脆性糖尿病的臨床診治

1、脆性糖尿?。╞rittle diabetes）的臨床診治 兼談基礎(chǔ)胰島素的臨床應(yīng)用,濟(jì)南醫(yī)院 糖尿病診療中心 王建華,血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系,血糖波動(dòng)是指一天內(nèi)從最低血糖值到最高血糖值的變化。 國(guó)外進(jìn)行的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究：觀察“正常血糖和高血糖交替”對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響，對(duì)照組是“單純高血糖”組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“血糖波動(dòng)組”對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷比“單純高血糖”組更嚴(yán)重，這是因?yàn)榻M織細(xì)胞對(duì)于穩(wěn)定的高血糖環(huán)境應(yīng)經(jīng)具有了一定的適應(yīng)能力，而當(dāng)細(xì)胞處于顯著波動(dòng)的高糖環(huán)境時(shí)，由于適應(yīng)能力的欠缺，加速了內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和凋亡。 隨后的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，頻繁發(fā)生的低血糖及高血糖（血糖波動(dòng)）能夠加速動(dòng)脈硬化，

2、增加糖尿病人心血管事件的發(fā)生率和死亡率,血糖,HbA1c 6.5,HbA1c 6.5,時(shí)間,Del Prato S. 1999,Patient A,Patient B,相同水平HbA1c,不同全天血糖譜,風(fēng)平浪靜型,驚濤駭浪型,平穩(wěn)降糖，限制漂移,血糖,糖尿病患者生存率與血糖波動(dòng)相關(guān),M Muggeo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50,血糖波動(dòng)性對(duì)死亡率的影響大于單純高血糖 血糖變異是心血管事件病死率的預(yù)測(cè)因子,血糖顯著波動(dòng)比持續(xù)高血糖危害更大,穩(wěn)定高血糖使機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生適應(yīng) 血糖波動(dòng)使機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制疲勞衰竭 血糖波動(dòng)高峰值及時(shí)程

3、通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管急性損害；升高HbA1c和AGE（）持久損害血管，共同導(dǎo)致動(dòng)脈硬化 1次嚴(yán)重低血糖抵消一生血糖維持正常帶來(lái)的益處，阻止治療達(dá)標(biāo),控制高血糖應(yīng)當(dāng)“質(zhì)與量” 并重,糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展不僅與整體血糖水平的升高密切相關(guān)，而且與血糖波動(dòng)性也有密切關(guān)系?；A(chǔ)研究證實(shí)：血糖顯著波動(dòng)，能夠增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速動(dòng)脈硬化的發(fā)生與發(fā)展。不僅如此，血糖大幅度波動(dòng)，還容易導(dǎo)致頻發(fā)低血糖，引起交感神經(jīng)過(guò)度興奮，從而增加心腦血管疾病的發(fā)生率及死亡率。簡(jiǎn)言之，與穩(wěn)定高血糖相比，大幅度血糖波動(dòng)的危害更甚。 因此，對(duì)糖尿病人應(yīng)強(qiáng)調(diào)“精細(xì)降糖，平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”，它包含兩層含義，一是對(duì)血糖

4、總體水平（HBA1c）的控制，二是對(duì)血糖波動(dòng)性的控制。不可片面強(qiáng)調(diào)對(duì)血糖的嚴(yán)格控制，而忽視對(duì)血糖平穩(wěn)的要求,維持血糖平穩(wěn)的機(jī)制,正常人的血糖并非固定不變（比如進(jìn)食前后就會(huì)產(chǎn)生一定的血糖波動(dòng)），但僅限于在較小的范圍內(nèi)波動(dòng)，這種血糖濃度的相對(duì)穩(wěn)定性，主要有賴于機(jī)體具有十分完善而精細(xì)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是體內(nèi)降糖激素（主要指胰島素）和升糖激素（包括胰高血糖素、腎上腺激素、去甲腎上腺激素等多種激素）平衡調(diào)節(jié)的結(jié)果。 DM患者由于血糖調(diào)節(jié)機(jī)制受損，血糖波動(dòng)明顯增強(qiáng)，對(duì)人體的傷害亦相應(yīng)增加。DM患者的血糖波動(dòng)主要由餐后高血糖形成的“峰”和治療后血糖低點(diǎn)形成的“谷”兩部分組成,脆性糖尿病”的概念,脆性”的

5、含義是指病情極不穩(wěn)定，血糖忽高忽低，難以控制。 “脆性糖尿病”又稱“不穩(wěn)定型糖尿病”，是指病情極不穩(wěn)定、血糖波動(dòng)范圍大且難以控制的糖尿病。以往大多將“脆性糖尿病”歸于1型糖尿病，而事實(shí)上，“脆性糖尿病”也可見(jiàn)于某些胰島功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，它具有血糖晝夜波動(dòng)大，病情極不穩(wěn)定、不易控制，容易發(fā)生酮癥酸中毒和低血糖兩極分化現(xiàn)象的特點(diǎn)。 “脆性糖尿病”不是糖尿病的一個(gè)新類型，而是根據(jù)期臨床特點(diǎn)來(lái)命名的,脆性糖尿病的臨床表現(xiàn),臨床上，脆性糖尿病主要呈現(xiàn)三大特點(diǎn)： 1）脆性糖尿病約占1型糖尿病病人的5%，這種病人大多比較消瘦、營(yíng)養(yǎng)不良，胰島功能極差或完全衰竭； 2）患者病情極不穩(wěn)定，即便是在

6、飲食量、運(yùn)動(dòng)量和胰島素劑量不變的情況下，血糖也會(huì)出現(xiàn)沒(méi)有緣由的顯著波動(dòng)，特別容易發(fā)生低血糖、酮癥酸中毒、甚至昏迷； 3）與一般糖尿病人不同，這種病人對(duì)胰島素注射劑量的調(diào)節(jié)十分敏感。當(dāng)血糖升高時(shí)，稍稍增加一點(diǎn)胰島素注射劑量（例如2個(gè)單位）就發(fā)生低血糖，而血糖下降時(shí)，稍稍減少一點(diǎn)胰島素劑量，血糖又明顯升高，因此，治療難度甚大,脆性糖尿病的診斷,目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)第2版中提出的標(biāo)準(zhǔn)： 在連續(xù)數(shù)月保持進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量及胰島素用法及用量恒定的情況下，仍出現(xiàn)以下情況：1、非同日空腹血糖（FPG）波動(dòng)5.55mmol/L（100mg/dl）以上2、日內(nèi)血糖變動(dòng)幅度達(dá)11.1mmol/L （200m

7、g/dl）以上，無(wú)明確誘因（須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象）3、每日尿糖排出3.0克以上4、不能預(yù)期的低血糖發(fā)作 5、頻繁出現(xiàn)尿酮體陽(yáng)性,脆性糖尿病的可能機(jī)理,目前認(rèn)為主要是由于病人胰島功能完全衰竭致使內(nèi)源性胰島素極度匱乏，另外，病人往往同時(shí)伴隨胰腺細(xì)胞功能（即分泌胰高血糖素的能力）降低，如此以來(lái)，病人的血糖調(diào)控完全依賴于外源性胰島素，而不受自身血糖濃度的反饋調(diào)節(jié)。由于外源性胰島素在藥代動(dòng)力學(xué)上（主要指藥物吸收、分布、作用高峰以及代謝清除等等）與生理性胰島素分泌有明顯差別，加之患者自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)功能，致使其血糖極不穩(wěn)定，波動(dòng)性顯著增加。 此外，腎上腺和自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)低血糖的反應(yīng)（即

8、分泌腎上腺激素、去甲腎上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易發(fā)生低血糖及血糖波動(dòng)的一個(gè)重要原因。 血糖脆性增加不能以胰島素用量過(guò)大引起低血糖發(fā)作，繼而發(fā)生反跳性血糖升高來(lái)解釋,所有影響血糖變化和胰島素作用的因素都會(huì)使脆性糖尿病患者產(chǎn)生顯著的血糖波動(dòng)。如: 1、精神因素：焦慮、失眠等情緒變化 2、飲食因素：失調(diào)、胃腸功能紊亂（如頑固性腹瀉等） 3、運(yùn)動(dòng)因素：運(yùn)動(dòng)量過(guò)大、過(guò)于疲勞、 4、氣候因素： 5、應(yīng)激因素：感染、感冒發(fā)燒、各種創(chuàng)傷 6、藥物因素：胰島素治療方案不合理（如蘇木杰反應(yīng)等）或 胰島素注射方法不當(dāng)，導(dǎo)致胰島素吸收障礙，尤其使用中效或長(zhǎng)效胰島素時(shí) 7、糖尿病合并植物神經(jīng)功能損害(如糖尿病性

9、胃輕癱，胃排空延遲，影響食物的吸收） 8、胰島素自身抗體的存在,脆性糖尿病的可能機(jī)理（續(xù),脆性糖尿病”的治療,脆性糖尿病的血糖管理是臨床治療非常棘手的一個(gè)難題。其處理原則是： 首先：注意生活規(guī)律化 包括定時(shí)作息，吃飯定時(shí)定量、少吃多餐，規(guī)律運(yùn)動(dòng)，保持良好睡眠，注意心理調(diào)節(jié)，避免情緒波動(dòng)，這些都是確保血糖平穩(wěn)的基本前提,飲食,每日進(jìn)餐時(shí)間固定 早餐、加餐、午餐、加餐、晚餐、睡前加餐（即3次正餐，3次加餐，加餐以小點(diǎn)心為主 ），按2/10、1/10、2/10、1/10、3/10、1/10的比例分配全天的熱量,運(yùn)動(dòng),血糖控制不良時(shí)暫時(shí)停止運(yùn)動(dòng)。 固定每日的運(yùn)動(dòng)時(shí)間及運(yùn)動(dòng)量,心理,情緒變化可以引起血糖

10、波動(dòng)，反過(guò)來(lái)，血糖波動(dòng)又可導(dǎo)致情緒改變，二者互為因果。情緒對(duì)血糖的影響在脆性糖尿病人的身上體現(xiàn)得非常突出，因此，調(diào)整心態(tài)十分重要。 患者及其家屬應(yīng)更多地參加糖尿病教育，進(jìn)行自我心理調(diào)節(jié)，了解精神與血糖控制的關(guān)系，增加對(duì)醫(yī)護(hù)人員的依從性,監(jiān)測(cè),盡量自備血糖儀 定期全日多點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)，尤其是夜間23點(diǎn)的血糖監(jiān)測(cè) 有條件者，可接受“動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGMS,其次：治療首選“雙C”療法 該療法就是將動(dòng)態(tài)血糖儀（CGMS）和胰島素泵（CSII）兩者聯(lián)合用于糖尿病的治療，這也是當(dāng)今世界上最先進(jìn)的糖尿病治療手段之一。動(dòng)態(tài)血糖儀可以獲得患者72小時(shí)的連續(xù)血糖值，準(zhǔn)確反映患者全天的血糖波動(dòng)情況；胰島素泵可根據(jù)前者提

11、供的動(dòng)態(tài)血糖值精確設(shè)定泵的基礎(chǔ)輸注率和餐前大劑量，提供最接近于生理性胰島素分泌的胰島素輸注，從而使患者的血糖得到平穩(wěn)的控制，減少血糖波動(dòng)的幅度及低血糖的發(fā)生率,第三：一日多次皮下注射胰島素 對(duì)于沒(méi)有條件裝泵的病人，可以采取一日多次皮下注射胰島素的方法，較之一日兩次注射預(yù)混胰島素，前者更接近于胰島素的生理作用模式，控制血糖波動(dòng)的效果更好 如果經(jīng)濟(jì)條件許可，首選睡前注射長(zhǎng)效胰島素類似物（如長(zhǎng)秀霖林）、三餐前注射超短效胰島素類似物（如速霖林） 如果經(jīng)濟(jì)條件稍差，也可采用睡前注射中效胰島素（如諾和靈N）， 三餐前注射短效胰島素（如諾和靈R ）。 速效胰島素與短效胰島素相比，起效更快（10多分鐘），作用

12、持續(xù)時(shí)間更短（只有34小時(shí)），作用高峰過(guò)出現(xiàn)在注射后13小時(shí)，能很好地控制餐后高血糖，而且不易引起下一餐前低血糖。長(zhǎng)效胰島素類似物與中效胰島素相比，沒(méi)有峰值，作用維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，每日只需一針，即可保證全天平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素供應(yīng),第四：酌情加用口服降糖藥物 在胰島素治療的基礎(chǔ)上，可以加用某些口服降糖藥（如拜唐蘋(píng)、二甲雙胍等）作為輔助治療，對(duì)于減少血糖波動(dòng)也有一定的幫助。 注意：在用口服降糖藥作為“脆性糖尿病”的輔助治療時(shí)，不要選用胰島素促泌劑，因?yàn)榇祟惢颊弑緛?lái)胰島功能就很差，促泌劑效果不但不好而且會(huì)加速其功能衰竭,脆性糖尿病人的注意事項(xiàng),1、血糖控制標(biāo)準(zhǔn)不宜過(guò)嚴(yán)。 鑒于脆性糖尿病患者對(duì)胰島素

13、濃度變化相當(dāng)敏感，極易發(fā)生低血糖，尤其是嚴(yán)重低血糖，故對(duì)此類患者的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適當(dāng)放寬，血糖寧高點(diǎn)也不要太低?？崭寡强刂圃?10mmol/L左右，餐后2小時(shí)血糖不超過(guò)1314 mmol/L即可，以避免發(fā)生嚴(yán)重低血糖。因?yàn)橐淮螄?yán)重低血糖事件將會(huì)使所有的努力付諸東流,2、胰島素以“微調(diào)”為宜。 脆性糖尿病患者對(duì)胰島素十分敏感，胰島素血藥濃度的微小改變，也會(huì)引起血糖的顯著變化，因此，對(duì)胰島素劑量的調(diào)節(jié)應(yīng)十分保守謹(jǐn)慎，每次調(diào)整幅度不宜太大，以防止低血糖或血糖的大幅波動(dòng),3、盡量選用胰島素類似物。在實(shí)施強(qiáng)化治療時(shí)，用“長(zhǎng)效胰島素類似物（如長(zhǎng)秀霖）”取代“中效胰島素”，用“超短效胰島素類似物（如速秀霖

14、）”取代“短效胰島素”，可以更好地模擬生理性胰島素分泌，更加有利于血糖的平穩(wěn)控制,病例介紹,患者，女，52歲，兩月前，因低血糖昏迷急癥入住我院?；颊?0年前查出有2型糖尿病，早些年一直不注意飲食控制，也沒(méi)接收系統(tǒng)治療。自從三年前發(fā)生“酮癥酸中毒”以后，才開(kāi)始控制飲食，并接受胰島素治療，采用的方案是每天早、晚兩次餐前注射預(yù)混胰島素，血糖控制基本滿意。然而，近一年來(lái)，患者的血糖變得越來(lái)越難控制，老是忽高忽低，低血糖發(fā)作也越來(lái)越頻繁，病人每天都惴惴不安、提心吊膽，睡眠也不好。更讓人難以費(fèi)解的是，幾乎同樣的飲食，同樣的胰島素用量，兩天的血糖也往往差別很大。胰島素上調(diào)一點(diǎn)血糖就低，下調(diào)一點(diǎn)血糖就高，病情很不穩(wěn)定。這次，就是因?yàn)闄z查晚餐前血糖較高，自行將晚餐前的胰島素劑量增加了3個(gè)單位，結(jié)果夜里出現(xiàn)了低血糖昏迷,通過(guò)入院檢查，發(fā)現(xiàn)患者