抗高血壓藥物和利尿藥參考PPT

1、第十三章 抗高血壓藥和利尿藥Antihypertensive Agents and Diuretics,引言 高血壓是常見的心血管系統(tǒng) 疾病。 世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標準為： 成人血壓超過 (140/90mmHg,血壓的高低取決于循環(huán)血量、外周血管阻力和心排出量，主要通過交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進行調節(jié),傳出神經是將中樞發(fā)出的神經沖動傳至外周，包括自主神經系統(tǒng)（交感神經和副交感神經系統(tǒng)）和運動神經系統(tǒng) 交感神經是植物性神經的一部分，交感神經調節(jié)心臟及其他內臟器官的活動。 刺激交感神經能引起腹腔內臟及皮膚末梢血管收縮、心搏加強和加速、瞳孔散大、疲乏的肌肉工作能力增加等。 交感神

2、經的活動主要保證人體緊張狀態(tài)時的生理需要，人體在正常情況下，功能相反的副交感神經處于相互平衡制約中,腎上腺素受體的分類、分布、效應,乙酰膽堿受體分型及其性質,各種抗高血壓藥的作用部位,抗高血壓藥物按其作用機理分為,作用于交感神經藥物 血管擴張藥物 作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物 鈣離子通道拮抗劑 利尿藥,抗高血壓藥物,第一節(jié) 抗高血壓藥物Antihypertensive Agents,作用于交感神經藥物 血管擴張藥物 作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物 鈣離子通道拮抗劑,抗高血壓藥物,作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物 作用于神經末稍的藥物 神經節(jié)阻斷藥,一、交感神經藥物Sympatholytic Dr

3、ugs,一）作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物,中樞腎上腺素神經元可以調節(jié)血壓，激活腎上腺素2受體，抑制去甲腎上腺素釋放，降壓。上章P207，并介紹了以下藥物,特點：具有高度脂溶性，透過血腦屏障 （BBB）, 中等程度降壓。 鹽酸可樂定(Clonidine)、胍那芐(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)為中樞-腎上腺素受體和腦內咪唑啉受體激動劑，通過抑制交感神經沖動的傳出，導致血壓下降。 具有口干、鎮(zhèn)靜、心動過緩等副作用,莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenidine)選擇性地作用于腦內咪唑啉受體-I，產生降壓。 沒有可樂定樣的副作用。 新一代中樞抗高血壓藥物,二）作

4、用于神經末稍的藥物,發(fā)現(xiàn)蘿芙木的有效成分地舍平、美索舍平、利舍平等具有降壓的作用,化學名為11,17-二甲氧基-18-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯。又名蛇根堿、利血平,利舍平（Reserpine,利舍平（Reserpine）是第一個在西醫(yī)中應用的有效抗高血壓藥物。 作用機制：抑制轉運Mg-ATP酶的活性，使神經遞質去甲腎上腺素等不被重吸收，囊泡內的神經遞質逐漸減少而耗竭，至使交感神經沖動的傳導受阻，而表現(xiàn)出降壓作用。 特點：緩慢、溫和而持久,利舍平的不穩(wěn)定性,1）在光和熱的影響下，利舍平的3-H能發(fā)生差向異構化，生成無效的3-異利舍平,2）在酸、堿條件下，

5、水溶液可發(fā)生水解，堿性水解時兩個酯基斷裂，生成利舍平酸，仍有抗高血壓活性。 （3）在光和氧的作用下發(fā)生氧化，生成無效的3,4-二去氫利舍平及3,4,5,6-四去氫利血平。 故應在避光、密閉和干燥的條件下保存,2,3,利舍平的逆合成分析,吲哚環(huán),十氫萘,利舍平分子中有6個手性碳，且集中在C、D環(huán)，其全合成難度較大，1958年被有機合成大師Woodward合成。 本品的全合成被認為天然產物合成的范例。P233,胍乙啶（Guanethidine,機制：將囊泡中的去甲腎上腺素置換出來， 使其耗盡。作用較強， 用于中度和重度舒張壓高的高血壓,三）神經節(jié)阻斷藥,主要為具有位阻的胺類或季胺類化合物，如美卡拉

6、明（Mecamylamine），潘必啶（Pempidine）。 機制：與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經沖動的傳導，引起血管舒張，血壓下降。 分布于神經節(jié)的乙酰膽堿N1受體的拮抗劑可以治療高血壓。參見P161、176,二、血管擴張藥物Vasodilators,本類藥物直接作用于外周小動脈平滑肌，擴張血管，降低外周阻力，使血壓下降。 按作用機理可分為兩類： 鉀通道調節(jié)劑 NO供體藥物,一）鉀通道調節(jié)劑,鉀通道調節(jié)劑有苯并肽嗪類衍生物、米諾地爾和吡那地爾。 苯并肽嗪類衍生物的代表為肼屈嗪（Hydralazine,肼屈嗪 (Hydralazine)具有中等強度的降壓作用，舒張壓下降較顯著，并能增加血流量。

7、 前藥為托屈嗪 (Todralazine), 副作用減小。 類似物雙肼屈嗪 (Dihydralazine)作用緩慢持久，適用于腎不全高血壓。 布屈嗪 (Budralazine)用于原發(fā)性高血壓，作用時間長，對心臟的刺激作用弱,苯胼肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應有乙?；⒘u基化和葡萄糖醛酸結合。 乙酰化受基因調控，分為快乙?；吐阴；瘍深?，因此需依據(jù)代謝調整使用劑量,肼屈嗪,米諾地爾本身無藥理活性，但在胃腸道被吸收后，在肝臟經磺基轉移酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯。 該代謝物使血管平滑肌細胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用,吡那地爾Pinacidil,化學名（）N-氰基-N

8、1-(4-吡啶基)-N11-(1,2,2-三甲基丙級)胍單結晶水。 特點：口服吸收迅速，1h后血藥濃度達峰值，與血漿蛋白結合率約50%，生物利用度約60%，半衰期T1/2=3h,吡那地爾的合成,合成：以4-吡啶氨基荒酸為原料，在DCC的存在下與3,3-二甲基-2-丁胺反應，再與氨氰縮合制得,二）NO供體藥物,NO供體藥物的代表為硝普鈉（Sodium Nitroprussid）。 作用機理：在體內被代謝為NO，激活血管平滑肌細胞及血小板的鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)化鳥苷酸（cGMP）的形成增加，導致血管擴張。 用以治療高血壓危象和難治性心力衰竭,三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑Ang

9、iotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receotor Antagonists,一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效調節(jié)血流量，電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)，這個系統(tǒng)的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉移酶。 腎素是一種蛋白酶，它能使在肝臟產生血管緊張素原轉化血管緊張素，血管緊張素在血管緊張素轉化酶(ACE)的作用下生成血管緊張素，最后轉化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素并滅活。血管緊張素是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經末梢釋放，在高血壓病中產生重

10、要的作用,血管緊張素原存在于血漿，由肝臟合成和分泌。腎素可以催化將Leu10-Val11肽鍵斷開，生成非活性的血管緊張素I，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成活性的血管緊張素，氨肽酶能夠通過去掉N-端的天冬氨酸殘基，進一步使血管緊張素轉化成血管緊張素，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內切酶的進一步作用，導致非活性肽片段的生成,腎素對血管緊張素的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Leu10-Val11肽鍵, 腎素的釋放受血液動力學信號、神經元信號以及體液信號精確地控制,血管緊張素轉化酶（ACE）是一種鋅蛋白酶，可以催化血管緊張素生成。ACE對緩激肽

11、通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶，它不僅可產生血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質失活,影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物,近年來發(fā)展較快的兩類藥物： 血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI) 血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor antagonists ) 這兩類藥物均能有效地降低血壓，已作為目前臨床應用的一線抗高血壓藥物,二）血管緊張素轉化酶抑制劑

12、(ACEI,此類藥物有三類： 含硫基的ACE抑制劑 卡托普利(Captopril) 含二羧基的ACE抑制劑 依那普利馬來酸鹽Enalapril Maleate 含磷?；腁CE抑制劑 福辛普利(Fosinpril,含巰基的ACE抑制劑,從巴西巧蝮蛇的毒液中的能增強緩激肽作用效果的因子BPFs中分離出出替普羅肽， 對ACE具有較大的抑制作用，能有效地降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓。 但肽類化合物口服活性差，替普羅肽并沒有表現(xiàn)出良好的臨床價值,根據(jù)酶對底物結合的特異性并借助于對ACE具有類似的性質的羧肽酶A的研究，提出此酶活性位點的假想模型。 在此基礎上，一系列琥珀酸衍生物被設計合成，經結構修飾改造，

13、卡托普利成為第一個上市的ACE競爭性抑制劑,卡托普利（Captopril,化學名為1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸 結構中有兩個手性中心都是S, S構型。 具酸性，有兩個pKa值，一個為羧基的pKa1 3.7，另一個為巰基的pKa2為9.8,由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應而形成二硫鍵，體內代謝有40%50%的藥物以原藥形式排泄，而剩下的以二巰聚合物體或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄,體內代謝,卡托普利的合成 （1） 以硫代乙酸與甲基丙烯酸加成得-甲基-乙酰硫代丙酸； （2）經氯代制備酰氯，在氫氧化鈉存在下與脯氨酸縮合得非對映異構體混合物(R，S+S

14、，S)； （3）與二環(huán)己胺成鹽分離獲得S, S-體； （4）用氨-甲醇溶液脫去乙?；频?含二羧基的ACE抑制劑依那普利 (Enalapril Maleate,為依那普利那 (Enalaprilat)的乙酯，口服后在體內水解為依那普利那，依那普利那是長效的ACE抑制劑，能強烈抑制ACE，降低AII的含量，使全身血管舒張，血壓下降。 依那普利那只能注射，不能口服。 本品是其前藥，可用于原發(fā)性、腎性、腎血管性及惡性高血壓,ACE抑制劑構效關系的研究,1）與鋅離子結合的部位可以分為A部分、B部分、C部分； （2）A部分的巰基有利于與鋅離子結合； （3）B部分和C部分是模仿水解的過渡態(tài)，通過羧基或磷酰

15、基與鋅離子結合。 將羧基或磷?；セ芍频闷淇诜那八?4）X部分通常為與丙氨酸側鏈相似的甲基； （5）含N的環(huán)上必須具有與ACE底物C-端羧酸相似的羧基； （6）當含N的環(huán)上連有較大的疏水基團時有利于增強藥效和改善藥代動力學參數(shù)； （7）ACE抑制劑的立體化學與L-氨基酸的立體化學一致時，活性最佳； （8）改變含N的環(huán)或X部分構型，活性下降,三）血管緊張素II受體拮抗劑,ACEI作用無選擇性使其產生咳嗽及神經血管性水腫等副作用。 氯沙坦作為第一個AII受體拮抗劑具有口服、高效、選擇性好等特點，且沒有ACEI抑制劑的副作用。 近年來，該類藥物的研究取得了很大的發(fā)展，目前已有7個新藥應用于臨床,

16、氯沙坦（Losartan,pKa為56，是中等強度的酸，能與氫氧化鉀成鹽，通常藥用氯沙坦的鉀鹽。 口服吸收較好，蛋白結合率達99%，經肝臟代謝為活性代謝物EXP-3174及另外兩種無活性代謝物,氯沙坦的合成,聯(lián)苯,咪唑,四氮唑,氯沙坦的構效關系,1）咪唑環(huán)2-位上取代基為長度24個碳原子的正烷烴基，它與受體的第一疏水區(qū)相結合； （2）咪唑環(huán)4-位上以吸電子基團或親酯性基團取代最好，也可以是螺環(huán)、芳香環(huán)和稠環(huán)，與受體的第二疏水區(qū)相作用； （3）5-位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氫鍵受體，與受體正電荷中心或質子供體作用，形成氫鍵,4）咪唑環(huán)的4-位、5-位對取代基的立體和電性要求不高，常常是結構改

17、造的部位 （5）聯(lián)苯結構賦予化合物良好的口服活性： 一方面聯(lián)苯通過范德華力與A受體的第三個疏水區(qū)結合， 另一方面作為模板將雜環(huán)和酸性基團正確排列,7）聯(lián)苯可被一些能滿足上述兩個條件的基團代替 如：吲哚、萘環(huán)、N-苯基吡咯等。 （8）聯(lián)苯結構的2-位酸性基團 如CO2H，CN4H等是活性的必須基團,四、鈣拮抗劑 Calcium Blockers,鈣拮抗劑能抑制細胞外鈣離子的內流，使心肌和血管平滑肌細胞內缺乏足夠的鈣離子，導致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，血壓下降，減少心肌耗氧量,鈣拮抗劑按照化學結構可分為 二氫吡啶類(Dihydropyridines，DHP) 芳烷基胺類(Aralky

18、lamine derivatives) 苯并硫氮雜卓類(Benzothiazepine derivatives) 其他類,1二氫吡啶類,作為鈣拮抗劑是目前臨床上應用最廣泛的一類，也是作用最強的一類鈣通道阻滯劑,硝苯地平(Nifedipine)具有較強的擴張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療,尼卡地平 (Nicardipine) 擴張血管作用較硝苯地平強，對腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。 尼群地平 (Nitrendipine)選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時間長，主要用于高血壓和冠心病的治療。 尼莫地平 (Nimodipine)選擇性地擴張腦血管和增加腦血流

19、，為腦血管擴張藥，也可防治偏頭痛,非洛地平 (Felodipine)對原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效，也可用于心絞痛的治療。 氨氯地平 (Amlodipine)主要擴張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的半衰期為3545小時，日服一次即可,二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑結構和活性的關系,1, 4-二氫吡啶為活性必需結構，若氧化為吡啶或還原為六氫吡啶，則活性消失。 二氫吡啶的氮原子上沒有取代基或有在代謝中易離去的基團，活性最佳。 二氫吡啶的2, 6位最適宜的取代基為低級烴,3, 5位的羧酸酯為活性必需基團，兩個酯基不同時，活性優(yōu)于相同的化合物。 C-

20、4位是苯基或取代苯基時活性佳，且苯環(huán)鄰位或間位上的取代基為吸電子基時活性較好。 具有手性中心，其S型對映體常有較強的活性，臨床上大多用外消旋體,硝苯地平 Nifedipine,本品具有較強的擴張血管作用，用于心絞痛,硝苯地平的合成（了解,硝苯地平具有強烈地血管擴張作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。 臨床用于預防和治療冠心病，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人。 治療高血壓急癥的有效藥物，其優(yōu)點是降壓較快，作用時間長，副作用較小,2芳烷基胺類,維拉帕米（Verapamil）具有明顯立體選擇性，其S異構體的平滑肌松弛和降壓作用比R異構體強,此類藥物都具有手性中心，其光學異構體的活性略有不

21、同。 如依莫帕米的左旋體較右旋體的活性大，戈洛帕米在臨床上使用為左旋體,3、苯并硫氮雜卓類,70年代初，人們在研究抗憂郁、安定和冠脈擴張的苯駢硫氮雜卓類衍生物時，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑。 代表藥物地爾硫卓 (Diltiazem)用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓,鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem Hydrochloride,化學名為 順-(+)-5-2-(二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4-(5H)-酮鹽酸鹽。又名硫氮卓酮,地爾硫卓分子結構中有2個手性碳原子，具有4個立體異構體。2S，3S異構體冠脈擴張作用較強。 臨

22、床僅用2S，3S異構體115120,口服吸收快而完全，經首過效應，部分藥物在肝臟被代謝，生物利用度僅為2040%，經腎排泄，其消除半衰期為45小時。 地爾硫卓經肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；?，O-脫甲基化和N-脫甲基,地爾硫卓的代謝,4、其他類,主要有二苯基哌嗪類，它們是對血管平滑肌鈣通道有抑制作用的鈣通道阻滯劑。 常見的藥物有桂利嗪(Cinnarizine)，氟桂利嗪 (Flunarizine)，利多氟嗪 (Lidoflazine)等，是非選擇性鈣離子拮抗劑。 用于腦血管和腦細胞的疾病，對缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，減輕腦水腫,桂利嗪 (Cinnariz

23、ine,化學名為L-反式-肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名腦益嗪，肉桂苯哌嗪,第二節(jié) 利尿藥 Diuretics,利尿藥主要影響對原尿中Na+、Cl-等電解質和水的重吸收，增加腎臟對尿的排泄速度，減少血容量，達到抗高血壓的治療目的。 利尿藥通過使患者排出過多的體液，消除水腫，用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病,根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機制，可將其分為四大類： （1）碳酸酐酶抑制劑； （2）Na-Cl協(xié)轉運抑制劑； （3）Na+-K+-2Cl-協(xié)轉運抑制劑； （4）鹽皮質激素受體阻斷藥,1、碳酸酐酶抑制劑,碳酸酐酶是體內廣泛存在的酶，主要作用是催化二氧化碳和水結合生成碳酸

24、，碳酸可迅速解離為H+和HCO3-，在腎小管中H+可與Na+交換，使Na+被吸收。 碳酸酐酶被抑制時，碳酸形成減少，腎小管內H+減少，結果使Na+、HCO3-的重吸收減少，Na+的排出量增加，尿液增加，同時由于HCO3-的排出，使尿液的pH值升高,對磺胺進行結構改造的結果，發(fā)展了以乙酰唑胺為代表的一類碳酸酐酶抑制劑。 碳酸酐酶抑制劑長期使用后，尿液堿化，體液酸性增加，會造成酸中毒，此時將失去利尿作用，產生耐藥性。 目前在臨床上已較少作為利尿藥使用，主要用于青光眼的治療,乙酰唑胺為非典型的磺胺衍生物，其磺酰胺基的氫離子可以解離，故呈弱酸性，pK a為7.2?？尚纬赦c鹽，并能與重金屬鹽形成沉淀。

25、臨床用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用治療心衰性水腫，口服作用時間可達812小時,乙酰唑胺（Acetazolamide,2、Na-Cl協(xié)轉運抑制劑,在研究苯磺酰胺類化合物的利尿作用中，發(fā)現(xiàn)在苯磺酰胺的間位再引入一個磺酰胺基后，其排Na+ 和Cl- 的作用顯著增強， 在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸?；?，使得利尿活性進一步增強， 當以甲酸?；瘯r，意外地得到了一個關環(huán)的l,2,4-苯并噻二嗪類的化合物氯噻嗪（Chlorothiazide,氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,化學名為6-氯-3,4-二氫-2H-l,2,4-苯駢噻二嗪-7-磺酰胺-1,l-二氧化物。

26、又名雙氫克尿塞,氫氯噻嗪,本品由于分子中含兩個磺酰氨基，故具有弱酸性，pKa為7.0和9.2，2位氮上的氫酸性較強。 本品為利尿藥，能抑制腎小管對Na+、Cl- 離子的重吸收，促進腎臟對NaCl的排泄；降壓作用溫和，常與其他降壓藥合用以增強降壓效果,氫氯噻嗪的合成,以間氯苯胺（I）為原料，在三氯化磷催化下與氯磺酸反應生成雙磺酰氯衍生物（II），（II）氨化后得3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺（III），（III）與甲醛縮合直接得氫氯噻嗪（IV,氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺和甲醛,3、Na-K-2Cl協(xié)轉運抑制劑,結構中都含有苯磺酰氨基，是從磺胺類碳酸酐酶抑制劑衍生得到的，作用機制是抑制腎髓襻(pan)升支皮質、髓質部Na+、K+、2Cl-的共同轉運系統(tǒng)，從而發(fā)揮強大的利尿作用。 如：氯噻酮、呋塞米、布美他尼等,氯噻酮（Chlorthalidone,化學名為3-(4-氯-3-磺酰胺苯基)-3-羥基-1-羥基異吲哚滿,結構與噻嗪類利尿藥相似，為臨床應用最廣的利尿降壓藥，具有長效作用。 口服吸收緩慢且不完全，因為與紅細胞緊密結合，半衰期可達3550小時。 氯噻酮能增加Na+、Cl-的排泄，在較大劑量時可增加K+和HCO3-的排出量，故長期應用易造成缺鉀，應適當補鉀,呋塞米（Furosemide,又名速尿、利尿磺胺。 pKa為3.9，可溶于堿性