生物堿的堿性、旋光性和溶解性

1、生物堿的旋光性、溶解性和堿性,生物堿的堿性,1.堿性的產(chǎn)生,2.生物堿的堿性,生物堿分子中含有氮原子，氮原子最外層電子結(jié)構(gòu)中有一對未共用電子，能與酸中的質(zhì)子（H+）以配位鍵的形式結(jié)合成鹽，所以具有堿性,生物堿的堿性強(qiáng)弱主要取決于分子結(jié)構(gòu)中氮原子的電子云密度，若電子云密度升高，則堿性增強(qiáng)，反之堿性下降,3.堿性的強(qiáng)弱表示,pKa的值越大，其堿性就越強(qiáng)。而pKb的值越大，則酸性就越強(qiáng),生物堿的堿性強(qiáng)弱不僅取決于生物堿本身接受質(zhì)子的能力，同時(shí)也取決于溶劑釋放質(zhì)子的能力。因此比較各種生物堿的強(qiáng)度，必須固定溶劑。一般乙水（作為酸）為溶劑來比較各種生物堿接受質(zhì)子的能力,生物堿在水中堿性強(qiáng)弱順序的比較,胍基

2、季銨堿（pKa11）脂胺類、脂氮雜環(huán)類（pKa 811）芳胺類、芳氮雜化類（pKa 37）兩個(gè)以上的氮雜化類（pKa酰胺基,1）胍基（最強(qiáng)堿,胍基極易接受質(zhì)子生成亞胺,共振穩(wěn)定：對胍基而言，P共軛使胍基體系產(chǎn)生共 振效應(yīng)，使亞胺鹽更趨于穩(wěn)定,胍 pKa 13.4,2）季銨鹽,3）SP3雜化的脂肪胺,4.生物堿堿性的影響因素,1）氮的雜化方式： 生物堿分子中氮原子孤電子對處于雜化軌道中，其 堿性強(qiáng)弱隨雜化度升高而增強(qiáng)。堿性由強(qiáng)到弱的順序,季胺堿氮烷雜環(huán)脂肪胺基芳香胺氮芳烯雜環(huán)酰胺吡咯腈,常見類型化合物的堿性比較,比較下列化合物的堿性大小,SP， 中性,SP2， PKa 5.17,SP3 , PK

3、a 9.5 Pka11.5,氰基 吡啶 四氫異喹啉 季銨堿,2）電子效應(yīng),供電基團(tuán)堿性增強(qiáng) 吸電基團(tuán)堿性降低,A.誘導(dǎo)效應(yīng)（通過碳鏈傳遞,氮原子附近取代基,比較堿性強(qiáng)弱,特別之處：氮雜縮醛(酮)生物堿的堿性,若結(jié)構(gòu)易于質(zhì)子化，呈強(qiáng)堿性，如醇胺型小檗堿,若氮原子處在稠環(huán)橋頭，不易質(zhì)子化，則堿性可能較弱,阿馬林：pKa=8.15,B.誘導(dǎo)場效應(yīng),生物堿分子中同時(shí)含有兩個(gè)氮原子時(shí)，第一個(gè)氮原子質(zhì)子化后產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)的吸電基團(tuán)+NHR2，此時(shí)對第二個(gè)氮原子產(chǎn)生兩種堿度降低的效應(yīng)，誘導(dǎo)效應(yīng)和靜電場效應(yīng)。 誘導(dǎo)效應(yīng)通過碳鏈傳遞，鏈長，堿性降低小。 場效應(yīng)通過空間直接作用，又稱為直接效應(yīng)，距離遠(yuǎn)，降低小,C.共

4、軛效應(yīng),氮原子孤電子 電子基團(tuán) 氮原子孤電子對處于P共軛體系時(shí)，通常堿性減弱,苯胺型、烯胺型、酰胺型,常見P共軛效應(yīng)的三種類型,苯胺型,Pka1=1.76 Pka2=7.88,烯胺型,仲烯胺（A）：共軛酸B極不穩(wěn)定，平衡向C進(jìn)行，堿性較弱； 叔烯胺 ( A ) ：共軛酸B較穩(wěn)定，平衡向B進(jìn)行，堿性較強(qiáng),A（生物堿,B（共軛酸,H,OH,C,氮原子不處在橋頭，堿性強(qiáng) 氮原子處在橋頭，堿性相對較弱,新士的寧 Pka=3.8,士的寧 Pka=8.2,胍基生物堿呈強(qiáng)堿性。PKa13.6,胍質(zhì)子化后形成季銨離子，呈強(qiáng)共軛，體系穩(wěn)定性大（共軛酸的高度共振穩(wěn)定性，使共軛酸穩(wěn)定，Ka小，Pka大，堿性強(qiáng),酰胺

5、型,3）空間效應(yīng),氮原子由于附近取代基的空間立體障礙或分子構(gòu)象因素，使質(zhì)子難于接近氮原子，堿性減弱,小基團(tuán)引入，只破環(huán)P共軛，堿性增強(qiáng),大基團(tuán)：破壞共軛加空間阻礙,空間效應(yīng)：阻礙質(zhì)子靠近氮原子，使堿性降低（莨菪堿和東莨菪堿,莨菪堿（pka9.65,東莨菪堿 （pka7.50,4）分子內(nèi)氫鍵,若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。 （指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵,和鉤藤堿 Pka=6.32,異和鉤藤堿 Pka=5.20,胍基,空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，空間效應(yīng)主導(dǎo) 共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，共軛效應(yīng)主導(dǎo),比較下列化合物的堿性,天然產(chǎn)物往往具有旋光性 旋光性物質(zhì)的物理性質(zhì)除旋光性以外幾乎

6、相同；其化學(xué)性質(zhì)除在生化反應(yīng)或與旋光試劑作用以外幾乎相同,旋光性,多巴的生理活性,沒有活性,抗震顫麻痹作用，治療帕金森氏癥,麻黃堿：具有收縮血管、松馳支氣管平滑肌、興奮中樞的作用，活性強(qiáng),偽麻黃堿：有升壓、利尿作用，且活性弱,反應(yīng)停”事件: 1957年，德國，上市一種新藥非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥-“反應(yīng)?！保?苯肽茂二酰亞胺，塞利多米）。廣泛用于妊娠反應(yīng)，銷往46個(gè)國家，8000多例海豹肢畸形嬰兒。 之后，美國FDA及其他國家逐漸以法律形式確定上市藥物必須標(biāo)明旋光性的相關(guān)說明,鎮(zhèn)靜作用,強(qiáng)烈致畸作用,反應(yīng)停（halidomide，-苯肽茂二酰亞胺，塞利多米,結(jié)構(gòu)決定性能,生物堿旋光性小結(jié),含有手性碳原

7、子的生物堿，由于分子不對稱性而具有旋光性。 生物堿的旋光性受PH、溶劑、溫度、濃度等因素影響。 如：煙堿(尼古丁) 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性,多數(shù)左旋體呈顯著生理活性，右旋體無或很弱,但也有少數(shù)生物堿與此相反，如,1）親脂性生物堿 大多數(shù)叔胺堿和仲胺堿，能溶于有機(jī)溶劑，特別易溶于氯仿，溶于酸水，不溶或難溶于水和堿水,游離生物堿,溶解性,2）親水性生物堿 季銨堿和某些含氮氧化合物的生物堿。可溶于水，甲醇、乙醇，難溶于有機(jī)溶劑,3）具特殊官能團(tuán)的生物堿 具酚羥基或羧基的生物堿稱為兩性生物堿。既可溶于酸水，又可溶于堿水，但在PH89溶解性最差，易沉淀。 具內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿，在堿水溶液中溶于水中，加酸又復(fù)原,生物堿鹽 1、多易溶于水，不溶或難溶有機(jī)溶劑； 2、無機(jī)酸鹽水溶性大于有機(jī)酸鹽； 3、無機(jī)酸鹽中含氧酸鹽（如硫酸鹽，磷酸鹽）的水溶性大于鹵代酸鹽； 4、小分子有機(jī)酸鹽大于大分子有機(jī)酸鹽。 5、堿性很弱的生物堿只能與強(qiáng)酸結(jié)合成鹽，而且這種鹽往往不穩(wěn)定，還可能表現(xiàn)出似游離生物堿的性質(zhì),溶解度小結(jié),一）脂溶性生物堿 大多數(shù)游離的脂肪胺、芳胺、