孤獨癥譜系障礙的神經(jīng)免疫學研究進展

1、孤獨癥譜系障礙的神經(jīng)免疫學研究進展神經(jīng)免疫學論文（專業(yè)范文8篇）之第六篇關(guān)鍵詞：孤獨癥譜系障礙,神經(jīng)免疫學,發(fā)病機制,免疫治療近年來,孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)發(fā)病率在全球急劇上升,在美國,每88名兒童中就有1名ASD兒童,但其病因和發(fā)病機制目前仍不清楚。越來越多的研究證實ASD患者存在免疫系統(tǒng)異常,包括感染后異常免疫應答、腦部激活的進行性炎癥反應和免疫細胞、分子分布及數(shù)量異常。因此,ASD被認為是一種異常免疫應答造成的系統(tǒng)性障礙。本文通過綜述ASD與免疫系統(tǒng)損傷的關(guān)系,試圖以ASD發(fā)病與神經(jīng)免疫學的相關(guān)性為出發(fā)點,探討治療ASD的免疫學新靶點。

2、1免疫因素對ASD發(fā)病的影響1.1感染與ASD的關(guān)系感染可增加ASD的發(fā)生率,且這種感染多發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育早期(18月齡前),有多種病原體感染被認為是ASD發(fā)病的觸發(fā)因素。早在1964年,風疹病毒的流行使人們首次意識到ASD與感染之間存在關(guān)聯(lián)。在風疹病毒流行時出生的兒童,在1971年和1977年追蹤發(fā)現(xiàn)ASD發(fā)病率遠高于預期。隨后,巨細胞病毒感染后和皰疹病毒腦炎后的ASD病例均相繼被報道1,2。 另一方面,一系列回顧研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童的體內(nèi)血清中皰疹病毒抗體的滴度顯著高于普通兒童3。對ASD兒童在胚胎期的感染史進行研究發(fā)現(xiàn),ASD的發(fā)病很大程度上與宮內(nèi)感染相關(guān),尤其是在孕期母親感染過麻疹、腮

3、腺炎和流感病毒后,其子代ASD發(fā)病率會顯著增高。1.2自身免疫性疾病與ASD的關(guān)系很多ASD兒童都合并一種或多種自身免疫性疾病,幾乎涵蓋了所有常見的自身免疫性疾病,如自身免疫性淋巴組織增生綜合征、青少年系統(tǒng)性類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。ASD兒童的家庭成員自身免疫性疾病的平均發(fā)生率遠高于正常 兒童的家 庭成員。例如,ASD兒童母親自身免疫性疾病的患病率遠高于其他育齡婦女;孕期過敏和哮喘的發(fā)病頻率也明顯增高,在妊娠中期,甚至達到普通孕婦的2倍4。1.3胃腸免疫學異常與ASD的發(fā)病ASD兒童存在上、下消化道的炎癥反應均有報道,在ASD兒童十二指腸活檢中粘膜淋巴細胞的密度增加和陷窩細胞增生的現(xiàn)象很

4、常見,有些甚至存在結(jié)腸處的免疫細胞浸潤,且消化道黏膜上皮細胞內(nèi)有IgG和補體C1q的沉積5。高達73.2%的ASD兒童存在回腸和結(jié)腸的淋巴濾泡增生(lymphonodular hyperplasia,LNH),具體表現(xiàn)為增大的淋巴濾泡數(shù)量增多,并具有極度活躍的生發(fā)中心,且這一病理現(xiàn)象在年幼的患病兒童中更為多見,LNH的出現(xiàn)表明腸道粘膜有明顯的炎癥反應6。同時,ASD兒童通常伴有腸道菌群失調(diào)的癥狀,在有胃腸功能異常的ASD患兒空腸處發(fā)現(xiàn)了在正常人群中不存在的薩特氏菌屬7,這間接驗證了ASD發(fā)病與免疫失調(diào)相關(guān)的觀點。2ASD發(fā)病的免疫學損傷機制2.1免疫組織細胞水平ASD兒童病理解剖提示在腦組織中

5、有大量的炎細胞浸潤,尤其在軟腦膜和大腦半球的稀疏血管周圍有淋巴袖套形成;同時,在紋狀體和內(nèi)囊處也散在少量的淋巴袖套,但在深部白質(zhì)鮮見;其他ASD患者在中腦平面和腦干的血管周圍也發(fā)現(xiàn)有淋巴細胞浸潤和少量的小膠質(zhì)細胞結(jié)節(jié)。而在有明顯皮質(zhì)硬化的ASD患者的病灶處可見充斥著豐富含鐵血核黃素的巨噬細胞和異位的增生膠質(zhì)。ASD患者的大腦皮層、白質(zhì)和小腦等部發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞均有顯著激活 的表現(xiàn),且膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的細胞因子水平也相應增高,提示了神經(jīng)炎癥的存在8,這些異常激活的膠質(zhì)細胞極大地影響 了神經(jīng)元 形成和功 能,這可能是 導致ASD兒童異常 行為出現(xiàn) 和持續(xù)的 主要原因。 在ASD兒童的外周血

6、中,無論是參與固有免疫反應還是適應性免疫反應的免疫細胞均存在數(shù)量和比例的失調(diào)。其中,輔助T細胞增多,細胞因子的變化提示以Th2型的輔助T細胞增多為主,而CD8+T細胞則更多的表現(xiàn)為表達CD26的效應T細胞9;單核細胞對刺激和上調(diào)的活化物的反應更加敏感,從而分泌細胞因子增多;ASD兒童外周循環(huán)中髓樣樹突狀細胞的增加也使患兒的固有免疫反應增強10。 這些免疫細胞的異常,導致了自身免疫和神經(jīng)免疫的失調(diào),從而增加了ASD譜系疾病在人群中的易感性。2.2免疫分子學水平ASD的發(fā)病可能是由于抗體攻擊一種或多種腦蛋白造成的。在ASD兒童血清中存在抗腦抗體,在基底節(jié)區(qū)和前額葉同時有自身免疫復合物;另一方面,在

7、這些兒童的母體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有可以攻擊其子代淋巴細胞的相關(guān)抗體和攻擊胎腦表位的抗體。而這些抗體則包括抗髓鞘堿性蛋白抗體、抗神經(jīng)軸索纖維蛋白抗體、抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體、抗神經(jīng)生長因 子抗體、抗腦神經(jīng)營養(yǎng)因子抗體、抗核抗體、抗大腦內(nèi)皮細胞抗體、抗小腦浦肯野細胞抗體等多種攻擊抗體11。動物實驗中,孕鼠血清中存在可攻擊各階段大鼠腦組織的30kDa和一系列大于250kDa蛋白的抗體12。在大鼠胚鼠皮質(zhì)和小鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了可使小膠質(zhì)細胞受損的母體抗體13。ASD兒童體內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及調(diào)質(zhì)的受體抗體含量均高于正常對照組,常見的有上調(diào)抗5-羥色胺受體抗體、抗多巴胺受體抗體和抗α2腎上腺素能受體抗體14。

8、ASD患者的額葉、頂葉和小腦皮質(zhì)中膠質(zhì)纖維酸性蛋白含量上升,同時可能存在增多的抗額葉、顳葉、尾狀核及小腦的IgG和IgM類型抗體15。ASD患者血漿免疫球蛋白水平降低,且各型免疫球蛋白比例是改變的16。ASD發(fā)病與白介素1-β(Interleukin-1beta,IL1β)及其受體表達水平異常有關(guān)。ASD兒童靜息狀態(tài)下血清中IL1β水平比正常兒童高,受到不同刺激時,其細胞內(nèi)IL1β水平表達紊亂17。接受LPS刺激后,IL1β的水平高于正常兒童;接受toll樣受體9激動劑刺激時,IL1β水平卻低于正常兒童。ASD兒童還存在IL1&bet

9、a;受體拮抗劑(interleukin-1receptor antagonist,IL-1ra)增多的現(xiàn)象18。IL1β表達紊亂可誘導中樞神經(jīng)前體細胞異常增殖,使ASD兒童腦區(qū)中出現(xiàn)一些特定的神經(jīng)增生和發(fā)育不全19。同時,IL1受體和其受體相關(guān)蛋白的表達水平在興奮性神經(jīng)突觸的形成中起到部分決定作用20。IL-1ra增加對神經(jīng)發(fā)生、大腦形成、記憶鞏固和行為形成具有抑制作用?？傊?ASD兒童IL1β和IL-1ra異常表達,影響學習記憶功能和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,是ASD發(fā)病的一個重要機制。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor, TGF-&b

10、eta;1)是一種調(diào)控性的細胞因子,并在控制免疫應答中起到重要作用,而ASD患兒TGF-β1的表達異?？赡苁瞧渲虏〉闹饕颉Ｔ贏SD兒童和成年人患者的血清學研究中發(fā)現(xiàn)TGF-β1水平較正常人是降低的,且其降低的程度與ASD的嚴重程度成正相關(guān)21。與之形成明顯對比的是,腦部病理 結(jié)果提示ASD兒童腦組 織TGF-β1水平高于正常對照組。盡管該因子不能通過血腦屏障,但其受體卻遍布整個神經(jīng)系統(tǒng)。TGF-β1水平在ASD患者是動態(tài)變化的,受到時間和各方面因素的影響,在大腦可能表現(xiàn)為對疾病狀態(tài)的一種保護性反射,也可能就是疾病的致病因素。2.3免疫相關(guān)基因水平參與

11、編碼免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能的重要基因如果發(fā)生拷貝數(shù)變異或單核苷酸多態(tài)性,可能會導致ASD發(fā)病。在ASD相關(guān)拷貝數(shù)變異和連接位點的紊亂路徑檢測中發(fā)現(xiàn)編碼干擾素α的基因突變?yōu)榫幋aC-C趨化因子配體的基因, 因而極大地影響了免疫系統(tǒng)功能22。在對ASD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性分析中,發(fā)現(xiàn)在免疫相關(guān)基因中,基因CD99L2、JARID2和TPO與ASD的發(fā)病關(guān)系最為密切。CD99L2編碼CD99抗原樣蛋白2, 該蛋白是一種連接分子,在調(diào)節(jié)免疫細胞滲出的過程中發(fā)揮重要作用。JARID2和TPO分別編碼轉(zhuǎn)錄Jumonji同系物和甲狀腺過氧化物酶,這兩種物質(zhì)在自身免疫性疾病和炎癥反應中具有免疫調(diào)節(jié)抑制的

12、作用23。一系列免疫相關(guān)基因在ASD人群中被發(fā)現(xiàn),如巨噬細胞游走抑制因子相關(guān)基因,蛋氨酸編碼酪氨酸激 酶基因,絲蘇氨酸 激酶C相關(guān)基因PRKCB(又稱PRKCBI),磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)和RELN基因,它們在免疫的信號傳遞、 激活和表達中起到關(guān)鍵的作用。3ASD的免疫療法通過研究證明由于免疫系統(tǒng)中相關(guān)基因、免疫分子數(shù)量及分布的改變,最終導致了免疫功能的失調(diào),引起了ASD的發(fā)病,但同時也為ASD的治療提供了一種新思路。ASD兒童在接受糖皮質(zhì)激素、轉(zhuǎn)移因子、丙球治療后其異常行為均有不同程度的糾正,表現(xiàn)為社會行為的增多、出現(xiàn)眼神交流、鸚鵡式語言的消失和對指令的正確接受,語言能力也有顯

13、著提高。甚至對于一些重度自閉癥患者療效更佳,但治療有效率只達到20%,且一旦停止丙球治療一些孤獨癥的核心癥狀則會再次出現(xiàn),甚至倒退至治療之前的程度24。具有神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)功能的的一些抗抑郁和抗精神病藥物近來被廣為使用。利培酮和阿立哌唑作為美國食品及藥品管理局唯一被批準治療ASD的兩種藥物均具有改變T細胞分化、降低小膠質(zhì)細胞激活和改善細胞因子水平等多種免疫學效應25。其他諸如5-羥色胺再攝取抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、乙酮可可堿、二甲胺四環(huán)素、D-環(huán)絲氨酸等其他藥物也對ASD的一些社會逃避行為和刻板行為有改善的作用。本文綜述了ASD神經(jīng)免疫學領(lǐng)域的新進展,證實了免疫學因素是ASD發(fā)病的一個重要機制

14、,同時闡明了ASD的免疫學治療方法,為ASD的臨床康復治療提供新的思路。參考文獻1Sweeten TL,Posey DJ,McDougle CJ.Autistic disorder in three children with cytomegalovirus infectionJ.Journal of Autism and Developmental Disorders,2004,34(5):583-586.2Ghaziuddin M,Al-Khouri I,Ghaziuddin N.Autistic symptoms following herpes encephalitisJ.Europe

15、an Child&Adolescent Psychiatry,2002,11(3):142-146.3Jorgensen OS,Goldschmidt VV,Vestergaard BF.Herpes simplex virus(HSV)antibodies in child psychiatric patients and normal childrenJ.Acta Psychiatrica Scandinavica,1982,66(1):42-49.4Croen LA,Grether JK,Yoshida K,et al.Maternal autoimmune diseases,asthma,and allergies,and childhood autism spectrum disorders:A case-control studyJ.Archives of Pediatric&Adolescent Medicine,2005,159(2):151-157.5Torrente F,Ashwood P,Day R,et al.Small intestinal enteropathy with epithelial IgG and complement deposition in children with regressive autismJ.Mole