惡性腫瘤與血栓參考PPT

1、1,惡性腫瘤與血栓,綿陽市腫瘤醫(yī)院 李軍,2,靜脈血栓與惡性腫瘤 1865年Trousseau即報道靜脈血栓出現(xiàn)于惡性腫瘤無癥狀時。 1965年MD Anderson首先發(fā)現(xiàn)子宮頸癌術后發(fā)生PE。 1982年MD Anderson開始應用肝素預防惡性腫瘤術后及化療后DVT和PE,3,惡性腫瘤1030%在疾病過程中發(fā)生各種類型血栓，腫瘤死因血栓占第二位,JAMA 2005,4,血栓是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥，以靜脈血栓為主，VTE發(fā)生率為2.74%12.10%，死亡率增加2-8倍,Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98,5,PE和DVT發(fā)生率逐年上升，美國2007年統(tǒng)計

2、上升了3倍,日本2008年統(tǒng)計上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍,6,日本婦產(chǎn)科學會統(tǒng)計1991 2007年十五年中子宮切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而惡性腫瘤患者的PE發(fā)生率為7倍，高出良性疾病16倍,7,惡性腫瘤相關血栓栓塞類型,血栓類型 比率,DVT PE,游離血栓V炎 4% 非細菌性血栓性心內膜炎 2% 門V血栓（PVT) 3% DIC 常見,占90,8,臨床上易形成血栓的惡性腫瘤 各種惡性腫瘤的血栓發(fā)生率有明顯不同。惡性腦腫瘤、卵巢惡性腫瘤、胰腺癌、大腸癌患者發(fā)生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌發(fā)生率最低。 日本ACCP資料 10,20

3、08,9,惡性腫瘤手術切除發(fā)生PE是非癌癥患者的3倍以上。 子宮體癌、卵巢癌由于清除造成骨盆內靜脈壓迫和擠壓易發(fā)生PE和DVT,10,抗癌藥物 鉑類、烷化劑、蒽環(huán) 類、紫杉類等 細胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO,11,中心靜脈導管 由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓,12,病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細胞肺癌（NSCLC)。 給予健澤及順泊化療（GC方案）共進行二個療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機治療無效死亡,13,14,15,臨床診斷：化療后肺感染，左 心衰竭,16,17,18,19,進行局部解剖 死因：肺靜

4、脈栓塞,20,癌癥發(fā)生血栓基礎原因 單核巨噬細胞系統(tǒng)的宿主細胞和癌細胞互相作用，釋放細胞因子，造成血管內皮損傷而產(chǎn)生血栓。 腫瘤細胞和單核巨噬細胞相互作用活化了血小板、X因子、因子，形成凝血活酶而產(chǎn)生血栓,21,腫瘤細胞表達組織因子促進血栓形成。 腺癌細胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進X因子活化而易產(chǎn)生血栓,22,癌癥對凝血的影響 組織因子的表達 凝血機制通路激活,23,凝血因子上調（因子、纖維蛋白原） 血小板增多 纖維蛋白溶解減弱,24,增加內皮的致血栓性 減少生理抑制物 下調凝血酶調節(jié)蛋白,25,高?！钡亩x,VTE 危險評分4 Points: 癌癥 3 (ICD codes) 曾患 VTE

5、3 (ICD codes) 易栓癥 3 (FV Leiden; ACLA) 大手術 2 (60 minutes) 臥床 1 (bed rest order) 高齡 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry,Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352,26,癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成,癌細胞 炎癥性細胞因子(TNF-,IL-1,血小板 激活凝集,TF-Fa-FXa,活化,血管內皮細胞 活化,TNF-,IL-1,白細胞堆積,PAR,PAR,纖維蛋白網(wǎng),凝血酶,P-selectin IL-8 v

6、WF釋放,PAR,凝血酶和PAR,活化,27,癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成,補體，PAF，LT，IL-8,白細胞 活化堆積,補體活化,凝血酶 白三烯,癌,CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectin P-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1,癌,炎癥性細胞因子 IL-1，TNF，IFN,補體、活性酸素和微循環(huán)障礙,游走,血管內皮細胞 活化,活化,活性酶 iNOS,破壞,血栓 紅細胞破壞,血紅素,活性酸素,28,血管新生,增殖因子,血小板活化,血管新生抑制因子,血液凝固系統(tǒng)和血管增生,F2,F1+2,aa AT,AT,凝血酶,凝血酶原,VEGF re

7、ceptor 表達 血管生成素產(chǎn)生 （內皮細胞,VEGF 游離 （血小板,內皮細胞的通透性增強 血管平滑肌的PDGF， TGFb產(chǎn)生,Fibrinogen,bFGF游離 （內皮細胞,PA，PAI游離 （內皮細胞,ProMMP2 活化,內皮細胞 的增殖,基質、基底膜 的分解,Fibrin,F1+2:prothrombin fragment 1+2，F(xiàn)2:prothrombin fragment 2， AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin,Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005,凝血酶,29,

8、血液血管新生 Vol.18,No.10,2008,Cancer cell,Monocyte/M,Fibrin Clot,DIC DVT,DIC/MOF,Microthrombi FormationMicrocirculation,AT(Liver,T cell,Fibrin Clot,ECs damage,Fa,F,IL-6,PAI,FX,FXa,FV,F,Fa,oxgen free radical elastase,TM,TF,TF,TF,TM,TF,FX,Fa,F,FXa,FV,TF,TF,TF,IL-1,TNF,TF,Cancer cell,TF,TF,TF,Tumor antigen,

9、Immune complex,G-CSF,TNF,TF,TF,ECs,PMN,30,日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術和術后發(fā)生肺栓塞（PE)的頻率,日本20002004.4,31,劉XX，女，43歲，卵巢癌，做卵巢及部分宮體切除，掃蕩盆腔淋巴結手術，術前血液學、凝血項及纖溶檢查正常。未進行血栓預防治療,32,術中順利，輸血400ml，血漿400ml，術后六小時清醒，在術后監(jiān)護室監(jiān)護，血壓、呼吸、心率、血氣、血離子均正常，PT正常，APTT較對照縮短10”（12”），F(xiàn)DP724，蛋白C下降,33,術后八小時病人突然出現(xiàn)煩躁不安，口渴，血壓40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即給

10、予上呼吸機、升壓藥、膠體，立即排胸片、CT、凝血項，PT、APTT縮短,34,35,36,37,38,39,診斷：肺栓塞？ 立即給予若寶思泰，肝素抗凝治療，病人未見好轉，大約搶救30分鐘后死亡,40,41,42,病理：局部肺解剖 診斷：肺栓塞所致心肺衰竭,43,消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預防治療,44,消化系統(tǒng)癌VTE主要病因,血流滯留 長期臥床（術后、再發(fā)時） 腹水所致血管壓迫 血管內皮細胞障礙 抗癌劑治療、放射線治療 血管新生抑制劑 手術、廓清操作 癌細胞所致血管內皮細胞的抗血栓性能低下 凝血系統(tǒng)亢進 術后的高凝狀態(tài) 癌細胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tiss

11、ue factor 等） 細胞因子（-1，TNF，VEGF,45,各種惡性腫瘤患者VTE比例,患者特點 危險評分 子宮體癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2 肺淋巴瘤 1 睪丸癌 1 血小板計數(shù)350109/L 1 血紅蛋白11109/L 1 體重指數(shù) 35Kg/m2 1,Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907,46,急性靜脈血栓栓塞（VTE） 深靜脈血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE,47,確診血栓形成的治療,腫瘤患者一旦發(fā)生血栓，其治療上與普通的血栓治療相比存在以下特殊性： （1）惡性腫瘤并發(fā)血栓形成如果應用溶栓治療，可能增加腫瘤

12、細胞發(fā)生侵襲和轉移的風險，需十分慎重； （2）惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血，如進行抗凝治療，發(fā)生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強實驗室監(jiān)測,48,3）化療藥物對內皮細胞造成損害，可能進一步加劇血栓形成，因而腫瘤患者在治療原發(fā)病的同時也應兼顧血栓的治療； （4）腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，血栓易復發(fā)，其抗凝治療需長期維持,49,1）上肢DVT：沒有抗凝治療禁忌證者，首先考慮抗凝治療，巨大DVT可考慮導管內溶栓，如有抗凝治療禁忌證者，則應解除禁忌證后或出現(xiàn)DVT進展時進行溶栓治療，并應重新評估抗凝治療的風險和利益,50,2）小腿DVT:無抗凝治療禁忌證者，抗凝治療；有抗凝治療禁忌證者，根據(jù)DVT發(fā)

13、生1周內的進展情況，無進展者，可繼續(xù)觀察，有進展者如不存在抗凝治療禁忌證，應進行抗凝治療，有進展者而又存在抗凝治療禁忌證的，則要考慮放置下腔靜脈濾器（C,51,3）上腔靜脈和（或）盆腔、髂、下腔靜脈和（或）腘、股靜脈：無抗凝治療禁忌證者，進行抗凝治療，巨大DVT可應用導管內溶栓治療；有抗凝治療禁忌證者，應積極放置下腔靜脈濾器（C），而后，如抗凝治療禁忌證消除，應進行抗凝治療，如抗凝治療禁忌證持續(xù)存在，再根據(jù)臨床狀況判斷進一步治療,52,VTE治療指南 （AHS 2008年12月） 起始治療 皮下注射肝素 逐與VK拮抗劑重疊 再過渡到二級預防治療 通常需治療3-12個月,低分子量肝素,未級分肝素

14、,磺達肝癸鈉（安卓,53,NCCN2008年指南推薦的腫瘤并發(fā)血栓的藥物及治療方法,用法,安法明 (dalteparin,依諾肝素 （enoxaparine,亭扎肝素 （tinzaparin,普通肝素 （unfractionated heparin,戊聚糖鈉 （foudaparinux,每12h1次，100U/kg，皮下注射,每12h1次，1mg/kg，皮下注射,175U/(kgh)，皮下注射,首劑量80U/kg，以后為18U/(kgh)， 皮下注射,5mg/d(100kg體重），皮下注射,54,VTE抗凝治療的監(jiān)測 （1）應用普通肝素時：血小板計數(shù)50109/L時需停用肝素或輸注血小板；抗凝

15、血酶活性（AT:A)測定維持AT:A在80%以上。 （2）應用LMWHs時：APTT、PT、抗凝血酶復合物（TAT）等試驗與LMWH的劑量、臨床療效和血栓形成之間均無明顯相關性，一般無需進行監(jiān)測；可監(jiān)測hep test、抗因子Xa活性,55,3）華法林治療監(jiān)測方案：維持NR在2.03.0，第13天應每日監(jiān)測至NR達治療范圍，應用第1周時每周應監(jiān)測3次，第2周時每周監(jiān)測2次；至華法林治療第3周后，應每周監(jiān)測1次，共4周；以后再改為每2周1次，共2個月，最后維持每個月監(jiān)測1次即可,56,新的抗凝血藥的藥代動力學特性,藥 物 代 謝 半衰期 劑 量 監(jiān) 測,阿加曲班 100% 肝 45min 0.7

16、5g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐盧定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 腎水解 0.125mg/kg/hr 磺達肝癸鈉 100% 腎 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose,57,不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率,血栓發(fā)生率（,惡性腦膜瘤（n=75） 24.0 宮頸癌（n=75） （DDP+EPO+放療） 22.6 前列腺癌（n=30） 17.0 宮頸癌（n=53） （DDP+EPO+放療） 13.0 卵巢癌（n=47）

17、10.6 生殖細胞腫瘤（n=179） 8.4 非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6 霍奇金?。╪=177) 6.0 肺癌（n=537） 4.4 宮頸癌（n=72） （DDP+放療） 2.7,注：上述腫瘤患者皆為接受化療者,58,最常見的血栓及其診斷的實驗室研究,血 栓 實 驗,一線檢查 因子Leiden 突變 PCR或凝血試驗篩查 凝血酶原突變20210 PCR 抗凝血酶缺乏癥 顯色或凝血試驗 蛋白C缺乏 顯色或凝血試驗 蛋白S缺乏 凝血試驗或游離和總蛋白 S抗原的免疫吸附試驗 高同型半胱氨酸血癥 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶聯(lián)免疫吸附試驗 抗磷脂抗體 磷脂為基礎的凝血試驗，（PTT、D

18、RVVT 或者Staclot LA） 使用外源性磷脂驗證試驗的抗體酶聯(lián)免疫 吸附試驗法檢測針對心臟和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血試驗，顯色法 二線檢查* 纖維蛋白原異常血癥 凝血試驗（Clauss法），免疫監(jiān)測，凝血酶時間 因子、增高 一步凝血試驗,如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常,59,癌癥手術患者治療計劃 高齡女性患者進行骨盆內手術后易發(fā)生血栓。肝素在癌癥術后預防血栓治療發(fā)生PE減少。低分子肝素和肝素預防同樣有預防血栓的作用,60,子宮體癌及卵巢癌患者術前及術后可應用肝素一日三次或一日二次，兩者無差別,61,一般癌癥外科手術可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效,62,婦科領域靜脈血栓癥預防指南,63,關于日本癥狀性肺塞栓癥致死性肺塞栓癥的頻度（未預防治療,64,惡性腫瘤化療后預防VTE指南,腦、脊髓手術和出血 有活動性出血 血小板減少（50109/L） 血小板功能低下 近期大手術（有出血可能） 凝血障礙 硬膜外麻醉,NO,YES,肝素 5000IU SC 3次/日 低分子肝素 5000IU SC/日,IPC ES,65,術后、化療后VTE初次治療指南,術后出血 腦出血 血小板（50109/L