口腔黏膜給藥系統(tǒng)

1、1,口腔黏膜給藥系統(tǒng),2,第一節(jié) 概述,經(jīng)口腔黏膜給藥能進(jìn)行局部治療和全身治療，許多適宜于口腔黏膜給藥的制劑，包括咀嚼片、咀嚼膠、凍干片、雙層片和生物粘附片等。 作用方式：(1)局部治療，可用于治療口腔感染、潰瘍和口炎等；(2)舌下給藥，進(jìn)人全身循環(huán)；(3)頰部給藥，進(jìn)人全身循環(huán),3,經(jīng)口腔黏膜給藥的主要優(yōu)點(diǎn),1)口腔黏膜能將藥物直接吸收進(jìn)人全身循環(huán)，可避免肝臟首過代謝或胃腸道酶或酸降解； (2)口腔黏膜比皮膚滲透性大幾個(gè)數(shù)量級，藥物易透過，而且頰黏膜血流豐富； (3)給藥方便，可于任意時(shí)間、任意地點(diǎn)給藥，無需用水。 (4)可單向釋藥，提高吸收程度； (5)口腔黏膜有較大的平滑而相對固定的表面

2、，有利于放置生物粘附系統(tǒng)而達(dá)到緩釋藥物的目的； (6)可作為蛋白質(zhì)/多肽/疫苗的潛在給藥途徑,4,一、口腔的解剖和生理學(xué)特點(diǎn),口腔是消化道的起端，由口腔前庭和固有口腔兩部分組成。 覆蓋于口腔內(nèi)的黏膜統(tǒng)稱為口腔黏膜?？谇火つ慕馄蕦W(xué)上可分為三個(gè)組織層：鱗狀分層上皮、基底膜和結(jié)締組織。 上皮層由約4050層鱗狀分層上皮細(xì)胞組成。 基底膜為細(xì)胞外物質(zhì)的連續(xù)層，在上皮的基層和結(jié)締組織間形成一個(gè)邊界。 結(jié)締組織由固有層和黏膜下層組成，固有層是結(jié)締組織的連續(xù)薄層，由毛細(xì)血管和神經(jīng)纖維組成,5,一、口腔的解剖和生理學(xué)特點(diǎn),藥物給藥和吸收的部位包括上(下)唇、齒齦、硬腭、軟腭、舌下(牙床)、舌頭和頰黏膜組織,

3、6,二、口腔的生理與環(huán)境因素,口腔是大量微生物的聚集地，有超過300種細(xì)菌已經(jīng)得到分離和鑒定。口腔流體中微生物的密度很高，它們在唾液黏膜表面及內(nèi)部迅速形成生物膜。 口腔中有三個(gè)主要的唾液腺：腮腺、下頜腺和舌下腺，可分泌唾液至口腔中。 腮腺和下頜腺分泌的唾液較稀，而舌下腺主要產(chǎn)生粘性(含有黏液素)的唾液，酶活性有限。 唾液具有潤滑口腔結(jié)構(gòu)，促進(jìn)口腔吞咽動(dòng)作的作用，可使碳水化合物消化(通過淀粉酶,7,四、藥物透過口腔黏膜的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收機(jī)制,對于通過口腔黏膜吸收的藥物，劑型須首先溶解于唾液中，將藥物釋放進(jìn)入溶液，隨后藥物分配進(jìn)入覆蓋于口腔黏膜的黏液中以利于滲透。通過口腔給予的藥物可吸收進(jìn)入網(wǎng)狀血管和頸

4、靜脈血管，然后進(jìn)入全身血液循環(huán)，避免了肝臟的首過代謝?？谇坏谋砻鎸?最外面的約1/4)是藥物滲透的主要障礙。 藥物被動(dòng)擴(kuò)散透過口腔黏膜通過兩種途徑達(dá)到局部相鄰組織和全身循環(huán)：透過細(xì)胞途徑(transcellular pathway，細(xì)胞內(nèi)，透過細(xì)胞)和細(xì)胞旁途徑(paracellular pathway，細(xì)胞間，通過細(xì)胞周圍空間,8,用于提高經(jīng)口腔黏膜給藥后的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方法包括：(1)滲透促進(jìn)劑；(2)酶抑制劑；(3)介質(zhì)/復(fù)合溶媒,五、口腔黏膜吸收促進(jìn)劑,9,六、影響口腔黏膜給藥的因素,1)膜因素 (2)唾液 (3)唾液腺 (4)口腔組織的運(yùn)動(dòng),10,七、口腔黏膜給藥的臨床應(yīng)用,1、心血管藥

5、物，如硝酸甘油、卡托普利、維拉帕米、硝苯地平等； 2、鎮(zhèn)痛劑，如芬太尼、嗎啡、丁丙諾啡、布托啡諾和吡羅昔康； 3、鎮(zhèn)靜劑，如咪達(dá)唑侖、三唑侖、依托咪酯； 4、止吐藥，如東莨菪堿、普魯氯嗪； 5、勃起功能障礙治療藥物，如阿樸嗎啡、馬來酸酚妥拉明； 6、激素治療，如睪酮、雌激素； 7、戒煙，如尼古??； 8、糖尿病，如胰增血糖素類蛋白、后葉加壓素和胰島素,11,第二節(jié) 口腔黏膜給藥的劑型,根據(jù)溶出或崩解動(dòng)力學(xué)，可將口腔黏膜給藥劑型分為三類：速溶給藥系統(tǒng)(quick-dissolving)、慢速溶解給藥系統(tǒng)(slow-dissolving)和不溶性給藥系統(tǒng)(non-dissolving)，它們釋放藥物

6、的時(shí)間分別為1min、1-10min和10min至若干小時(shí),12,經(jīng)口腔黏膜給藥劑型,13,一、口腔生物粘附給藥系統(tǒng),生物粘附給藥系統(tǒng)(bioadhesive drug delivery system)是指利用具有生物粘附性的聚合物材料能與機(jī)體組織表面產(chǎn)生較長時(shí)間的緊密接觸，使藥物通過接觸處黏膜上皮進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)揮局部和全身作用的給藥系統(tǒng)。 適于制成生物粘附制劑的藥物：(1)日給藥量不超過25mg的藥物；(2)生物半衰期短的藥物；(3)要求產(chǎn)生緩釋效果的藥物；(4)滲透性較差的藥物；(5)對酶降解敏感的藥物；(6)水溶性較小的藥物；(7)口服后肝代謝差異而導(dǎo)致血濃波動(dòng)大的藥物,14,1、

7、生物粘附及理論,生物粘附聚合物和口腔黏膜間生物粘附的形成過程包括兩個(gè)步驟：(1)粘附劑表面潤濕或膨脹使其與口腔黏膜緊密接觸；(2)生物粘附劑滲透進(jìn)入黏膜組織表面的縫隙中或生物粘附劑鏈與口腔黏液鏈間相互滲透，在粘附劑和口腔黏膜表面形成了一個(gè)界面層，從而形成生物粘附。 生物粘附理論有：潤濕理論(wetting theory)、擴(kuò)散理論(diffusion theory)、吸附理論(adsorption theory)、電子理論(electronic theory)和斷裂理論(fracture theory)等,15,2、生物粘附聚合物,制備口腔黏膜粘附制劑的關(guān)鍵是生物粘附材料的選擇。 按結(jié)構(gòu)分類，

8、常用的粘附聚合物有：(1)聚丙烯酸類，包括聚丙烯酸(PAA)、卡波沫(Carbopol)、Polycarbophil等；(2)纖維素類，包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、羥乙基纖維素等；(3)膠類，包括瓜耳膠、蒼耳膠等；(4)其它類，如聚維酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、脫乙酰殼多糖(chitosan)、海藻酸鹽(alginate)等,16,1)粘附片,粘附片包括整體型、部分包衣型和多層骨架片三種類型。 整體型粘附片的制備大多采用直接壓片法，亦可采用傳統(tǒng)的濕法制粒工藝。 部分包衣粘附片是將不與口腔黏膜接觸的粘附片表面進(jìn)行包衣，可使制劑單向釋放

9、藥物，有效防止藥物進(jìn)入唾液，從而提高生物利用度。 多層粘附片一般有二到三層結(jié)構(gòu)，由非粘附層(惰性層)和粘附層組成，可根據(jù)藥物性質(zhì)控制藥物釋放方向或速度,3、口腔黏膜生物粘附制劑,17,2)口腔黏膜粘附膜劑和貼劑,口腔粘附膜劑由背襯層和粘附層組成，背襯層用乙基纖維素、醋酸纖維素和聚丙烯酸樹脂等不溶性材料組成；粘附層用纖維素衍生物、聚維酮、聚乙烯醇和明膠等制成。 生物粘附性頰膜貼劑可作為最適合于口腔黏膜的給藥系統(tǒng)，它可以是簡單的小圓片或分層系統(tǒng)，貼劑面積為1015cm2。粘附貼劑可設(shè)計(jì)成單向釋藥進(jìn)入頰黏膜或雙向釋藥進(jìn)入黏膜和口腔兩種給藥方式，其粘附部分可作為藥物載體或?qū)⑤d藥非粘附層粘附在口腔黏膜上,18,3)半固體制劑,半固體形態(tài)的口腔粘附制劑(包括軟膏劑和凝膠劑)主要用作口腔內(nèi)的局部治療。 口腔粘附凝膠劑所選用的凝膠材料為聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸類聚合物等,19,4、粘附性能的評價(jià)方法,粘附性的評價(jià)方法可分為體外試驗(yàn)法和體內(nèi)試驗(yàn)法。 體外試驗(yàn)法是采用特殊裝置測定粘附性，如張力測定儀及將粘附片與明膠層擠壓后測定其分離力的方法等。 體內(nèi)試驗(yàn)法可通過測定生物粘附持續(xù)時(shí)間，可采用-閃爍掃描、電子自旋共振(EPR)等進(jìn)行測量，測量數(shù)據(jù)提供了體內(nèi)粘附性質(zhì)的定量數(shù)據(jù),20,二、咀嚼膠給藥系統(tǒng),咀嚼膠可較長時(shí)間滯留于口腔中。如果藥物易于透