血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析

1、血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析,適用范圍 血液制品：特指各種人血漿蛋白制品 人血白蛋白 人免疫球蛋白/特異性人免疫球蛋白 凝血因子類制品,人血白蛋白,采用低溫乙醇蛋白沉淀法和巴氏滅活病毒工藝制備。已在臨床使用多年，質(zhì)量、安全性、有效性能夠有效控制。 從1995年版中國藥典開始一直收載，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，包括進(jìn)口注冊制品,藥學(xué)專業(yè)審評要點(diǎn) 1.證明性文件 2.原料血漿來源及檢驗(yàn) 3.原輔材料 4.生產(chǎn)工藝 5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 6.制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果 8.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定 9.內(nèi)包裝材料,1.證明性文件 血液制品的生產(chǎn)文號(hào) G

2、MP認(rèn)證證書 進(jìn)口制品應(yīng)提供國外監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)上市的證明性文件,原料血漿的來源證明 生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明 內(nèi)包裝材料的注冊證明性文件等,2.原料血漿來源及檢驗(yàn) 投產(chǎn)的原料血漿必須為合法來源并經(jīng)過檢驗(yàn)檢疫 國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供采漿站證明性文件 國外企業(yè)應(yīng)提供血漿來源于非瘋牛病疫情地區(qū)/國家的證明,沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿（如組分IV或V）作為投產(chǎn)的起始原料 本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的血漿組分IV或V（符合藥典標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的有效期內(nèi)）可以用于投產(chǎn),3.原輔材料 提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純 制劑處方中使用的緩沖液配制原料及

3、輔料須為藥用標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)過程中使用的重要試劑應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求,助濾材料、濾芯材料等應(yīng)提供來源證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 滅活過程使用的保護(hù)劑須符合藥用標(biāo)準(zhǔn),4.生產(chǎn)工藝 常規(guī)/通用的Cohn氏低溫乙醇沉淀法，血漿組分經(jīng)不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強(qiáng)度、pH值調(diào)節(jié)進(jìn)行分級/分層純化，壓濾或者連續(xù)離心法進(jìn)行液相/固相分離法,不同分離階段工藝控制的完整性、工藝參數(shù)設(shè)置合理性 生產(chǎn)過程中是否嚴(yán)格控制無菌操作,5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。 檢測方法驗(yàn)證:采用非藥典方法，需要提供驗(yàn)證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測

4、方法學(xué)和操作規(guī)范,6.制劑處方 通常含有辛酸鈉（乙酰色氨酸）等保護(hù)劑 液體劑型為主，偶有凍干制劑。 蛋白濃度通常為5%、10%、20%、25%； 蛋白含量通常為每瓶2.5g、5g、10g、12.5g，少數(shù)進(jìn)口制品20g,7、制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果 應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整的制檢記錄，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求 檢驗(yàn)記錄 制造檢定規(guī)程,8.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定 應(yīng)提供三批制品加速穩(wěn)定性和長期儲(chǔ)藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果 考察項(xiàng)目是否全面，規(guī)格是否有代表性，關(guān)鍵點(diǎn)是否進(jìn)行全檢，結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)限定要求，超出預(yù)定效期36個(gè)月是否仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求,9.內(nèi)包裝材料 通常為I型玻璃瓶

5、，丁基膠塞，鋁塑封蓋 應(yīng)提供內(nèi)包材的證明性文件,人免疫球蛋白特異性人免疫球蛋白,采用低溫乙醇蛋白沉淀法、巴氏滅活病毒工藝（低pH孵放法）結(jié)合納米過濾病毒工藝制備，已在臨床使用多年，質(zhì)量、安全性、有效性能夠有效控制。 從1995年版中國藥典開始一直收載，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，目前不允許國外制品進(jìn)口,藥學(xué)專業(yè)審評要點(diǎn) 1.證明性文件 2.原料血漿來源及檢驗(yàn) 3.原輔材料 4.生產(chǎn)工藝 5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 6.制劑處方 7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果 8.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定 9.內(nèi)包裝材料,1.證明性文件 血液制品的生產(chǎn)文號(hào)和GMP認(rèn)證證書 已批制品的名稱和規(guī)格 原料

6、血漿的來源證明 生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明,2、原料血漿來源及檢驗(yàn) 為合法來源 每份原料血漿的采集、運(yùn)輸、保存等應(yīng)符合原料血漿的質(zhì)量控制要求。 投產(chǎn)的原料血漿必須經(jīng)過檢驗(yàn)檢疫 特異性人免疫球蛋白，應(yīng)符合抗體效價(jià)的規(guī)定（不低于10IU/ml,沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿（如組分II）作為投產(chǎn)的起始原料 本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的血漿組分II（符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的效期內(nèi)）可以用于投產(chǎn),3、原輔材料 提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純 制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)過程中使用的重要試劑等應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求,

7、助濾材料、濾芯材料等應(yīng)提供來源證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 滅活過程使用的保護(hù)劑須符合藥用標(biāo)準(zhǔn) 制品中的保護(hù)劑應(yīng)為藥用來源且符合藥用標(biāo)準(zhǔn),4、生產(chǎn)工藝 常規(guī)/通用的Cohn氏6+9低溫乙醇沉淀法，血漿組分經(jīng)不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強(qiáng)度、pH值調(diào)節(jié)進(jìn)行分級/分層純化，壓濾或者連續(xù)離心法進(jìn)行液相/固相分離法。 生產(chǎn)過程中不得加入防腐劑或抗生素,提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗(yàn)證研究結(jié)果,參考 中檢所目前可以開展的病毒滅活工藝驗(yàn)證指示病毒 偽狂犬病毒，PRV；DNA病毒 呼腸孤病毒Reo-3；RNA病毒 水皰口腔炎病毒， VSV； 腦心肌炎病毒，EMCV； 豬細(xì)小病毒，PPV；RNA 無包膜 猿病

8、毒，SV40；DNA 無包膜病毒 鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒，X-MuLV；Xenotropic murine leukemia virus 小鼠腦脊髓炎病毒，GDV VII,5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求,檢測方法驗(yàn)證：采用非藥典方法，需要提供驗(yàn)證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測方法學(xué)和操作規(guī)范,6.制劑處方 通常含有甘氨酸（麥芽糖、蔗糖）等保護(hù)劑 液體劑型為主，偶有凍干制劑 蛋白濃度通常為5%（靜注）或者10%（肌注,人免疫球蛋白（肌注）制劑蛋白含量通常為每瓶300mg或者500mg 特異性人免疫球蛋白制劑規(guī)格通

9、常為每瓶100IU、200IU或500IU 靜注人免疫球蛋白制劑通常為每瓶2.5g或者5g,7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果 制造檢定記錄：應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整的制檢記錄，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，自檢和復(fù)核檢驗(yàn)應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求,8、穩(wěn)定性試驗(yàn)考察和有效期確定 應(yīng)提供三批制品加速穩(wěn)定性和長期儲(chǔ)藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果。 超出預(yù)定效期36個(gè)月是否仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 目前批準(zhǔn)上市產(chǎn)品通常為2-8避光保存有效期36個(gè)月,9.內(nèi)包裝材料 通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋。 應(yīng)提供內(nèi)包材的證明性文件,凝血因子類制品,凝血因子類制品主要有人纖維蛋白原、人凝血因子VIII、人凝血酶原復(fù)合

10、物，屬于血液制品中的高風(fēng)險(xiǎn)制品。 通常采用冷沉淀、組分I或者新鮮血漿，經(jīng)離子交換吸附，PEG沉淀法或者其它工藝生產(chǎn)。病毒/去除滅活工藝主要是S/D滅活聯(lián)合干熱法。 產(chǎn)品為凍干制劑，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，目前不允許國外制品進(jìn)口,1.證明性文件 血液制品的生產(chǎn)文號(hào)和GMP認(rèn)證證書 已批制品的名稱和規(guī)格 原料血漿的來源證明（提供采漿站證明性文件）。 生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明,2.原料血漿來源及檢驗(yàn) 每份原料血漿的采集、運(yùn)輸、保存等應(yīng)符合原料血漿的質(zhì)量控制要求。 投產(chǎn)的原料血漿必須是合法來源并經(jīng)過檢驗(yàn)檢疫,由于凝血因子易失活，血漿有效期不超過1年。 盡可能縮短冷沉淀的保存期。 注意融

11、化操作的控制條件，防止凝血因子失活,沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿（如冷沉淀、組分I）作為投產(chǎn)的起始原料。 本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的冷沉淀或者血漿組分I（符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的效期內(nèi)）可以用于投產(chǎn),3.原輔材料 提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純 制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料應(yīng)為藥用標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)過程中使用的重要試劑等應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求,滅活過程使用的去污劑應(yīng)有符合安全控制要求的對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) 制品中添加的輔料應(yīng)為藥用來源且符合藥用標(biāo)準(zhǔn),4.生產(chǎn)工藝 常規(guī)為冷沉淀離心法分離，低溫乙醇沉淀，酸沉淀，弱陰離子交換/吸附純化，PEG沉淀，凍干 生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格控制無菌操作 注意除菌過濾步驟的設(shè)置及合理性，過濾后濾膜完整性檢查等,提供特定工藝步驟滅活去除病毒效果的驗(yàn)證研究結(jié)果及滅活條件控制。 離子交換層析材料應(yīng)有耐用性研究資料，并確定廢棄或者更新的控制要求,5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn) 包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進(jìn)行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求,檢測方法驗(yàn)證：如果采用非藥典方法，需要提供驗(yàn)證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測方法學(xué)和操作規(guī)范,6.制劑處方 通常為凍干制劑，含有組氨酸、甘氨酸（甘露醇、賴氨酸、肝素、蔗糖）等保護(hù)劑 注意保護(hù)劑用量的合理性,7