍可有效,41,Rituximab治療ITP的用藥方案,Rituximab治療ITP的最佳方案尚待確定 目前常用方案： 375mg/m2/w，連用4周； 也有資料顯示，16次用藥可取得相似的療效。 小劑量： 100mg/w，連用4周, 或375mg/m2 僅用一劑,42,Rituximab治療ITP的起效模式,快速起效：應用早期（用藥1