作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物

1、作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,鎮(zhèn)定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs 苯二氮卓Benzodiazepines 非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA agonist 抗精神病藥antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical antipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs 抗抑郁藥antidepressant drugs 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease

2、 Drugs 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs,一、鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,1st generation: barbiturates長期用藥成癮，現(xiàn)主要用于抗癲癇,2nd generation: Benzodiazepines 1960s 發(fā)展起來的，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。由一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓母核,Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸運發(fā)現(xiàn),3rd generations: Pyrrolidones & Imidazo Pyridines 1990s,

3、現(xiàn)主要使用,Zopiclone佐匹克隆 催眠作用迅速，提高睡眠質(zhì)量,Zolpidem唑吡旦 t1/2=2.5h， 撤藥無反彈作用，副作用小,苯二氮卓類藥物的作用機理,中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)氨基丁酸（GABA, 介導(dǎo)40%的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)，受體三種亞型：GABAA， GABAB ， GABAC），作用于GABA受體（配體依賴性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多， Cl-進入細(xì)胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制。 苯二氮卓受體與GABAA受體的a亞基復(fù)合 當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，促進GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。 GABAA a

4、gonist 苯二氮卓受體：BZ1（nonsedative), BZ2(鎮(zhèn)靜催眠,BZ1/2,Chlordiazepoxide（又名利眠寧Librium）是本類中第一個用于臨床的藥物（1960s），副作用小,SAR,地西泮Diazepam （又名安定Valium），活性高，合成簡單，毒性低，代謝生成Oxazepam,活性類似，副作用更低,苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥,1,3,5,7,R4吸電子越強，活性增強,A,B,C,苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型,在1, 2位上拼合三唑環(huán)，增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力，作用增強,咪達唑侖Midazolam,氯普唑侖Loprazolam,在1, 2位上拼合咪唑環(huán)，起

5、效快，作用短，堿性較強,在4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán)，得生物前體藥物,以噻吩代替苯環(huán)，保留安定作用,苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型,苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,A環(huán) 7位引入吸電子取代基，活性增強，NO2CF3BrCl 在6、8或9位引入這些取代基則活性降低； 苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降,B環(huán) 是活性必需結(jié)構(gòu) 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團 2位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下?3位引入羥基使毒性下降 4, 5位雙鍵飽和，活性下降 5位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團則活性降低 1, 2位或4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性,C環(huán) 是活性必需結(jié)構(gòu)

6、 2位引入吸電子基，活性增強 ClFBrNO2CF3H 其他取代基無論引入到2、 3或4位，均使活性降低,3位取代手性中心與B環(huán)構(gòu)象，取代基為平伏鍵的對映體活性強,苯二氮卓類藥物的代表藥物,Diazepam的合成路線,苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝,例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃液中4，5位水解開環(huán)；腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。 1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性,空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解,理化通性,氟馬西尼 Flumazenil 單獨使用無活性，苯二氮卓受體拮抗劑，用于苯二氮卓類過量或中毒，及麻醉解除,非苯二氮卓類GABAA受體激動劑,Zopiclone佐匹克隆 第一個非苯二

7、氮卓類GABAA受體激動劑 催眠作用迅速，提高睡眠質(zhì)量 作用在GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物的特殊位點，代謝產(chǎn)物唾液排出。 拆分為S-zopiclone, 提高藥效，降低毒性，減少副作用,Zolpidem唑吡旦 對GABAA受體親和力BZR2 t1/2=2.5h， 撤藥無反彈作用，副作用小,Zaleplon扎來普隆 作用在BZR1 logP=1.23 t1/2 =17h 首過效應(yīng)顯著，F(xiàn)=30,作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,鎮(zhèn)定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs 苯二氮卓Benzodiazepines 非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA

8、 agonist 抗精神病藥antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical antipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs 抗抑郁藥antidepressant drugs 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs,History 20世紀(jì)初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日 1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可

9、減輕抑郁癥，至今嚴(yán)重抑郁癥仍使用電驚厥療法 1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh 1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過 1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥 1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥 1954年FDA批準(zhǔn)氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹” 1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用 1960年利眠寧上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥 1968年Carlson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品

10、第二名 身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn) 人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的,精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,分類： 1. 抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs） 2. 抗焦慮藥 Antianxiety drugs 3.抗抑郁藥 Antidepressant drugs 4.抗燥狂藥 Antimanic drugs,一、抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophrenic drugs,I. Classical antipsychot

11、ic drugs (Extra-Pyramidal side effects) 吩噻嗪類 Phenothiazines 噻噸類 Thioxanthenes 丁酰苯類 Butyrophenones 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺類 Benzamides 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氫化吲哚酮類 Hydroindolones II. Atypical antipsychotic drugs (less EPS) 氯氮平 clozapine， 奧氮平 Olanzapine， 奎

12、硫平 Quetiapine 利培酮 Risperidone 莫沙帕明 Mosapramine,發(fā)病機制較復(fù)雜，一般認(rèn)為腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺Dopamine的功能失調(diào) 抗精神病藥主要阻斷多巴胺受體，拮抗劑,1. 吩噻嗪類藥物,吩噻嗪類藥物,異丙嗪 Promethazine （抗組胺藥,SAR,first phenothiazine,EPS: 起因于運動神經(jīng)多巴胺受體的阻斷，表現(xiàn)為：急性肌張力障礙；帕金森；靜坐不能；遲發(fā)性運動障礙,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系,吩噻嗪環(huán)上取代 2位取代增強活性，1, 3, 4位取代活性降低 2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序 CF3 Cl COCH3 H OH

13、 2位含硫取代基主要用于止吐,烷基側(cè)鏈的改變 母核與側(cè)鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失 側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強,吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代,母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類,與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應(yīng) 立體專屬性：B區(qū) C區(qū) A區(qū) B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需 R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用右旋體 C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直

14、 其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降 2位取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度 2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊 A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應(yīng),與多巴胺受體結(jié)合,吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝,活性代謝物,吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性,吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用 鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì) 可致病人光化毒反應(yīng),S, N電子給予體，易氧化,噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥,幾何異構(gòu)體： 側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）

15、 活性一般 cis trans,丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥,鎮(zhèn)痛藥哌替啶衍生物研究Butyrophenones,t1/2=21h, EPS80%, 致畸,丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系,長效抗精神病藥,二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines,維持一周,口服,肌肉注射,起源于丁酰苯的結(jié)構(gòu)改造,苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑,1970s, 起源于局麻藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造,也抗抑郁，止吐，抑制中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能亢進,Sulpiride類似物，作用弱，特異性高。對D1親和力小，F(xiàn)90%, t1/2=47h,新近上市，

16、臨床用途更廣泛,氫化吲哚酮類 Hydroindolones抗精神病藥,二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines,Clozapine 1966年臨床， 嚴(yán)重的致粒細(xì)胞減少副作用，受FDA嚴(yán)格限制。 1990發(fā)現(xiàn)EPS小，重新批準(zhǔn)使用,非經(jīng)典的抗精神病藥-降低毒副作用,Dopamine受體：DA15，DA2受體興奮抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低cAMP 中腦-邊緣，中腦-皮質(zhì)：精神、情緒（精神分裂癥兩條通路功能失常，DA受體增多 結(jié)節(jié)-漏斗：內(nèi)分泌 黑質(zhì)-紋狀體：椎外體系，運動協(xié)調(diào)（功能減弱帕金森） 多靶點：5-HT2受體（共1-7亞型）

17、拮抗劑釋放黑質(zhì)-紋狀體通路的DA，恢復(fù)運動功能,quetiapine,Clozapine的生物電子等排體,Mosapramine,5HT2/DA2受體拮抗劑,抗精神病藥基本結(jié)構(gòu),作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,鎮(zhèn)定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs 苯二氮卓Benzodiazepines 非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA agonist 抗精神病藥antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical antipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs 抗抑郁藥antidep

18、ressant drugs 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs,抗抑郁藥 Antidepressant drugs,抑郁癥：情緒低下，強烈的悲傷失望，自殺傾向；或狂躁不安，活動異常 全球第4大疾患，發(fā)病率5%，2020可能成為第二大疾病 機制：可能是單胺類功能失調(diào)。神經(jīng)遞質(zhì)：5-HT和去甲腎上腺素NE，被神經(jīng)末梢突觸前部囊泡重攝取而含量降低。去甲腎上腺素功能亢進躁狂癥；低下抑郁癥,1950s

19、: 抗結(jié)核藥異煙肼副作用，抑制MAO，肼類抗抑郁藥三環(huán)類 1970s: 5羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors （Eli Lily） 2000s: 去甲腎上腺素重攝取抑制劑 Norepinephrine-reuptake inhibitors, 去甲腎上腺能和特異性5-HT重攝取抑制劑,單胺氧化酶抑制劑 Monoamine oxidase inhibitors,選擇性MAOA可逆抑制劑,肺結(jié)核病人服用isonizid情緒明顯提高。 強烈的MAO抑制劑：抑制NE、腎上腺素、DA，5-HT的代謝失活,毒性大 副作用多,MAO-A與NE,5-HT代謝有關(guān),5

20、羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors,抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-HT的重攝取，提高在突觸間隙濃度，選擇性強,F=100%， t1/2=70h 藥物積蓄、排泄緩慢,不改變心臟傳導(dǎo)，適合老年人； 預(yù)防復(fù)發(fā),帕羅西汀paroxetine,citalopram,第二代抗抑郁藥,Trimipramine,Trazodone,直接作用在5-HT2,Venlafaxine 首個5-HT、NE雙重攝取的抑制作用,SSRI,去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥,脫甲基化,Loxapine 氯氮平類似物,選擇性NE重攝取抑制劑 對5-HT無作用,Nortiptyline為Am

21、itriptyline的脫甲基代謝物,治療焦慮性抑郁,a2腎上腺素受體阻斷劑,米氮平Mirtazapine，唯一的去甲腎上腺素能與特異性5-HT能抗抑郁藥(1990s) 促進NA, 5-HT的釋放，新藥理學(xué)特性,抗焦慮藥,焦慮癥：持續(xù)性的情緒緊張、驚恐不安，常伴有自主神經(jīng)功能障礙 常見抗焦慮藥：Diazepam, Nitrazepam, Clonazepam, Oxazepam, Lorazepam, Trizaolam,Buspirone：特異性5-HT1A受體激動劑 F100%, t1/2=23h 無鎮(zhèn)靜催眠作用，無中樞性肌肉松弛作用，無嗜睡,Chlormezaone 15min見效,Ta

22、ndospirone: 異吲哚類，選擇性激動腦內(nèi)5-HT1A受體，廣泛性焦慮，有嗜睡副作用,作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,鎮(zhèn)定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs 苯二氮卓Benzodiazepines 非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA agonist 抗精神病藥antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical antipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs 抗抑郁藥antidepressant drugs 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/

23、antimanic drugs 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs,抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs,帕金森病又稱震顫麻痹，臨床主要癥狀為進行性運動徐緩、肌強直及震顫，此外尚有知覺、識別及記憶障礙等。 病因： 現(xiàn)認(rèn)為因紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺所致，主要病變在黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。正常時多巴胺與乙酰膽堿兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運動機能。黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿

24、能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，帕金森病的張力增高,藥物靶點,多巴胺替代物 多巴胺釋放劑 多巴胺受體激動劑 酶抑制劑 抗膽堿藥,左旋多巴 levodopa pKa=8.72，為多巴胺的生物前體 95%被外周組織DCdopamine副作用 Dopamine pKa=10.6, 不能過BBB DDI: Vitamine B6是DC的輔酶,Dopamine replacer,Peripheral Decarboxylase inhibitors,卡比多巴 carbidopa,芐絲肼benserazide,增加循環(huán)中的左旋多巴510X，與其合用,NMDA receptor antagonists：防止興奮性毒素

25、損害黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)元,美金剛memantine 非特異性NMDA受體拮抗劑，作用弱，選擇性差,利魯唑 Riluzole： 谷氨酸能遞質(zhì)抑制劑1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的PD病人運動徐緩,Dopamine receptor agonists,DA與DA受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，分兩個家族： D1, D5：位于突觸后 D2，D3，D4 選擇性激動D2受體發(fā)揮作用,溴隱亭Bromocriptine 半合成的麥角生物堿,培高利特 Pergolide D1部分激動劑 D2完全激動劑，t1/2=30h,阿撲嗎啡 apomorphine D1/2激動劑，包含DA的優(yōu)勢結(jié)合構(gòu)象,羅

26、匹尼羅ropinirole 非麥角堿類D2/3受體激動劑 首過效應(yīng)嚴(yán)重 F=50,普拉克索Pramipexole D2/3受體完全激動劑 F=90,他利克索 Talipexole 選擇性腎上腺素a2/D2激動劑，優(yōu)于溴隱亭,Enzymes Inhibitors,司來吉蘭 Selegiline 高度選擇性的MAO-B抑制劑,雷沙吉蘭 Rasagiline 第二代高度選擇性的MAO-B抑制劑 早期PD一線用藥 代謝產(chǎn)物具有神經(jīng)保護作用,Fusaric acid DBH的強效抑制劑,Entacapone COMT抑制劑,Tolcapone COMT抑制劑，同時在外周和中樞抑制COMT，+左旋多巴治療

27、PD晚期,Other Drugs,抗膽堿藥：PD是由于DA和Ach平衡被打破 抗膽堿藥現(xiàn)為PD的二線藥物,Benzhexol,procyclidine,Biperidene,benzatropine,Amitriptyline: 抗抑郁藥，治療精神抑郁的PD患者,Budipine：抑制多巴胺的再攝取,作用神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,鎮(zhèn)定催眠藥 Sedative-hypnotics drugs 苯二氮卓Benzodiazepines 非苯二氮卓GABAA受體激動劑non-benzodiazepine GABAA agonist 抗精神病藥antipsychotic drugs 經(jīng)典 classical an

28、tipsychotic drugs 非經(jīng)典 atypical antipsychotic drugs 抗抑郁藥antidepressant drugs 抗焦慮藥、抗躁狂藥 antianxiety drugs/ antimanic drugs 抗帕金森病藥 anti-Parkinsons Disease Drugs 抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs,抗阿爾茨海默病藥 Anti-Alzheimers Disease Drugs,Charlton Heston & Ronald Reagan,Both later developed AD,老年癡呆癥：器質(zhì)性腦損傷智能障礙，記憶力、判斷力、抽象思維能力喪失 腦血管性老年癡呆 AD: 占5070%，1020年因并發(fā)癥死亡。65歲：5%；85歲：50% 混合型 26.6M suf