甲強龍在急診中的應用

1、甲強龍在急診中的應用,目 錄,糖皮質激素的作用機制 甲強龍在ARDS病人中的應用 甲強龍在急性脊髓損傷患者中的應用 皮質激素在感染性休克中的應用,糖皮質激素的藥理作用,抗炎作用 免疫抑制作用 抑制脂質過氧化作用 增強對應激的抵抗力 血液和造血系統 中樞神經系統 骨骼肌 其他,磷脂 花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶環(huán)氧化酶,白三烯前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保護性 PG,致炎癥PG,抗炎作用的模式,甲 強 龍,皮質激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,GRE,激素反應靶基因,X,細胞因子 誘導型一氧化氮合成酶 環(huán)氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受

2、體 內皮素-1,脂皮素 -1 -受體 內核酶 中性肽鏈內切酶,GCS,GRE糖皮質激素反應分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990,糖皮質激素的抗炎作用機制,多環(huán)節(jié)炎癥抑制作用 減少白細胞聚集，抑制炎癥反應 抑制組胺和各種炎性介質的釋放 減少毛細血管的通透性 穩(wěn)定溶酶體膜，抑制水解酶的釋放 松馳支氣管平滑肌 增強傳統的支氣管擴張劑的效果,糖皮質激素的抗炎作用,糖皮質激素的免疫抑制作用,抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理 阻礙原始淋巴細胞的轉化、破壞淋巴細胞 抑制淋巴因子所引起的炎癥反應,與某些實驗動物（大鼠和小鼠）相比，皮質醇激素對人類的淋巴系統沒有影響。對血細胞的

3、遷移以及某些淋巴細胞株有一定的作用。它們最重要的作用是抗炎癥效應,然而，其他一些文獻提到其對白細胞可能的直接效應 : 強的松龍免疫抑制效應的抗白血病特性,中性粒細胞 單核細胞,淋巴細胞 嗜堿性粒細胞,糖皮質激素的免疫抑制作用,脂質過氧化 (作用于 CNS 細胞,脂質雙分子層,膜蛋白,膽固醇,來自Hb的 金屬離子,氧自由基,細胞膜不可逆損傷,糖皮質激素的抑制脂質過氧化作用,脂質雙分子層,膽固醇,膜蛋白,氧自由基,插入細胞膜以及對抗自由基的保護作用,即刻作用是必須的,糖皮質激素的抑制脂質過氧化作用,甲 強 龍,糖皮質激素增強對應激的抵抗力,增加血管對血管活性物質的反應性，升高血壓 增加腎上腺素受體

4、的表達 提高血糖水平，使機體有足夠能量對抗應激,糖皮質激素對血液與造血系統的作用,降低外周血單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性和嗜堿性粒細胞數 刺激骨髓造血功能，增加紅細胞、血小板和多核白細胞數 增加血紅蛋白、纖維蛋白含量和縮短凝血時間,糖皮質激素的其他作用,中樞神經系統：提高興奮性，出現欣快、失眠，可誘發(fā)精神失常 骨骼?。?缺乏時產生肌萎縮 過量則導致類固醇肌病 其他：促進胃酸和胃蛋白酶分泌,糖皮質 激素,急性脊髓損傷,膿毒血癥休克,ARDS,糖皮質激素在急診的應用,其他急診疾病,甲強龍在其它急診疾病中的應用,哮喘危象 變態(tài)反應和過敏性休克 急性腎上腺功能不全 甲狀腺機能減退粘液水腫性昏迷 多發(fā)性硬

5、化(MS)急性發(fā)作和并發(fā)急性視神經炎 急性感染性多神經炎 急性特發(fā)性面癱 急性血小板減少性紫癜 急性嬰兒喉氣管支氣管炎 在腫瘤中的廣泛應用：急性腫瘤壓迫綜合征，高鈣血癥和溶血性貧血,骨髓增生低下，感染綜合癥，等等,甲強龍在ARDS病人中的應用,Acute Respiratory Distress Syndrome 急性呼吸窘迫綜合征 同義詞 休克肺 急性肺損傷 (ALI) A 不是成人的意思,A R D S,心功能正常的病人出現, 急性呼吸功能衰竭 伴滲出性肺水腫 低氧血癥 (血液中O2 ) 病情進展導致纖維化 常在下列情況下發(fā)生: 直接導致肺部組織損傷 肺炎(X線 /藥物/ 誤吸 /感染 /

6、 煙霧 / 胸部損傷) 肺外原因 燒傷/ 休克 /創(chuàng)傷/ 嚴重感染 / 脂肪栓塞 / 人工通氣,A R D S的定義,A R D S,炎癥期 多種細胞因子活化 (TNF-, IL-1 .) 纖維增生期 肺細胞, 纖維原細胞增生 (IL-6 和/或 IL-8 誘導下) 最后為纖維化期 膠原纖維大量積聚 預后 死亡率可高達70 ,是一種病情發(fā)展迅速的綜合征,A R D S的分期,基于糖皮質激素具有多種抗炎特性的認識,抑制TNF- 以及IL-1的產生,膜穩(wěn)定作用,滅活補體級聯反應,由上述特性推測，危重病人(感染性休克 - ARDS) 使用糖皮質激素可能獲益,激素作用原理：增加心搏出量，減少周圍血管阻

7、力， 保護細胞膜的完整性，阻止肺栓塞,上世紀70年代A R D S治療策略,臨床研究 : 靜脈使用甲強龍預防或治療早期ARDS病人。 給藥方法 : 短期( 48 h)大劑量靜脈給予 甲強龍(30 mg/kg， 每6小時一次)。 結果 : 甲強龍未能改善肺功能，且增加了病人的感染率。 結論: 本研究不支持對ARDS早期病人使用甲強龍,Weigelt et al - Arch. Surg. 1985 早期使用皮質激素治療呼吸衰竭,上世紀80年代ARDS治療策略,新目標 :通過長期給予適當劑量的甲強龍以抑制確診ARDS病人的晚期自身免疫反應 (治療的第1 天發(fā)生 ARDS 后的第 7天). 給藥方法

8、 : 負荷劑量: 2mg/kg 沖擊式靜注給藥 第1 14 天: 2mg/kg / 天 (0.5mg/kg, 每6小時一次 ) 第15 21天: 1mg/kg / 天 (0.25mg/kg, 每6小時一次) 第22 28天: 0.5 mg/kg / 天 (0.125mg/kg, 6小時一次) 第29 30天: 0.25mg/kg 口服/天一次 第 31 32天: 0.125 mg/kg口服/天一次 結果 :肺損傷指數 (LIS) 多臟器功能不全(MODS)評分，病死率以及院內感染發(fā)生率均下降,Meduri et al - Jama 1998 長期使用甲強龍治療難治性ARDS病人療效研究 前瞻性

9、，隨即，雙盲，安慰劑對照臨床研究,上世紀90年代ARDS治療策略,甲強龍長療程對ARDS的療效(Meduri,背景-目前尚無能顯著改善急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)病程的有效藥物治療方案，ARDS的病死率仍在50%以上。 目的-確定長療程甲潑尼龍(甲強龍)治療對難治性ARDS患者肺功能及病死率的影響。 設計-隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。 地點-4個醫(yī)學中心的內科加強監(jiān)護病房(MICU)。 參加者-24例重癥ARDS患者，呼吸衰竭第7天時肺損傷評分(LIS)無改善者,藥物干預： 16例患者接受甲潑尼龍(甲強龍)治療，8例接受安慰劑。甲潑尼龍(甲強龍)的起始劑量為每天2mg/kg，連續(xù)用藥32天。

10、 4例患者治療10天， LIS評分改善不及1分，被單盲轉至另一組治療。 主要預后指標： 主要肺功能改善率及病死率，次要預后指標為多器官功能障礙綜合征(MODS)及院內感染的改善,甲強龍長療程治療對ARDS的療效,結果,結果 : 第10天時，甲強龍治療組： 與第5天相比，肺損傷指數顯著下降 (p0.001)。 與第5天相比， 氧合指數（PaO2 / FIO2）明顯改善 (p 0.01) 。 與第7天相比， 多臟器功能不全評分MODS顯著下降(p0.001)。 所有使用甲強龍治療的病人沒有一例換用安慰劑進行治療,結果: 第10天時，安慰劑組: 在治療的前10天中，各指標均未有明顯改善 (LIS -

11、 PaO2/FIO2 - MODS). 2例病人病情無改善并死亡，1例病情改善并存活，1病人病情有改善，后脫離本研究，最終死亡。 4例病人換用了甲強龍進行治療（其中2例病人 LIS指數得以改善）。 后換用甲強龍的病例死亡率明顯高于研究開始即使用甲強龍的病例,院內感染: 整個住院和機械通氣治療期間，甲強龍治療組的院內感染率沒有明顯升高,甲強龍顯著改善肺功能及MODS評分,甲潑尼龍(甲強龍) 安慰劑,4 3 2 1 0,1 3 5 7 10,LIS,300 200 100 0,1 3 5 7 10,PaO2 : FiO2,試驗天數,試驗天數,3 2 1 0,1 3 5 7 10,MODS評分,試驗

12、天數,P0.01 P0.001,FiO2: 吸入氧分數 LIS: 肺損傷評分 MODS: 多臟器功能障礙綜合征評分,甲強龍顯著改善試驗第10天時各觀察指標,數據表示為絕對值或均值SEM; NA: 未比較; FiO2: 吸入氧分數; MODS: 多器官功能障礙綜合征 感染次數除以治療天數, 乘以100,甲強龍顯著提高ARDS患者的生存率,ICU：加強監(jiān)護病房；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征；NA：未比較；MODS：多器官功能障礙綜合征,甲強龍具有良好的安全性,數據以例數()表示。除了血紅蛋白比試驗起始時降低0.20g/L外(P=0.03)，其余各項兩組無統計學差異,甲強龍長療程治療對ARDS的療效

13、,長療程甲潑尼龍(甲強龍)可改善ARDS患者的肺損傷和MODS評分并降低病死率,給藥方法 : 負荷劑量: 2mg/kg 沖擊式靜注給藥 第1 14 天: 2mg/kg / 天 (0.5mg/kg, 每6小時一次 ) 第15 21天: 1mg/kg / 天 (0.25mg/kg, 每6小時一次) 第22 28天: 0.5 mg/kg / 天 (0.125mg/kg, 6小時一次) 第29 30天: 0.25mg/kg 口服/天一次 第 31 32天: 0.125 mg/kg口服/天一次,應在纖維化的終末期前開始進行甲強龍治療,長療程甲強龍可抑制難治性ARDS病人全身炎癥反應,病人存在控制炎癥反應

14、的內源性糖皮質激素不足 ARDS病人存在全身炎癥誘導的周圍組織對糖皮質激素抵抗 糖皮質激素和細胞糖皮質激素受體間藕連能力下降 以上證據表明這類病人存在內源性糖皮質激素分泌不足，炎癥又導致免疫細胞對糖皮質激素存在抵抗。 Meduri 2002 - Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165(7) : 983 - 991,核因子-B (NF-B) 和糖皮質激素受體- (GR-) 對炎癥反應的調節(jié)作用恰恰相反,NF-B 具有促進炎癥發(fā)生的作用,GR- 有助于抑制炎癥反應,炎癥前/抗炎癥級聯反應,刺激因子 : TNF,p65,p50,I B,p65,p50,I B,mRNA,

15、TNF- - IL 1 - IL 6,炎癥前級聯: NF-B,炎癥,平衡,圖例 = 刺激因子 = 蛋白酶降解IB =激活 NFB =轉導 = 產生mRNA = 產生細胞因子,失活的 NF B,激活的 NF B,p65,p50,mRNA,GR,GC,NF B失活,I B,IL 10,抗炎癥級聯 GR,平衡,糖皮質激素或氫化可的松,圖例 = 皮質激素 = 活化糖皮質激素受體- = 使(GR-NFB)復合物失活 = 轉導 = 產生mRNA =產生 I B 和IL 10 =通過 I B使NFB失活 = IL10封閉作用，使 I B降解,I B,炎癥得到控制,2002 年出版的Meduris 研究是 對

16、1998年出版的24例病人臨床研究中的17病人進行的體外研究,Meduri et al : Jama 1998 長期使用甲強龍治療難治性ARDS病人療效研究,1998 臨床情況 16 例使用甲強龍- 8例使用安慰劑 2/16 5/8,2002 理論解釋 11 例使用甲強龍- 6例使用安慰劑,主要觀察指標 -肺損傷指數 (LIS) - 死亡率 - 次要觀察指標: - MODS評分 -院內感染情況,血漿 TNF-, IL1, IL 6, IL 10, 皮質醇, ACTH - NF-B and I-B, 等,盡早、足量使用甲強龍 可預防急性成人呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生,92位嚴重創(chuàng)傷病人均接收標準急救治

17、療，其中47人還接收甲強龍治療（30mg/kgIV,4小時后重復一次,C. J. VANDERMERWE: A. F. LOUW: D. WELTHAGEN, H. S. SCHOEMAN. Adult respiratory distress syndrome in cases of severe trauma-the prophylactic value of methylprednisolone sodium succinate. S Aft Med J 1985, 67: 279-284,甲強龍的一個突出和重要的作用是增加心博出量和減少周圍血管阻力，使心肺功能迅速得到調整,成 人 呼

18、吸 窘 迫 綜 合 癥 的 發(fā) 生 率 ,30,20,10,使用組,未用組,6.4,24.5,P0.05,甲強龍在急性脊髓損傷（ASCI） 病人中的應用,中國的創(chuàng)傷及ASCI,創(chuàng)傷增多：交通意外，暴力事件 急診醫(yī)生與骨科專家共同面對日益增加的ASCI 無法獲取政府或專業(yè)學會來源的統計數字 因地理、交通等狀況導致地域間、醫(yī)院間病例數差異很大,Lateral Cervical Spine Radiograph (Incomplete Visualization,急診醫(yī)師與ASCI,幾乎首先接觸每一例ASCI患者：從現場急救車急診科 (EMS) 治療目的：生命支持，緩解痛苦，功能保護，遠期后果 急診

19、醫(yī)師的臨床實踐與患者的生命和生存狀態(tài)、質量休戚相關,Emergency Medical Services (EMS,可能預防的神經學損害,初始未能識別，沒有特別查體或被其他損害掩蓋 SCI的繼發(fā)效應發(fā)生，包括水腫和或缺血 不適當的氧合和或低血壓加重初始SCI 不適當的脊椎制動加重初始SCI,Seleki BR, et al Australian and New Zealand J of Surgery 56: 567-76 Toscano J Paraplegia 26: 143-50,急性脊髓損傷繼發(fā)損傷,動物實驗： 脊髓損傷3-4小時后會出現中央出血壞死，很快發(fā)展成在損傷部位出血 然后具高

20、脂含量的神經細胞膜自我破壞脂質過氧化過程,Data from PNU file,繼發(fā)脊髓損害,醫(yī)生經常認為大部分脊髓損害發(fā)生在損害當時，但它的確可以繼發(fā)于初始損傷 與急診醫(yī)師最為相關的工作是最大限度地預防和減輕繼發(fā)損害,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22,繼發(fā)脊髓損害,不適當的操作手法 小心的操作手法可以預防脊髓損害的加重 非常重要的假定：認為有脊髓損傷因而時刻保護它，直到該診斷被排除 低氧血癥和低血壓 對損傷的急性反應 水腫、出血、損傷神經元釋放代謝性活性物質,Young W J of Emergency Medicine 11:13-22,脊髓

21、損作的病理生理變化,急性CNS損傷的病理生理變化很快，伴水腫，明顯缺血和組織結構改變1 不使用任何藥物傷后12-14小時仍然能夠逆轉這些已經發(fā)生的變化，改善預后2,1. Braughler JM等, J Neurosurg. 1985; 62; 806 2. 高立達、陳東國外醫(yī)學神經病學神經外科學分冊1994; 21(2); P88-91,甲潑尼龍的作用機理,提高神經元中酶的活性 抑制脂質水解作用穩(wěn)定細胞膜 抑制鈣離子介導的神經元絲的水解減緩細胞衰亡 促進神經原興奮和突觸的傳遞 脊髓微血管滲透性的保護,細胞膜脂質雙分子層斷裂,產生自由基,脂質過氧化,甲強龍可以保護細胞不受進一步破壞,甲潑尼龍的

22、作用機理,動物實驗發(fā)現（當有氧環(huán)境轉為無氧環(huán)境時）過氧化物和氫氧根的產生能促進脂質過氧化。 研究發(fā)現在不同實驗中大劑量的甲強龍都具有抗氧化、抑制脂質過氧化的作用,以上發(fā)現刺激了人們開始 NASCIS 研究 (National Acute Spinal Cord Injury Study,甲強龍：為什么,甲潑尼龍急性脊髓損傷的臨床研究,NASCIS IJAMA 1984; 251:45-52 NASCIS II The new England Journal of Medicine 1990; 332(20)1405-11 NASCIS III JAMA 1997; 277(20); 1597-

23、1603 NASCIS：全美急性脊髓損傷研究組,甲潑尼龍急性脊髓損傷的臨床研究,NASCIS I: 100mg 和 1000mg 兩組間療效無差異,NASCIS II: 傷后12h內，30mg/kg于15分鐘內靜注； 隨后5.4mg/kg/h靜脈維持23小時。結論： 脊髓損傷后8h內大劑量甲強龍治療對提高 神經系統恢復率有顯著統計學差異,NASCIS III,499例病人隨機試驗 (adm. time 8h) 166例 : MPS 30 mg / kg 沖擊 + 5.4 mg / kg / h 24 h 167例 : MPS 30 mg / kg 沖擊 + 5.4 mg / kg / h 48

24、 h 166例 : TM* 2.5 mg / kg /6h 48 h *TM ：脂質過氧化抑制劑，有效保護細胞，非糖皮質激素,研究目的：比較甲強龍用藥24h、48h 或替拉扎特用藥48h的效果,甲強龍用藥24小時、48小時或甲磺酸替拉扎特 用藥24小時治療急性脊髓損傷的療效 Bracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604. NASCIS III,結 論 NASCIS III 表明ASCI 病人在受傷后3小時內必須接受甲強龍治療，治療需維持24小時。 若甲強龍治療開始過晚 ( 受傷后38 小時 ), 沒有明顯并發(fā)癥的情況下，需予甲強龍維持48小

25、時,甲強龍用藥24小時、48小時或甲磺酸替拉扎特 用藥24小時治療急性脊髓損傷的療效 Bracken B. et al. 1997 - JAMA 277(20) : 1597-1604. NASCIS III,對于ASCI,ASCI是一種特別損傷，早期處理是否得當決定性地影響患者預后 有潛在SCI患者的最佳預后取決于懷疑到這種損傷并且預防繼發(fā)損傷 甲潑尼龍是唯一被證實具有減輕ASCI繼發(fā)損傷的糖皮質激素 縮短反應時間、最佳化改善ASCI患者遠期預后是急診醫(yī)師和專科醫(yī)師的共同使命,皮質激素在膿毒血癥休克中的應用,Severe Sepsis 288:862-871,膿血癥病人進行研究的情況,膿血癥病人進行