膿毒癥抗炎治療策略課件

1、1,膿毒癥的抗炎治療策略,2,2001年華盛頓國際膿毒癥定義會議,什么是膿毒癥,3,SEPSIS的炎癥反應,SEPSIS Inf. +SIRS,感染、創(chuàng)傷,起點,惡化點,4,Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by

2、infection in the presence of organ failure,發(fā)生率：每年新發(fā)1800萬例 患病率：1.5% 6% 病死率：28%-50% 住ICU達50%以上,膿毒癥的威脅,5,膿毒癥巴塞羅那宣言,拯救sepsis的全球性行動,2002年10月 ACCPSCCM等11個國際組織近20年的研究成果和治療指南,5年內(nèi)降低病死率25,6,全世界的努力,7,初始復蘇 診斷 抗生素治療 感染源控制（病因治療） 預防感染 嚴重膿毒癥液體治療 血管收縮藥 正性肌力藥 皮質(zhì)類固醇 血制品的使用 免疫球蛋白治療 硒治療,活化蛋白C 機械通氣 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松劑 血糖控制 腎臟替代治療

3、碳酸氫鹽治療 預防深靜脈血栓形成 預防應激性潰瘍 營養(yǎng)支持 重癥治療目標,2012國際膿毒癥指南（SSC,8,膿毒癥的病死率（,50,30%-35,降低了 15%-20,Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,病死率仍然很高,膿毒癥的病死率,Sepsis=炎癥+（凝血+內(nèi)皮損傷導致的器官損傷,Crit Care Med.2009 Jan;37(1):291-304,10,關鍵的5個環(huán)節(jié)： 1.內(nèi)毒素誘導;2.炎性介質(zhì)釋放;3.內(nèi)皮細胞損傷;4.凝血功能障礙;5.組織氧化應激缺血損傷,炎癥應激回路在Sepsis發(fā)展中至關重要,11,免疫反應

4、增強,免疫反應減弱,正常,單核細胞：細胞因子產(chǎn)生 粒細胞：調(diào)亡,單核細胞：細胞因子產(chǎn)生 HLA-DR 淋巴細胞：調(diào)亡,SIRS,CARS,嚴重感染時免疫系統(tǒng)動態(tài)改變,評價免疫功能指標組合,中性粒細胞殺菌功能: 化學發(fā)光活性 單核 / 樹突狀細胞: HLA-DR定量表達 T淋巴細胞: 調(diào)節(jié)性T細胞比例與抑制功能 Th1/Th2比值 T淋巴細胞計數(shù)、凋亡率,13,膿毒癥時間愈長,T細胞和B細胞的缺失愈加明顯,大部分患者死于長期的低免疫狀態(tài)期 -新英格蘭醫(yī)學雜志 The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150,HLA-DR表達明顯減

5、少 (30%)； 抗原提呈能力下降； 產(chǎn)生促炎細胞因子的能力明顯下降 (全血受500 pg/ml內(nèi)毒素刺激后TNF-產(chǎn)生 300 pg/ml)。 常規(guī)工作中主要障礙是流式細胞儀應用及細胞因子檢測的標準化程度較差。不同實驗室有自己不同的標準，因此不同實驗室得出的結(jié)果就難以進行比較,免疫麻痹(immunoparalysis)診斷標準,15,膿毒癥治療,微生物,炎癥反應,抗感染,抗炎治療,膿毒癥的抗炎治療策略,16,治療策略：一,加強膿毒癥的病因治療,17,嚴重膿毒癥病原微生物 革蘭陰性菌，以往多 革蘭陽性菌 真菌 寄生蟲感染 約1/3的膿毒癥病人找不到明確的致病菌 革蘭陽性菌和真菌所致的比重越來越

6、大,Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8,膿毒癥的病原微生物,18,Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med 1996 May;22(5):387-94. Rello J, Gallego M, Mariscal D, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Jul;156(1):196-200. Luna CM, Vujacich P, Niederman M

7、S et al. Chest 1997;111:676-685. Kollef MH and Ward S. Chest 1998 Feb;113(2):412-20,早期正確抗感染治療與預后,19,KumarAetal Crit Care MED 2006,34(6):1586-1596 Adapted from Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-474. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416,回顧分析314各ICU病房：抗生素開始應用時間每延遲1H，患者的每小時生存率平均下降7.6

8、,A Study by Kollef and Colleagues Evaluating the Impact of Inadequate Antimicrobial Therapy on Mortality,不足的抗生素治療 (n=169,足夠的抗生素治療 (n=486,0,10,20,30,40,50,60,總死亡率,感染相關死亡率,24,42,18,住院死亡率 (,52,P.001,2012指南：確診感染性休克或不伴有休克的嚴重全身性感染后一小時內(nèi)應用抗生素,抗生素開始治療時間是預測預后的重要因素,20,膿毒癥病因治療關鍵是,早期充分有效地應用抗菌藥物 積極尋找可能的感染源并及時去除,指

9、南推薦：盡快尋找、確診或排除需要采取緊急感染控制措施的感染灶,21,SSC,拮抗炎癥反應,誰在膿毒癥，SSC以外,22,治療策略：二,抗炎治療-血必凈,經(jīng)過多年的臨床實踐，我們認為利用中藥多組分、多途徑、多靶點協(xié)同效應可以在膿毒癥治療中發(fā)揮獨特作用。深入探討中藥對膿毒癥的作用機理，明確其詳細干預途徑和影響環(huán)節(jié)具有重要理論意義和實用價值，它將進一步提高我國中藥防治膿毒癥的水平,問 題 的 提 出,血必凈基礎研究,方法：采用小鼠盲腸結(jié)扎穿孔的膿毒癥模型，采用血必凈干預觀察釵頭翼狀轉(zhuǎn)錄因子 （FOXP3）和T淋巴細胞毒性相關抗原（CTLA4）表達及白介素10來比較兩組 的作用。 結(jié)論：血必凈能改善膿

10、毒癥免疫紊亂狀態(tài),姚永明教授臨床研究（2009,馬曉春教授（2016年重癥感染大會,血必凈能夠改善膿毒癥患者微循環(huán)狀態(tài),研究目的,通過體內(nèi)外實驗了解不同狀態(tài)下Treg凋亡和免疫抑制活性的變化規(guī)律； 觀察血必凈注射液誘導Treg凋亡的量效關系和時效關系； 明確膿毒癥時Treg凋亡的Caspase（半胱天冬酶）途徑及血必凈注射液干預的可能環(huán)節(jié)； 進一步探討血必凈注射液對膿毒癥時Treg介導效應T細胞免疫功能的影響及其機制,血必凈干預與Treg體外凋亡的劑量關系,血必凈對膿毒癥Treg凋亡和活性的影響 (in vivo,血必凈對膿毒癥時Caspase-3/9活性的影響（in vivo,血必凈對膿毒癥

11、時Teff增殖功能和IL-2水平的調(diào)節(jié)作用(in vivo,Treg凋亡能有效減輕Treg對效應性T細胞的免疫抑制功能； 血必凈注射液能通過Caspase 3/9途徑促進Treg凋亡，進而顯著改善膿毒癥免疫紊亂狀態(tài),血必凈注射液免疫調(diào)節(jié)作用及其環(huán)節(jié),31,凝血,免疫,炎癥,血必凈單一藥物集束治療膿毒癥,全程干預，抑制失控的炎癥反應 恢復免疫抑制，阻斷病情惡化 糾正凝血障礙，改善預后,32,全程干預 抑制失控的炎癥反應,1,1李銀平,喬佑杰,姚詠明,等.血必凈注射液對膿毒癥大鼠蛋白C及腫瘤壞死因子基因表達的影響.中國危重病急救醫(yī)學,2007,19(8): 488-492 2韓芳,孫仁華,徐云祥.

12、血必凈治療急性呼吸窘迫綜合征療效評價J.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,16(11):680-681,33,1李銀平,喬佑杰,武子霞,姚詠明,于燕,吳瑤.血必凈注射液對膿毒癥大鼠高遷移率族蛋白B1的影響J.中國危重病急救醫(yī)學,2007,19(4):239-241,全程干預 抑制失控的炎癥反應,34,P0.05,1 金銘，李春盛. 血必凈注射液對重癥膿毒癥凝血功能及預后影響的研究. 中華內(nèi)科雜志，2009，48（3）：235-236,顯著降低死亡危險性,在一項隨機安慰劑對照的研究中,對52例急癥ICU收治的Severe Sepsis患者隨機分組,使用血必凈100mlQD作為治療組,觀察患者28D死亡率,血必凈治療組的死亡率3