止血藥的合理應(yīng)用各類止血藥比較

1、止血藥的合理應(yīng)用&各類止血藥比較,止血機制,止血藥主要作用于凝血過程。這個過程是復(fù)雜的“瀑布反應(yīng)”，多種凝血因子共同參與，一個因子依賴另一個因子，組成多蛋白催化復(fù)合物來完成。基本效應(yīng)是大量-凝血酶及更大量的纖維蛋白生成，取代血小板血栓，使之更長久,止血機制,主要的凝血因子有： （1）凝血系的酶原蛋白：包括接觸激活的F、F和維生素K依賴性的F（凝血酶原）、F、F、F； （2）促凝輔因子：包括F，F(xiàn)，TF（組織因子）以及作為F載體的vWF； （3）纖維蛋白凝塊形成中的凝血因子（纖維蛋白原、F）：這些蛋白大部分都是以無活性前體形式存在于血液循環(huán)中，經(jīng)激活才具有活性，習(xí)慣上在凝血因子代號右下角加個a表

2、示其“活化型,止血機制,凝血酶原激活成為凝血酶，凝血酶是一種多功能凝血因子，使纖維蛋白原從N段脫下四段小肽，即兩個A肽和兩個B肽，形成可溶性纖維蛋白單體。凝血酶也能激活F，F(xiàn)a使纖維蛋白單體相互聚合，形成不溶性的交聯(lián)纖維蛋白多聚體凝塊,凝血酶（促進難溶性交聯(lián)纖維蛋白多聚體產(chǎn)生,是從豬、牛血提取精制而成的無菌凍干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛細(xì)血管、小血管及實質(zhì)性臟器局部止血以及凝血機能障礙出血的局部止血。 凝血酶僅可口服用于胃腸道出血或局部出血處涂布，嚴(yán)禁注射給藥，否則將引起器官、血管栓塞等嚴(yán)重后果。凝血酶溶液應(yīng)在臨用時現(xiàn)配, 以生理鹽水為溶媒；凝血酶的止血效果與其劑

3、量、濃度成正相關(guān),蛇毒“類凝血酶（血凝酶,蛇毒“類凝血酶”制劑是目前臨床使用最多最廣泛的止血藥。蛇毒“類凝血酶”是已在近百種的蛇毒中發(fā)現(xiàn)存在的一類絲氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽鍵，對底物專一性較強，可在凝血過程中發(fā)揮重要作用，其結(jié)構(gòu)和功能與人類凝血酶相似，故稱“類凝血酶” (Thrombin like enzyme, TLE)，也稱蛇毒血凝酶,蛇毒“類凝血酶”與凝血酶的比較,蛇毒“類凝血酶,凝血酶,作用機理,凝血因子,凝血酶是凝血瀑布啟動后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白單體和其多聚體,同時活化凝血因子，纖維蛋白多聚體在凝血因子a作用下相互交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖

4、維蛋白原的第二步水解,血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解,不活化凝血因子，不會造成正常血管內(nèi)凝血（DIC,可以全身應(yīng)用和局部應(yīng)用,作用機理,凝血因子,注：DIC =栓塞+出血,凝血酶只能局部應(yīng)用，一旦入血將發(fā)生嚴(yán)重的凝血，導(dǎo)致DIC,目前市售的蛇毒血凝酶類止血藥，雖然都以蛇毒血凝酶為主要成份，但蛇毒來源和組份有較大差異,目前市售蛇毒“類凝血酶”產(chǎn)品組份及氨基酸測序結(jié)果,由上表可知，不同來源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量組份，氨基酸測序也說明了這一點，如立芷雪中“類凝血酶”氨基酸N末端序列為：VIGGDECDINEHPFLAFMYY，邦亭“類

5、凝血酶” 氨基酸N末端序列為：MVIGGDECNINEHRF，速樂涓的氨基酸測序不詳。目前只有國家一類新藥尖吻蝮蛇血凝酶已完成全部氨基酸全序列測定,蛇毒“類血凝酶”的藥理作用,研究表明，國產(chǎn)尖吻蝮蛇和國產(chǎn)蝰蛇中“類凝血酶”與巴西矛頭蝮蛇中“類凝血酶”藥理作用相同，只裂解纖維蛋白原的A肽，產(chǎn)生纖維蛋白單體和其多聚體，可被纖溶系統(tǒng)降解。另研究發(fā)現(xiàn)：白眉蛇毒中“類凝血酶”在藥理作用上不同于其他種屬來源的血凝酶，優(yōu)先裂解纖維蛋白原B肽，經(jīng)過一段延滯期后才是纖維蛋白肽A的釋放，失去了纖維蛋白肽B 的纖維蛋白，其釋放纖維蛋白肽A的速度降低，使形成的凝塊更為脆弱。如上表所述，目前國內(nèi)市售的其它蛇毒血凝酶制劑

6、中均含有另一活性組份X因子激活物（FXA），F(xiàn)XA的研究目前并不多，但根據(jù)FXA的作用機制，它能夠激活因子，繼而序貫激活凝血酶原和因子，所以不含F(xiàn)XA的制劑會更安全,蛇毒“類凝血酶”純度,蛇毒中成份復(fù)雜，含有可影響凝血和纖溶系統(tǒng)的復(fù)雜成份。因此，人被毒蛇咬傷后，能在咬傷部位迅速止血但繼發(fā)多臟器出血及DIC現(xiàn)象，所以蛇毒血凝酶類止血藥中“類凝血酶”純度對臨床使用安全性十分重要，分離和提純工藝一直是瓶頸。第一代蛇毒血凝酶單肽鏈類止血藥代表是臨床廣泛使用的立芷雪。其于90年代初進入我國，凝血酶純度只在90,蛇毒“類凝血酶”純度,隨著生物制品提純工藝的發(fā)展，特別是我國在此領(lǐng)域已具國際領(lǐng)先優(yōu)勢，純度更高

7、的蛇毒制劑被開發(fā)出來。目前新近上市的國家一類新藥尖吻蝮蛇血凝酶，屬于第二代雙肽鏈蛇毒血凝酶類止血藥，純度達(dá)到了99%以上，組份單一，氨基酸測序清晰。以往蛇毒血凝酶臨床不良反應(yīng)報道大多為速發(fā)型過敏反應(yīng)，偶見神經(jīng)毒性反應(yīng)，罕見過度凝血反應(yīng)。文獻表明尖吻蝮蛇血凝酶的IIII期臨床研究中，近700人次使用未見一例過敏反應(yīng)發(fā)生，或許這就是單一組份和多組份的差異,卡絡(luò)磺鈉（新安絡(luò)血,是卡巴克絡(luò)(安絡(luò)血)的磺酸鈉鹽，為腎上腺素的氧化衍生物，因其增強毛細(xì)血管對損傷的抵抗力，促進受損毛細(xì)血管端回縮而止血。它克服了卡巴克絡(luò)溶解度小需水楊酸助溶的副作用，可肌注、靜注、靜滴給藥，主要用于毛細(xì)血管通透性增加所致鼻出血、

8、視網(wǎng)膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同時具有腎上腺素的其它部分藥理作用，心腦血管病者（高血壓、冠心病、心梗、腦梗史）應(yīng)慎用,止血敏,該藥通過促使血小板數(shù)目增加、增強其聚集性和粘附性，促進血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時間。同時，還可增強毛細(xì)血管的抵抗力、降低毛細(xì)血管的通透性。靜注1h作用達(dá)峰，作用維持46小時，但對于原有高凝狀態(tài)的患者，存在安全隱患，靜注有發(fā)生休克的報道?？诜孜?，也可肌注、靜滴，適用于血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、顱內(nèi)出血等?？膳c維生素K并用,去氨加壓素,加壓素的衍生物，但對平滑肌作用弱。高劑量靜脈注射，可在30分內(nèi)提高A型血友病和血管性血友病病人血中促凝血因子活性3

9、4倍，同時增加血中血管性血友病抗原因子（vWF:Ag），藥效持續(xù)90120分。用于控制或預(yù)防某些疾病小手術(shù)出血或藥物誘發(fā)出血。對F水平在正常值5%以下的患者、B型血友病和有F抗體者無效,雙乙酰氨乙酸乙二胺（新凝靈,促進血小板釋放活性物質(zhì)，增強血小板的聚集性和粘附性，縮短凝血時間；增強毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性。對消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定療效，但對血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果療效不佳。 常見不良反應(yīng)有頭昏、心率減慢、乏力、皮膚麻木、發(fā)熱感，口干、嘔吐、惡心等。大多停藥后能消失,氨甲環(huán)酸,氨甲環(huán)酸（AMCA）是目前廣泛用于臨床的抗纖溶酶藥物。主要用于急慢性、局限性

10、或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進所致的器官或腺體出血，如肺、肝、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術(shù)后出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等（因這些臟器及尿內(nèi)存有較大量纖溶酶原激活因子）,但對癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效。該藥能透過血腦屏障，可進入腦脊液，導(dǎo)致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶有藥物過量致顱內(nèi)血栓形成或出血的報道,抗纖溶藥物的作用機制決定 ,此類藥物不可避免地會帶來血栓栓塞的風(fēng)險。抑肽酶就是這類藥物，曾被美國食品藥品管理局( FDA )批準(zhǔn)用于圍手術(shù)期出血，但因其嚴(yán)重不良反應(yīng)而退市。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO )國際藥物監(jiān)測資料庫掌握的對 A

11、MCA擬似不良反應(yīng)的報告，其中 56個涉及深靜脈血栓和 (或 )肺栓塞、腦血栓和視網(wǎng)膜栓塞，22個報告涉及腦栓塞 (包括 9 例腦動脈栓塞,2003年以前新西蘭不良反應(yīng)監(jiān)測中心 (CARM )共收到 9個涉及 AMCA不良反應(yīng)的報道，其中包括一例致命性肺栓塞病人和一例顱骨出血隨后發(fā)生靜脈竇血栓的病人。還有各案報道，AMCA 治療凝血障礙性疾病并發(fā)深靜脈血栓，治療月經(jīng)過多并發(fā)腦動脈血栓及治療胃出血并發(fā)心肌梗死的病例。上述事實告誡我們，在使用 AMCA 時必須注意個人或家族血栓病史以及是否存在其他血栓危險因素，對于深靜脈血栓、肺栓塞和腦血栓病人禁用。此外，冠心病使用AMCA 可能會導(dǎo)致血栓和心肌梗

12、死，避免對近期心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛和近期實施經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的病人使用,主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項,主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項,常用止血藥的藥物相互作用,1是否有血小板數(shù)量的顯著降低？這也是圍手術(shù)期出血的重要原因。大量輸血漿、輸液可造成稀釋性血小板減少，長期使用某些對血小板數(shù)量和功能有抑制的藥物也可造成。血小板數(shù)量過低時，創(chuàng)面滲血是不可避免的。由于凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面，在這種情況下，使用作用于凝血因子的藥物如VitK無效，此時可使用蛇毒血凝酶同時輸入濃縮的血小板,使用藥物干預(yù)機體出血狀態(tài)，應(yīng)注意以下幾種情況,使用藥物干預(yù)機體出血狀態(tài)，應(yīng)注意以下幾種情況,2大量輸入4的庫存血后，導(dǎo)致機體低溫，若不采取預(yù)防措施，可使血小板扣押在內(nèi)臟，外周血中血小板計數(shù)降低，止血功能受到抑制，機體復(fù)溫后可以逆轉(zhuǎn),使用藥物干預(yù)機體出血狀態(tài)，應(yīng)注意以下幾種情況,3病理狀態(tài)下，細(xì)菌內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、腫瘤壞死因子均能刺激血管內(nèi)皮和單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，從而啟動凝血-出血的爆發(fā)反應(yīng)，形成DIC。長期臥床、大手術(shù)、血管炎、高脂血癥、糖尿病等能夠引發(fā)高凝狀態(tài)，那么纖溶亢進是機體對抗高