長效CCB藥理學解析

1、CCB的藥理學解析,主要內(nèi)容,長效CCB的演化 光學異構(gòu)體 仿制藥與原研藥的差異 藥物相互作用,鈣拮抗劑的演化發(fā)展,類別第一代 第二代 新活性成分和/或 新活性成分 新劑型 二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平貝尼地平氨氯地平 (動脈 心臟)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平 非洛地平ER美尼地平 尼卡地平SR尼伐地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 硫氮卓酮類地爾硫卓地爾硫卓SR (動脈 = 心臟) 苯烷基胺維拉帕米維拉帕米 SR (動脈 心臟)加洛帕米 縮略語: ER = 緩釋; GITS = 胃腸道治療系統(tǒng); SR = 持續(xù)釋放,第三代,特異性,Zanchetti, 1997,絡(luò)活喜同時作用于L

2、、 N、P/Q-型Ca2+通道,絡(luò)活喜同時阻斷L、 N、P/Q-型Ca2+通道 硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464473,硝 苯 地 平,絡(luò) 活 喜,非 洛 地 平,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,大量分布于交感神經(jīng)末梢 在調(diào)控交感神經(jīng)活性中發(fā)揮重要作用 N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放,N-型Ca 2+通道：同時分布于出/入球小動脈 阻斷N-型Ca 2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球壓,L-型Ca 2+通道：僅分布于入球小動脈 阻斷L-型Ca

3、2+通道主要擴張入球小動脈，升高腎小球壓,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353,出入球小動脈Ca2+通道亞型的分布 140:229-35,胃排空： 3 5 小時 小腸傳輸： 3 小時 結(jié)腸傳輸：8-14 小時 總計傳輸：14 22 小時,漏服對氨氯地平 和非洛地平緩釋片血藥濃度的影響,絡(luò)活喜漏服后T/P比值仍大于50,Meredith PAJ, 1993,55,53,68,67,0-24h,24-48h,T/P比值,緩釋制劑的藥代動力學易受,多種因素影響：個體差異增大,理想藥物,緩釋劑與食物同服,副作用增加,血壓控

4、制作用減弱,血藥濃度,食物,胃腸道動力,PH值,患者依從性,緩釋劑的藥代動力學易受,胃腸道環(huán)境的影響,影響緩釋劑藥代動力學的,可能因素,參考文獻：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,光學異構(gòu)體問題,轟動全球的 反應停事件,反應停事件,反應停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，1956年進入臨床并在市場試銷。 該藥物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制早孕期間的孕吐反應，有很好的止吐作用，對孕婦無明顯毒副作用，相繼在51個國家獲準銷售。 從1956年反應停進入市場至1962年撤藥，全世界3

5、0多個國家和地區(qū)(包括我國臺灣省)共報告了“海豹胎”1萬余例。 只有美國，由于官方采取了謹慎態(tài)度，沒有引進這種藥,杰出聯(lián)邦公民服務勛章,沙利度胺（酞胺哌啶酮,反應停是一種具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用的藥物， 并能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(如嘔吐和失眠,R-(,S-(,光學異構(gòu)體問題,Chirality 手性在自然界中廣泛存在,氨基酸 自然界中為L型 核苷酸中的糖 自然界中為D型,異構(gòu)體藥物:優(yōu)勢對映體,藥物作用的靶點對配體(藥物)具有立體選擇性(stereoselectivity) 消旋異構(gòu)體的兩個對映體因其空間結(jié)構(gòu)上的不同，機體的酶和受體常常對其中一個光學異構(gòu)體有特殊的親和力與作用,Eutomer

6、= 優(yōu)勢對映體 Distomer = 劣勢對映體,手性藥物不同對映體的生物活性,天風專利申請日: 2000-2-21 (ZL0010102701.8,輝瑞專利申請日:1995-3-6 (ZL95192238.6,CD3-CO-CD3, DMSO-d6,CH3-CO-CH3, DMSO,開發(fā)單一異構(gòu)體藥物的5種經(jīng)典模式,其中一個異構(gòu)體活性更強，另一個異構(gòu)體可能是： - 無活性 - 活性較弱 - 對活性的異構(gòu)體有拮抗作用- 有另一種不同的適應證治療作用 - 導致不良反應,Pfizer 未開發(fā) L-氨氯地平 拆分制備成本高 沒有優(yōu)于消旋體的證據(jù),R+S)-氨氯地平 5.0 mg,等效降壓劑量,L)-

7、氨氯地平 2.5mg,R)-氨氯地平對(L)-氨氯地平的降壓作用無拮抗,R-氨氯地平使犬冠脈微血管釋放NO,R-氨氯地平可以通過一種新發(fā)現(xiàn)的AT相關(guān)受體刺激NO釋放,Modified from Mason RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:2155,HOE,L-NAME,氨氯地平二種光學異構(gòu)體的藥效差異,Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002,R-氨氯地平：AT相關(guān)受體的優(yōu)勢異構(gòu)體,降壓作用弱 (僅為S異構(gòu)體1/1000

8、)但可促內(nèi)皮釋放NO,S-氨氯地平：L-鈣通道優(yōu)勢異構(gòu)體, 降壓作用強， 但無促釋NO作用,結(jié)論:氨氯地平的兩種異構(gòu)體可對同一適應證產(chǎn)生協(xié)同治療作用,仿制藥與原研藥的差別,內(nèi)容摘要,原研藥與仿制藥的研發(fā)過程差別 輔料配方的差別 雜質(zhì)的差別,新藥研發(fā),812億美元研究費用,12-15年的時間，0.02%的成功率,仿制藥研發(fā),不管任何途徑,達到他的標準就行,標準：主要活性成分與原研藥相同,唯一的臨床實驗,生物等效性實驗,小樣本的簡單臨床試驗（通常是男性受試者24名健康志愿者） 實驗室檢測血藥濃度等指標,必須按相同的速率（80125）釋放到血液中相同量的活性成分,生物等效性實驗,單劑量，隨機，交叉設(shè)

9、計標準條件驗證試驗獨立的藥代動力學分析模型統(tǒng)計分析通常基于方差分析與評估兩個治療期的影響,生物等效性試驗參數(shù),80125差異,良好的設(shè)計生產(chǎn)出來的,藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在配方設(shè)計、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個方面都要進行深入研究，積累詳實的數(shù)據(jù)，并依此確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝,好的藥品質(zhì)量,通過檢測控制出來的,生產(chǎn)過程控制出來的,x,x,實際上，針對著名上市藥物的仿制藥極少能夠?qū)崿F(xiàn)精確的仿制。盡管兩者具有相同的活性成分含量，但一些藥理學家認為兩者在作用于患者的方式上還存在一些差異,輔料配方的差別,輔料配方的不同,賦形劑 崩解劑 穩(wěn)定劑,藥物活性成份的吸收和利

10、用,對患者的影響,有效性,輔料改變的影響,1968年有篇報道，澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一直很好。后來有人將輔料CaSO4改為乳糖，其它未變，臨床應用相同劑量，結(jié)果連續(xù)發(fā)生嚴重中毒事件。后來經(jīng)生物利用度研究發(fā)現(xiàn)，這兩種片劑雖然劑量相同，但由于輔料改變引起生物利用度較大變化，使血藥濃度發(fā)生較大變化導致醫(yī)療事故,杜國安，王高升，王瑞芳，郭健。淺談影響藥物不良反應的誘發(fā)因素，時珍國醫(yī)國藥，2004，6,雜質(zhì)的差別,事實上往往只有原研發(fā)廠家根據(jù)研發(fā)過程中的藥理毒理研究結(jié)果可能對此加以控制，而仿制藥生產(chǎn)廠家則相對欠缺，只是關(guān)注主要成分的含量,工藝的不同,合成制備工藝,分離純化工藝,本身含有

11、,入混期后,不同的雜質(zhì),不同的藥理作用,安全性,雜質(zhì)的差別,苯璜酸氨氯地平：物理化學性質(zhì)穩(wěn)定，高溶解性高熔點的結(jié)晶鹽,絡(luò)活喜發(fā)展之路,低熔點和非晶體,難被提純和離析 難以標準化流程合成,化學性質(zhì)不穩(wěn)定,儲存和制備中降解,在生理pH值范圍低溶解度,生物利用度的潛在影響,氨氯地平 游離堿,酒石酸,D- 4月14日血壓控制不理想,調(diào)整藥物劑量為: 硝苯地平30 mg q12h,復方可樂定 150 g q6h,卡托普利 25 mg qid ,特拉唑嗪2 mg qn。調(diào)整藥物使用劑量后血壓波動在140160/6075 mmHg之間,并于5月6日出院。 該患者因血壓控制不佳(220230/7090 mmH

12、g)于5月下旬再次入院。改用硝普鈉針劑 30 g/min, 硝普鈉減量后,患者血壓再次快速升至200 mmHg以上?？菇Y(jié)核藥物似乎對部分降壓藥物的效果有影響,但呼吸科會診認為暫不停用利福平,故停用硝苯地平而改用氨氯地平 10 mg qd。改藥后10天左右血壓呈下降趨勢,并逐步降至150155/6070 mmHg,隨后出院,2007-01-25,國內(nèi)說明書相關(guān)數(shù)據(jù),絡(luò)活喜迄今未見藥物相互作用報道,Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72,硝苯地平,Vd(L/Kg,氨氯地平,非洛地平,氨氯地平: 組織分布容積最高的CCB,尼群地

13、平,地爾硫卓,表觀分布容積(Vd)是體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值 (Vd=D / C ),可反映藥物的分布特征,兩類CCB的體內(nèi)分布特征,血液,血液,全身組織,半衰期= 0.693 分布容積 / 清除率,氨氯地平的長半衰期主要由于組織分布廣,半衰期= 0.693 分布容積 / 清除率,藥 物 氨氯地平 硝苯地平,分布容積(L/kg) 21 1.4,清除率(mg/min/kg) 5.9 7.0,半衰期 (hour) 48 2.6,15倍,18倍,1.2倍,影響藥物肝臟代謝速率的因素,體內(nèi)藥物經(jīng)肝臟代謝清除取決于兩個速率: 向肝臟轉(zhuǎn)運- 與分布容積呈反比 肝內(nèi)代謝- 與代謝酶活性呈正比 限速因素不同: 絡(luò)活喜: 轉(zhuǎn)運 硝苯地平: 酶活性 具體表現(xiàn): 肝臟代謝的“首過效應,拉西地平, 絡(luò)活喜說明書,肝酶活性被誘導或抑制時，代謝清除所受影響,硝苯地平絡(luò)活喜,小結(jié),氨氯地平主要分布于全身組織，血藥濃度低 其清除的主要限速因素是從周邊