細胞器與疾病

1、細胞器與疾病,中西醫(yī)臨床4班 王志超 2011-3-20,細胞器,細胞器,主要介紹以下兩種細胞器,線粒體 溶酶體,線粒體,中文名稱：線粒體 英文名稱：mitochondrion 定義：真核細胞中由雙層高度特化的單位膜圍成的細胞器。主要功能是通過氧化磷酸化作用合成ATP，為細胞各種生理活動提供能量。 所屬學科：細胞生物學（一級學科）；細胞結(jié)構(gòu)與細胞外基質(zhì)（二級學科,線粒體,線粒體是1850年發(fā)現(xiàn)的，1898年命名。線粒體由兩層膜包被,外膜平滑,內(nèi)膜向內(nèi)折疊形成嵴,兩層膜之間有腔,線粒體中央是基質(zhì)。基質(zhì)內(nèi)含 有與三羧酸循環(huán)所需的全部酶類,內(nèi)膜上具有呼吸鏈酶系及ATP酶復合體。線粒體能為細胞的生命活

2、動提供場所，是細胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場所,有細胞動力工廠 (power plant)之稱。另外,線粒體有自身的DNA和遺傳體系, 但線粒體基因組的基因數(shù)量有限,因此,線粒體只是一種半自主性的細胞器,線粒體病理,數(shù)量的改變 大小改變 結(jié)構(gòu)的改變,數(shù)量的改變,線粒體的平均壽命約為10天。衰亡的線粒體可通過保留的線粒體直接分裂為二予以補充。在病理狀態(tài)下，線粒體的增生實際上是對慢性非特異性細胞損傷的適應性反應或細胞功能升高的表現(xiàn)。例如心瓣膜病時的心肌線粒體、周圍血液循環(huán)障礙伴間歇性跛行時的骨骼肌線粒體的呈增生現(xiàn)象。 線粒體數(shù)量減少則見于急性細胞損傷時線粒體崩解或自溶的情況下，持續(xù)約15分鐘

3、。慢性損傷時由于線粒體逐漸增生，故一般不見線粒體減少（甚至反而增多）。此外，線粒體的減少也是細胞未成熟和（或）去分化的表現(xiàn),大小改變,細胞損傷時最常見的改變?yōu)榫€粒體腫大。根據(jù)線粒體的受累部位可分為基質(zhì)型腫脹和嵴型腫脹二種類型，而以前者為常見?；|(zhì)型腫脹時線粒體變大變圓，基質(zhì)變淺、嵴變短變少甚至消失（圖19）。在極度腫脹時，線粒體可轉(zhuǎn)化為小空泡狀結(jié)構(gòu)。此型腫脹為細胞水腫的部分改變。光學顯微鏡下所謂的濁腫細胞中所見的細顆粒即腫大的線粒體。嵴型腫較少見，此時的腫脹局限于嵴內(nèi)隙，使扁平的嵴變成燒瓶狀乃至空泡狀，而基質(zhì)則更顯得致密。嵴型腫脹一般為可復性，但當膜的損傷加重時，可經(jīng)過混合型而過渡為基質(zhì)型。

4、線粒體為對損傷極為敏感的細胞器，其腫脹可由多種損傷因子引起，其中最常見的為缺氧；此外，微生物毒素、各種毒物、射線以及滲透壓改變等亦可引起。但輕度腫大有時可能為其功能升高的表現(xiàn)，較明顯的腫脹則恒為細胞受損的表現(xiàn)。但只要損傷不過重、損傷因子的作用不過長，腫脹仍可恢復。 線粒體的增大有時是器官功能負荷增加引起的適應性肥大，此時線粒體的數(shù)量也常增多，例如見于器官肥大時。反之，器官萎縮時，線粒體則縮小、變少,結(jié)構(gòu)的改變,線粒體嵴是能量代謝的明顯指征，但嵴的增多未必均伴有呼吸鏈酶的增加。嵴的膜和酶平行增多反映細胞的功能負荷加重，為一種適應狀態(tài)的表現(xiàn)；反之，如嵴的膜和酶的增多不相平行，則是胞漿適應功能障礙的

5、表現(xiàn)，此時細胞功能并不升高。 在急性細胞損傷時（大多為中毒或缺氧），線粒體的嵴被破壞；慢性亞致死性細胞損傷或營養(yǎng)缺乏時，線粒體的蛋白合成受障，以致線粒體幾乎不再能形成新的嵴。 根據(jù)細胞損傷的種類和性質(zhì)，可在線粒體基質(zhì)或嵴內(nèi)形成病理性包含物。這些包含物有的呈晶形或副晶形（可能由蛋白構(gòu)成），如在線粒體性肌病或進行性肌營養(yǎng)不良時所見,有的呈無定形的電子致密物，常見于細胞趨于壞死時，乃線粒體成分崩解的產(chǎn)物（脂質(zhì)和蛋白質(zhì)），被視為線粒體不可復性損傷的表現(xiàn)。線粒體損傷的另一種常見改變?yōu)樗枨蕵訉訝罱Y(jié)構(gòu)的形成，這是線粒體膜損傷的結(jié)果。 衰亡或受損的線粒體，最終由細胞的自噬過程加以處理并最后被溶酶體酶所降解消化

6、,線粒體病,線粒體病(mitochondrial disorders)是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，致使ATP合成障礙、能量來源不足導致的一組異質(zhì)性病變。線粒體是密切與能量代謝相關的細胞器，無論是細胞的成活(氧化磷酸化)和細胞死亡(凋亡)均與線粒體功能有關，特別是呼吸鏈的氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關。Luft等(1962)首次報道一例線粒體肌病，生化研究證實為氧化磷酸化脫耦聯(lián)引起,疾病概述,線粒體病的命名和某些以侵犯人體部位而命名的疾病一樣（比如心臟?。驗樗鼈兌记址肝覀兩眢w細胞的某一特殊部分，線粒體病主要侵犯有“人體細胞內(nèi)部發(fā)動機”之稱的線粒體,1. 神經(jīng)系統(tǒng)：驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、

7、聽力障礙、癡呆、40歲之前的中風癥狀、視覺系統(tǒng)損害、平衡功能障礙以及周神經(jīng)病變等。 2. 眼：眼瞼下垂（上瞼下垂）、眼球運動動障礙（眼外肌麻痹）、失明（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮）、白內(nèi)障。 3. 心臟：原發(fā)性心肌病（心肌衰弱）、傳導阻滯。 4. 肝：肝功能衰竭（僅在mtDNA缺失綜合征患兒中常見）。 5. 腎：范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失）、肌紅蛋白尿。 6. 骨骼?。杭o力、運動不能、抽筋。 7. 消化道：反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。 8. 胰腺：糖尿病,線粒體病可由核基因缺陷或線粒體基因缺陷造成，因此這類疾病可有多種遺傳模式，如母系遺傳、孟德爾遺傳，或者兩者均有,首先，線粒體病表型多樣且

8、可相互重疊。同樣的mtDNA突變可以產(chǎn)生不同的表現(xiàn)型，不同的mtDNA突變可以產(chǎn)生相似的表現(xiàn)型。 第二，除少數(shù)線粒體病僅影響單一器官外，絕大多數(shù)可影響多器官系統(tǒng)。線粒體呼吸鏈是有氧代謝必需的和最終的通路，因而往往那些依賴于有氧代謝的組織和器官如心、腦和肌肉最先受累，而且癥狀突出。 第三，任何年齡都可發(fā)生線粒體病。一般來說，由nDNA異常所致者發(fā)病于幼年時期，由mtDNA異常所致者則發(fā)病于童年和成年以后。 第四，許多病人表現(xiàn)為一系列臨床癥狀，屬于一類分散的臨床征候群，其常見的臨床表現(xiàn)包括眼瞼下垂、外眼肌麻痹、近端肌病、運動不耐受、心肌病、感覺神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病、糖尿病、痙攣或

9、驚厥、癡呆、偏頭痛、類卒中樣發(fā)作、舞蹈癥和癡呆等。 第五，在許多病例中母系病史可強烈提示線粒體病,常見疾病,能造成明顯肌肉問題的線粒體病稱為線粒體肌?。╩itochondrial myopathy，myo的意思是肌肉,pathos指疾?。?，而同時造成明顯的肌肉和神經(jīng)癥狀的則稱為線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy，encephalo的意思是“腦”,Kearns-Sayre綜合征（KSS） Leigh綜合征 線粒體DNA缺失綜合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS） 線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作（mi

10、tochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes，MELAS） 肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，MERRF） 線粒體神經(jīng)消化道腦肌病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE） 神經(jīng)病、共濟失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎（neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa，NARP） Pearson綜合征 進行性眼外肌麻

11、痹（progressive external ophthalmoplegia，PEO,KSS：Kearns-Sayre綜合征,發(fā)病年齡：20周歲之前 特征：該病癥表現(xiàn)為PEO（PEO一般是該疾病的初期癥狀）和色素性視網(wǎng)膜炎（即視網(wǎng)膜上有影響視覺的“鹽-胡椒”樣色素沉著，但通常視力不受太大影響）。該病的其他一般癥狀包括心臟傳導阻滯和共濟失調(diào)。另一些不典型的癥狀有智力發(fā)育遲緩或有智力衰退跡象，性成熟推遲以及過短身材等。 Leigh綜合征：亞急性壞死性線粒體腦肌病 （MILS= maternally inherited Leighs,syndrome，母系遺傳Leigh綜合征,發(fā)病年齡：嬰兒期 特征

12、：通常該病癥導致肌肉無力和/或肝功能衰竭，腦損傷則非常罕見?！皯猩睢?，喂食困難，發(fā)育遲緩也很常見，PEO和驚厥較少見。 MELAS：線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作 發(fā)病年齡：童年期或成年早期 特征：MELAS導致大腦周期性卒中發(fā)作，由此常使患者發(fā)生偏頭痛、嘔吐及（少見）驚厥，有時造成大腦發(fā)生永久性損傷。其他常見癥狀包括PEO、主動肌群無力、運動不耐受、聽力障礙、糖尿病和過短身材,MERRF：肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維,發(fā)病年齡：童年后期至青春期 特征：最常見的體征是肌陣攣（肌肉陣發(fā)性痙攣）、驚厥、共濟失調(diào)及肌肉無力。該病也能導致聽力障礙和過短身材,MNGIE：線粒體神經(jīng)消化道腦肌病,

13、發(fā)病年齡：通常20歲之前 特征：該并可導致PEO、上瞼下垂癥、四肢無力以及消化道（消化系統(tǒng)）癥狀，包括慢性腹瀉及腹痛。另一個常見癥狀是外周神經(jīng)疾?。ㄖ車窠?jīng)障礙癥狀，可導致感覺喪失及肌肉無力,MARP：神經(jīng)病、共濟失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎,發(fā)病年齡：嬰兒期至成年 特征：MARP可導致神經(jīng)疾?。ㄒ娚鲜觯⒐矟д{(diào)以及色素性視網(wǎng)膜炎（視網(wǎng)膜惡性病變，導致視覺喪失）。亦能導致發(fā)育遲緩、驚厥和癡呆,Pearson綜合征,發(fā)病年齡：嬰兒期 特征：該疾病導致嚴重的貧血和胰腺疾病。罹患此病的兒童若未死亡可轉(zhuǎn)發(fā)為KSS,PEO：進行性外周眼肌麻痹,發(fā)病年齡：通常為青春期或成年早期 特征：如上所述，PEO往往是線粒

14、體病的一種癥狀，但有時候它也是一種獨立的病癥。一般情況下，它和運動不耐受相關聯(lián),線粒體疾病分類,線粒體肌病 線粒體腦肌病 線粒體腦病,線粒體肌病,多在20歲時起病，也有兒童及中年起病，男女均受累。臨床特征是骨骼肌極度不能耐受疲勞，輕度活動即感疲乏，常伴肌肉酸痛及壓痛，肌萎縮少見。易誤診為多發(fā)性肌炎、重癥肌無力和進行性肌營養(yǎng)不良等,線粒體腦肌病,慢性進行性眼外肌癱瘓（CPEO）：多在兒童期起病，首發(fā)癥狀為眼瞼下垂，緩慢進展為全部眼外肌癱瘓，眼球運動障礙，雙側(cè)眼外肌對稱受累，復視不常見；部分病人有咽肌和四肢肌無力。 KearnsSayre綜合征（KSS）：20歲前起病，進展較快，表現(xiàn)CPEO和視網(wǎng)

15、膜色素變性，常伴心臟傳導阻滯、小腦性共濟失調(diào)、CSF蛋白增高、神經(jīng)性耳聾和智能減退等。 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）綜合征：40歲前起病，兒童期發(fā)病較多。表現(xiàn)突發(fā)的卒中樣發(fā)作，如偏癱、偏盲和皮質(zhì)盲、反復癲癇發(fā)作、偏頭痛和嘔吐等，病情逐漸加重。CT和MRI可見枕葉腦軟化，病灶范圍與主要腦血管分布不一致，常見腦萎縮、腦室擴大和基底節(jié)鈣化；血和腦脊液乳酸增高。 肌陣攣性癲癇伴肌肉蓬毛樣紅纖維（MERRF）綜合征：多在兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)肌陣攣性癲癇，小腦共濟失調(diào)和四肢近端無力等，可伴多發(fā)行對稱性脂肪瘤,線粒體腦病,包括Leer遺傳性視神經(jīng)?。↙HOW）、亞急性壞死性腦脊髓病（L

16、eigh?。?、Alpers病及Menkes病等,溶酶體,溶酶體是一種細胞器, 最初由德杜費(deDuve)等于1955 年用分級分離技術(shù)從鼠肝細胞分離出來的,這是一種含有多種水解酶,對蛋白質(zhì)、核酸和多糖等起溶解與消化作用的小體,故名溶酶體,溶酶體與人類疾病有著較密切的關系,如果溶酶體異常,會引發(fā)很多疾病,如痛風、矽肺等,溶酶體與人類疾病,溶酶體膜失常與疾病 先天性溶酶體病 溶酶體與癌癥的關系,溶酶體膜失常與疾病,溶酶體膜是一層單位膜,在正常情況下,它有明顯的屏障作用,可防止水解酶進入胞質(zhì),以免細胞的結(jié)構(gòu)被破壞而造成細胞的死亡。如果因某種原因使溶酶體膜受損,各種水解酶進入胞質(zhì)可使細胞分解;如果進

17、入細胞間質(zhì),可破壞細胞間質(zhì),導致組織自溶,如矽肺、痛風等病就與溶酶體膜遭受破壞有關。矽肺是肺部吸入矽塵后, 矽粉末(SiO2 ) 被組織中的吞噬細胞吞噬,但是溶酶體不能破壞矽粉末,而矽粉末卻能使溶酶體膜破壞,釋放出其中的水解酶,引起細胞死亡;釋放出的矽粉末再被健康的吞噬細胞吞噬可得到同樣的結(jié)果,肺部細胞死亡,導致肺原纖維沉積,減底肺的彈性,損傷肺的功能。痛風是破壞物質(zhì)沉積在骨膜腔和結(jié)締組織中的尿酸結(jié)晶,該結(jié)晶被中性粒細胞吞噬,釋放肺原酶,破壞軟骨組織而產(chǎn)生炎癥,先天性溶酶體病,先天性溶酶體病是指遺傳所致溶酶體某種酶缺乏,造成次級溶酶體內(nèi)相應底物不能被消化,底物積蓄,代謝障礙,故又稱貯積性疾病。

18、目前已知此類疾病有40 種以上,大致可分為糖原貯積病、脂質(zhì)沉積病、粘多糖沉積病等幾大類,先天性溶酶體病,糖原貯積病 Gaucher 病 Tay sachs 粘多糖沉積病,糖原貯積病,又名Pompe 病,是由于肝和肌細胞中溶酶體內(nèi)缺乏一種酸性- 葡萄糖苷酶。正常時此酶分解糖原,當缺乏此酶時,溶酶體吞噬的過剩糖原無法降解,大量堆積在次級溶酶體內(nèi)使其腫脹,最后,溶酶體破裂,其他酶漏出,嚴重破壞組織細胞,此病屬常染色體缺陷性遺傳病,患者多為小孩,常在兩周歲以前死亡,Gaucher 病,此病又稱腦苷脂沉積病,是巨噬細胞和腦神經(jīng)細胞的溶酶體缺乏- 葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖腦苷脂沉積在這些細胞溶酶體內(nèi),巨噬細胞變成Gaucher 細胞,患者的肝、脾、淋巴結(jié)等腫大,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦干神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生變性、萎縮。此病多發(fā)生于嬰兒,病程進展很快,常在1 歲內(nèi)死亡,如果幼年后才發(fā)病,則病程進展慢,最長者可活10 多年,Tay - sachs,又稱GM2 I