晚期前列腺癌治療原則ppt課件

1、晚期前列腺癌的治療原則,內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置,高分級 PIN,轉移性,激素抵抗,根治性前列腺切除術 放射治療 觀察等待 （內(nèi)分泌治療,放射治療 內(nèi)分泌治療 觀察等待,內(nèi)分泌治療,M1,HR,T1-2N0M0,T3-4NxM0,局部晚期,局限性,可選治療方法,時間,化療 （內(nèi)分泌治療,TNM分期,TNM分期,前列腺癌低中高危評價標準,隨訪,T3a,隨訪,T3a,3D-CRT,三維適形放療和調(diào)強放療IMRT成為放療主流 局部晚期T3-4N0M0治療原則以輔助性放療和內(nèi)分泌治療為主,轉移性癌行姑息性放療,減輕癥狀,改善生活質量,前列腺癌根治術后隨訪異常的處理,根治術后的挽救性放療,根治術

2、后生化復發(fā)患者如除外遠處轉移可給予挽救性放療; 條件:預期壽命10年 身體一般情況好 僅生化復發(fā),無臨床復發(fā)或轉移 或前列腺窩局部復發(fā) 局部復發(fā)的患者應在PSA=1.5NG/ML時針對前列腺床的挽救性放療,總劑量64-66GY,遠處轉移和/或骨轉移,PSA升高,晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療,內(nèi)分泌治療是目前前列腺癌的主要治療方法，大多數(shù)患者起初都對內(nèi)分泌治療有效，但經(jīng)過中位時間1430個月后，幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為激素非依賴前列腺癌。 在激素非依賴發(fā)生的早期有些患者對二線內(nèi)分泌治療仍有效，稱為雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC） 而對二線內(nèi)分泌治療無效或二線內(nèi)分泌治療過程中病變繼續(xù)發(fā)展的則稱

3、為激素難治性前列腺癌（HRPC,二線內(nèi)分泌治療,加用抗雄激素藥物:對于單一去勢患者,加用后約60-80%PSA下降50%,有效4-6月; 停用抗雄藥物:對于聯(lián)合MAB患者,推薦停用,4-6周后,約1/3患者出現(xiàn)”抗雄藥物撤退綜合征”,PSA 下降50%,有效4月; 抗雄藥物互換:少數(shù)病人有效 腎上腺雄激素抑制劑:酮康唑,皮質激素; 低劑量雌激素藥物:雌二醇等,MANAGEMENT OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER,Role of secondary hormonal manipulations Bisphosphonates Chemotherap

4、y,HRPC定義 應同時具備以下14,血清睪酮達去勢水平（50ng/dl） 間隔兩周連續(xù)3次PSA升高 抗雄激素撤退治療4周以上 二線內(nèi)分泌治療期間PSA進展 骨或軟組織轉移病變有進展,中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版前列腺癌診斷治療指南,經(jīng)FDA批準可用于HRPC患者的藥物,雌二醇氮芥 米托蒽醌 多烯紫杉醇,近兩年來，美國FDA 根據(jù)多中心、隨機對照、期臨床研究結果先后批準了前列腺癌疫苗sipuleucel-T、地諾單抗（denosumab）、醋酸阿比特龍、卡巴他賽4 種新藥上市,其治療的基本程序是分離患者的CD45+白細胞,于體外暴露于融合蛋白PA2024后,再將其經(jīng)靜脈回輸給患者。

5、臨床接受sipuleucel-T治療者可獲得一定程度的免疫應答,但不少病例仍未能達到預期效果。未來的研究重點可能為sipuleucel-T與免疫調(diào)節(jié)因子相結合,以提高機體免疫應答,前列腺癌免疫治療新進展sipuleucel-T,Sipuleucel-T 治療mCRPC,Sipuleucel-T ( 商品名Provenge) 是丹德里昂公司（Dendreon Corporation）開發(fā)的前列腺癌患者自體的腫瘤細胞疫苗，將前列腺酸性磷酸酶與粒細胞巨噬細胞集落刺激生物因子(GM-CSF) 的融合重組蛋白致敏樹突狀細胞（DC）而成。 2006 年6 月，Small等美國腫瘤臨床雜志報道了Sipule

6、ucel-T 初步結果顯示兩組患者的總生存（OS）存在差異。 2011 年7 月 新英格蘭雜志:512 例無癥狀的CRPC 患者，按2：1 的比例隨機分到Sipuleucel-T 治療（341 例）或安慰劑對照組（171 例）?；颊呓o予Sipuleucel-T 或安慰劑，每2 周靜脈注射一次 3。 與安慰劑組相比，Sipuleucel-T 組患者的死亡風險下降了22%（HR=0.78，P=0.03）。 Sipuleucel-T 治療組與安慰劑組中位生存期分別為25.8 個月與21.7 個月（P=0.017），Sipuleucel-T 組的OS 較安慰劑組顯著延長了4.1 個月（HR=0.775

7、，中位隨訪時間34.1 個月）。36 個月的生存率分別為32.1% 和23.0%。 Sipuleucel-T 組的毒副反應更常見，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭疼、流感樣癥狀、肌肉疼痛、高血壓、多汗和腹股溝區(qū)疼痛。絕大多數(shù)的反應為12 級，通常在用藥后1 天內(nèi)發(fā)生，12 天內(nèi)緩解。該研究顯示，Sipuleucel-T可顯著改善無癥狀或輕微癥狀mCRPC 患者的OS,2010 年4 月美國FDA 批準Sipuleucel-T 治療去勢治療失敗的轉移性前列腺癌患者。 與以往預防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一種被美國FDA 批準的治療性疫苗，具有重要的臨床意義。 D9901、D9902A 和I

8、MPACT 三項期臨床研究結果也再次證明了Sipuleucel-T 治療無癥狀或輕微癥狀轉移性mCRPC，至TDRP 有一定改善。 基于上述的研究進展，美國NCCN前列腺癌臨床實踐指南v4. 2011 版中對CRPC 的一線治療方案中增加了Sipuleucel-T 治療方案。 對于mCRPC 患者的一線治療方案是首先選用含多西他賽的化療還是選用Sipuleucel-T免疫治療方案，主要取決于患者癥狀的輕重，更精確地說是應該取決于疾病進展的風險和速度,地諾單抗可顯著延遲去勢抵抗前列腺癌患者的骨轉移,核因子-B受體活化因子/ 配體/ 骨保護素（RANK/RANKL/OPG）系統(tǒng)在破骨細胞的成熟和活

9、化過程中起關鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉移導致的骨相關事件（SREs）的發(fā)生。 破壞RANK/RANKL/OPG 信號傳導系統(tǒng)，就可能阻止破骨細胞導的骨組織破壞; 地諾單抗（denosumab）就是針對這一設想研發(fā)的新藥，是采用DNA 重組技術制備的全人源化免疫球蛋白（Ig）G2單克隆抗體，作用靶點就是核因子-B 受體活化因子配體（RANKL）。 2010 年11 月美國FDA 批準了地諾單抗（denosumab）上市。與唑來膦酸相比，地諾單抗可顯著降低SRE 風險，顯示出優(yōu)效性的結果；2011 年7 月，歐洲藥品管理（EMA）也批準了地諾單抗用于治療實體腫瘤伴骨轉移的成人患

10、者。 今年的ASCO 年會將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）。地諾單抗是針對全新作用靶點的首種藥物，相關的臨床研究結果已顯示出優(yōu)于BMA 的效果，此外，該藥還有可以皮下給藥及無須進行腎臟功能監(jiān)測的優(yōu)點。 地諾單抗的價格昂貴，其成本效益比未見得超過雙膦酸鹽類藥物,CRPC,各國前列腺癌診治指南都推薦內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的首選治療方法，但內(nèi)分泌治療平均2 年左右，激素敏感型前列腺癌將轉變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔ˋIPC）和激素難治性前列腺癌（HRPC），近些年，國外文獻經(jīng)常將HRPC 稱為去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。 去勢治療的失敗既往多認為是由于癌細胞發(fā)生突變，其生長不再依

11、賴雄激素。但基礎研究發(fā)現(xiàn)并不完全如此，前列腺癌細胞仍然部分依賴雄激素。外源性雄激素阻斷后，前列腺癌細胞內(nèi)雄激素生物合成酶逐漸出現(xiàn)過表達，使得腫瘤內(nèi)雄激素合成增加，導致腫瘤細胞微環(huán)境中雄激素的實際濃度超過了血液中監(jiān)測到的濃度,阿比特龍,醋酸阿比特龍(AA) 就是針對這一發(fā)現(xiàn)而開發(fā)的新藥，在體內(nèi)AA 可轉化為阿比特龍，阿比特龍對細胞色素P450 C17(CYP17) 活性具有選擇性抑制，CYP17 是雄激素生物合成關鍵性酶，通過抑制CYP17 活性，而降低血中及腫瘤組織中雄激素水平，從而達到抑制前列腺細胞生長的作用。 2010 年英國學者de Bono 就報告了COUAA-301 研究的中期評價結

12、果，結果顯示， AA 治療顯著改善OS（14.8 個月vs. 10.9 個月，HR=0.65）、至前列腺特異性抗原（PSA）進展時間（10.2 個月vs. 6.6 個月，HR=0.58）、影像學PFS（5.6 個月 vs. 3.6 個月，HR=0.67）和PSA 緩解率（38.0%vs. 10.1%，P 均0.0001）。 2011 年4月，F(xiàn)DA 批準醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療多西他賽化療的轉移性去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）。本屆EMCC 年會上報告的COU-AA-301 研究的終期結果顯示， AA 可顯著延長多西他賽治療后mCRPC 患者的OS，顯著改善患者的功能狀態(tài)，疲勞評分也顯著改

13、善。 而對轉移性CRPC 患者多西他賽化療失敗后，NCCN前列腺癌臨床實踐指南v4. 2011 版中增加了醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療方案，同卡巴他賽一樣作為二線治療的備選方案。當然，在二線治療方案中，NCCN 中還提及其他可以選擇的方法，包括米托蒽醌、再次使用多西他賽、二線ADT 以及參加臨床研究等,卡巴他賽,Jevtana(cabazitaxel)因其療效卓越而在2010年獲FDA優(yōu)先審核批準上市，用于對多烯紫杉醇無效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首選的用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。 Jevtana（cabazitaxel）注射液用于與潑尼松聯(lián)合治療既往接受過含多西他賽方案治療的轉

14、移性激素難治性前列腺癌（mHRPC）患者,Antiandrogens,Second-line hormonal manipulations,尼魯米特,醋酸環(huán)丙孕酮,磷酸雌二醇氮芥（estramustine,27年歷史 經(jīng)氨基甲酸酯連接的雌二醇+氮芥 選擇性與estramustin-binding protein（EMBP）結合 通過抑制微管聚合而影響細胞的有絲分裂 與核基質結合，干擾DNA復制 體外實驗中誘導前列腺癌細胞凋亡 代謝產(chǎn)物起部分內(nèi)分泌功能 無烷化劑活性,磷酸雌二醇氮芥的抗腫瘤機理,1、抗有絲分裂特性 2、雌激素特性,10-15,單純應用雌二醇氮芥對HRPC的反應率一般不超過20 雌

15、二醇氮芥與泰素、足葉乙甙、長春花堿及環(huán)磷酰胺等聯(lián)合應用對HRPC患者的PSA反應率為4050。 作用機制相同，副作用不同,磷酸雌二醇氮芥的副作用,長期單藥應用11.5-15.9mg/kg/日情況下 胃腸道反應(12-15%) 液體潴留(19%) 心血管(13%) 男子女性化乳房(66-70%) 可逆性肝臟酶異常(36%) 單獨應用時沒有骨髓抑制的報道 低劑量、間斷給藥可顯著提高耐受性 預防性應用抗凝藥物的作用尚無定論,米托蒽醌（mitoxantrone,蒽環(huán)類衍生物 動物試驗表明其心臟毒性較表阿霉素更小 常規(guī)劑量的主要毒性為骨髓抑制,米托蒽醌,J Clin Oncol 1996;14:1756

16、-64. J Clin Oncol 1999;17:2506-13,米托蒽醌,研究結果未能證實延長患者的生存期 米托蒽醌+強的松：11.3月，強的松：10.8月，無顯著性差異。 可顯著改善HRPC患者的癥狀（改善率為29，維持時間為43周;單獨應用強的松的結果分別為12，18周）。 1996年被美國FDA批準用于HRPC的姑息治療,多烯紫杉醇（Docetaxel,半合成泰素類藥物，1986年問世 作用機制： 與微管結合，使之無法解聚從而使有絲分裂過程停滯，細胞被阻滯在G2/M期,進而導致細胞凋亡 抑制BCL-2的表達，誘導細胞凋亡 誘導P53 對抗多耐藥性 抗血管生成,作用機制,多烯紫杉醇,2

17、004年10月發(fā)表的2篇多中心III臨床研究結果首次報告化療可以延長激素難治性前列腺癌患者的生存期 FDA和歐盟先后批準其用于激素難治性前列腺癌的治療 目前的研究重點轉向前列腺癌根治術后的輔助性治療效果,HRPC的治療,對于激素難治性前列腺癌（HRPC）目前有以下化療方案可供選擇： 以docetaxel（多烯紫杉醇）為基礎的化療方案 以mitoxantrone（米托蒽醌）為基礎的化療方案 其他可選擇的化療方案有： estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（長春花堿） estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16,Beer T, modified,Whe

18、n Should Chemotherapy be Started,激素非依賴前列腺癌的骨轉移治療,雙膦酸鹽 放射治療 鎮(zhèn)痛藥物治療,雙磷酸鹽的類型,雙磷酸鹽化學結構與人體內(nèi)的焦磷酸鹽相似,可取代骨基質的焦磷酸鹽與羥基磷灰石晶體結合,阻止骨生長和分解,從而影響癌癥患者的骨代謝。 根據(jù)側鏈的不同,雙磷酸鹽可分為三代。 第一代為不含氮的雙磷酸鹽,如依替磷酸、氯屈磷酸。 第二代為含氨基的雙磷酸鹽,如帕米磷酸、阿倫磷酸,其抗骨質吸收作用明顯優(yōu)于第一代產(chǎn)品。 第三代為異環(huán)型含氮雙磷酸鹽,如唑來磷酸、伊班磷酸,其抗骨質吸收作用更強,臨床應用也更方便,藥物類型,雙磷酸鹽的作用機制,雙磷酸鹽有很強的骨親和性,能

19、迅速大量吸附在骨質破壞部位的骨小梁表面,通過與骨骼的結合阻滯礦物質骨和軟骨的再吸收,阻擋破骨細胞對骨的破壞溶解; 被有活性的破骨細胞攝取后,可抑制破骨細胞活性,并誘導破骨細胞凋亡。 此外,雙磷酸鹽還能抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質,抑制新生血管形成。 近年來,體外研究發(fā)現(xiàn)唑來磷酸還有直接抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞凋亡的作用,在前列腺癌治療中的作用,前列腺癌的骨轉移等具有顯著療效:每三周予唑來磷酸4 mg組骨相關事件發(fā)生率明顯低于安慰劑組(38% vs. 49%) 與安慰劑組相比,唑來磷酸4 mg組患者疼痛減輕,但中位生存期和生活質量評分差異無統(tǒng)計學意義,前列腺癌內(nèi)分泌治療相關性骨質疏

20、松,長期剝奪雄激素治療,患者的骨密度明顯降低,增加了骨折風險; 雙磷酸鹽不僅能預防骨丟失,還能增加骨密度,與化療及放療的聯(lián)合作用,體外研究顯示,雙磷酸鹽聯(lián)合應用化療藥物具有一定的協(xié)同抗腫瘤作用 Efstathiou等觀察了多西紫杉醇、磷酸雌二醇氮芥以及唑來磷酸的協(xié)同作用。 共入組49例轉移性激素非依賴性前列腺癌患者, 22例患者PSA有反應,平均進展時間414個月,總生存期為1313個月。39例疼痛患者中有21例患者疼痛改善達1度或以上,不良反應-腎功能損傷,雙磷酸鹽類藥物都存在一定的腎毒性,可導致血肌酐水平升高。 靜脈給藥時較易引起腎毒性,尤其是快速靜脈給藥時。10% 15%的患者在應用唑來

21、磷酸( 4 mg, 15min)的過程中出現(xiàn)腎功能損傷 多數(shù)都是暫時性 ,且程度較輕,停藥后多可恢復至正常,僅少數(shù)患者可發(fā)展為急性或慢性腎衰竭; 臨床靜脈使用雙磷酸鹽時,應緩慢滴注(4 mg溶于100 ml生理鹽水中,長于15 min)以減少腎毒性。還可采取其他措施以減少腎功能損傷的發(fā)生,如用藥前水化(飲水2杯) 、避免同時使用腎毒性藥物,骨壞死,骨壞死則是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個與雙磷酸鹽應用相關的長期并發(fā)癥; 最常見于頜面骨,發(fā)生率約為7%; 目前尚無有效的方法治療雙磷酸鹽相關性骨壞死 臨床醫(yī)師和患者應提高對本病的認識,對應用雙磷酸鹽治療的患者進行有創(chuàng)口腔檢查(尤其是拔牙)時應慎重。 患者平

22、時應加強口腔衛(wèi)生護理,盡量避免發(fā)生口腔疾病,低鈣血癥,治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥是雙磷酸鹽的一個重要臨床適應證,但其同時可能會導致低鈣血癥的發(fā)生。 一項唑來磷酸的期臨床研究中,唑來磷酸組中39%的患者發(fā)生低鈣血癥,而對照組中發(fā)生率僅為7%。 接受雙磷酸鹽治療的前列腺癌患者都應當監(jiān)測血鈣水平,必要時給予補充鈣及維生素D,外放射治療,對內(nèi)分泌治療失效且骨轉移灶僅局限于一處或幾處的前列腺癌患者,局部外放射治療(EBRT)是緩解骨骼轉移灶所引起疼痛的首選治療手段。 有54%患者疼痛完全緩解,如結合部分緩解率,可高達90%。 半身放射( half2body irradiation, HB I)主要用于止痛劑及其他治療方法(化療、內(nèi)分泌治療、局部治療)無效的多發(fā)性骨轉移患者疼痛劇烈時。 HB I姑息作用的有效率為52% 78,局限性,雖然外放射治療對局部骨轉移所引起的