內(nèi)酰胺類抗生素2008

1、第40章-內(nèi)酰胺類抗生素 chapter 40 -lactam antibiotics,山西醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室 張軒萍,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素 共性 Common properties of -lactams,青霉素類 頭孢菌素類 其他類,內(nèi)酰胺環(huán),lactam antibiotics structure -內(nèi)酰胺類 化學(xué)結(jié)構(gòu),6-氨基青霉烷酸 6-aminopenicillanic acid (6-APA,7-氨基頭孢烷酸 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA,lactam antibiotics structure -內(nèi)酰胺類 化學(xué)結(jié)構(gòu),克拉維酸 cla

2、vulanate,碳青霉烯 carbapenem,單環(huán)類 monobactams,lactam antibiotics structure -內(nèi)酰胺類 化學(xué)結(jié)構(gòu),抑制轉(zhuǎn)肽酶活性 增加自溶酶活性,lactam antibiotics mechanism -內(nèi)酰胺類 抗菌機(jī)制,肽聚糖peptidoglycan,轉(zhuǎn)肽酶 transpeptidase,Penicillin binding proteins PBPs,金葡菌PBPs的種類、分子大小及主要功能 PBPs 分子大小 主要功能 PBP-1 87KD 初級(jí)糖肽轉(zhuǎn)肽酶 PBP-2 50KD 轉(zhuǎn)肽酶，在非生長(zhǎng)期細(xì)菌中起作用 PBP-3 75KD 與

3、形成中隔有關(guān)的轉(zhuǎn)肽酶 PBP-3， 70KD 與形成中隔有關(guān)的轉(zhuǎn)肽酶 PBP-4 41KD 糖肽交叉聯(lián)結(jié)中的羧肽酶和轉(zhuǎn)肽酶,胞漿內(nèi),D-丙氨酰-D丙氨酸二肽,L-丙氨酸,N乙酰胞壁酸五肽,胞漿膜,乙酰葡 萄糖胺,5 個(gè) 甘 氨 酸,雙 糖 十 肽,雙 糖 五 肽,D-丙氨酸,胞 膜 外,轉(zhuǎn)肽酶 Transpeptidase,肽聚糖peptidoglycan,Penicillin binding proteins PBPs,胞 膜 外,轉(zhuǎn)肽酶 Transpeptidase,肽聚糖,青霉素,增加細(xì)胞壁自溶酶活性,抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，干擾細(xì)胞壁肽 聚糖合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損 增加細(xì)胞壁自溶酶活性，產(chǎn)生自溶

4、或胞壁質(zhì)水解,lactam antibiotics mechanism -內(nèi)酰胺類 抗菌機(jī)制,1.生成-內(nèi)酰胺酶 包括青霉素酶、頭孢菌素酶等，超過200種 高特異性酶 低特異性酶 含金屬酶：水解碳青霉烯類,lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類 耐藥性,George A. Jacoby.-Lactamase Nomenclature. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006,50(4): 11231129,PBPs,lactamase,絲氨酸,2.靶位改變： 親和力降低 數(shù)量增加 產(chǎn)生新靶位,lactam anti

5、biotics resistance -內(nèi)酰胺類 耐藥性,3.降低菌體內(nèi)的藥物濃度 細(xì)胞壁或外膜通透性降低 細(xì)菌主動(dòng)外排系統(tǒng)功能增強(qiáng),lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類 耐藥性,4.牽制機(jī)制（trapping mechanism） 5.細(xì)菌缺少自溶酶,lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類 耐藥性,1.生成-內(nèi)酰胺酶 2.靶位改變：親和力、數(shù)量、新靶位 3.降低菌體內(nèi)的藥物濃度 4.牽制機(jī)制 5.細(xì)菌缺少自溶酶,lactam antibiotics resistance -內(nèi)酰胺類 耐藥性,第二節(jié) 青霉素類抗生素 penici

6、llins,penicillins,天然青霉素 半合成青霉素,penicillin G青霉素G,又稱芐青霉素（benzylpenicillin,吸收 注射給藥 分布 細(xì)胞外液 炎癥時(shí)可以透過血腦屏障 消除 主要以原形從腎臟排泄，90經(jīng)腎小管分泌,Penicillin pharmacokinetics青霉素 體內(nèi)過程,抗菌譜 antibacterial spectrum G+球菌 G-球菌 G+桿菌,Penicillin antibacterial effects青霉素 抗菌作用,螺旋體 放線菌,抗菌作用特點(diǎn) 繁殖期殺菌藥 對(duì)人體毒性小 對(duì)G+桿菌作用強(qiáng)大,對(duì)G-桿菌作用很差,Penicilli

7、n antibacterial effects青霉素 抗菌作用,G+ cell envelope,G- cell envelope,肽聚糖 滲透壓 外膜結(jié)構(gòu),易耐藥的菌種 金黃色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 淋病奈瑟菌 肺炎鏈球菌 腦膜炎奈瑟菌,Penicillin resistance青霉素 耐藥性,首選用于 敏感病原體感染所致的疾病,Penicillin clinical uses青霉素 臨床應(yīng)用,首選用于 溶血性鏈球菌感染 （咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、敗血癥） 草綠色鏈球菌感染（細(xì)菌性心內(nèi)膜炎） 肺炎鏈球菌感染（大葉肺炎、中耳炎,Penicillin clinical

8、uses青霉素 臨床應(yīng)用,首選用于 腦膜炎奈瑟菌感染（腦膜炎） 不產(chǎn)酶淋病奈瑟菌 （淋病） G+桿菌感染（破傷風(fēng)、白喉、炭疽?。?需配合使用相應(yīng)抗毒素,Penicillin clinical uses青霉素 臨床應(yīng)用,首選用于 鉤端螺旋體病 梅毒 回歸熱 放線菌病,Penicillin clinical uses青霉素 臨床應(yīng)用,Penicillin adverse reaction青霉素 不良反應(yīng),1.過敏反應(yīng)： 常見：皮疹、蕁麻疹、血清病樣反應(yīng) 少見：粒細(xì)胞減少、溶血性貧血 嚴(yán)重：過敏性休克,過敏性休克的急救,首要措施：立即注射腎上腺素0.51mg 抗過敏：1受體阻斷藥，糖皮質(zhì)激素 支持療

9、法：改善呼吸/改善循環(huán),Penicillin Adverse reaction青霉素 不良反應(yīng),過敏性休克的預(yù)防,嚴(yán)格掌握青霉素的適應(yīng)證 詳細(xì)詢問過敏史 皮試 臨用時(shí)新鮮配制,Penicillin adverse reaction青霉素 不良反應(yīng),過敏性休克的預(yù)防,避免饑餓狀態(tài)下用藥 避免局部應(yīng)用 用藥后留診觀察半小時(shí) 隨時(shí)作好搶救準(zhǔn)備,Penicillin adverse reaction青霉素 不良反應(yīng),2.赫氏反應(yīng) (Herxheimer reaction) 3.其它 局部刺激反應(yīng) 青霉素腦病,Penicillin adverse reaction青霉素 不良反應(yīng),penicillin

10、G青霉素G,又稱芐青霉素（benzylpenicillin） 產(chǎn)量高、作用強(qiáng)、價(jià)格低廉 水溶液不穩(wěn)定，需臨用前配制 不耐酸、不耐酶、抗菌譜窄 易引起過敏反應(yīng)，尤過敏性休克,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,一）口服耐酸青霉素 （二）耐酶青霉素 （三）廣譜青霉素 （四）抗銅綠假單胞菌青霉素 （五）抗革蘭陰性桿菌青霉素,一）口服耐酸青霉素,耐酸，可口服給藥 抗菌譜與青霉素相似，抗菌活性較弱 主要用于G球菌所致輕癥感染,青霉素V（penicillin V,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin，新

11、青霉素） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 雙氯西林（dicloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,oxacillin,flucloxacillin,二）耐酶青霉素,耐酶（對(duì)MRSA、MRSE有效） 大多耐酸，可口服 抗菌譜與青霉素相似，但抗菌活性不如青霉素,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,三）廣譜青霉素,氨芐西林ampicillin、阿莫西林amoxycillin,廣譜，對(duì)G桿菌（傷寒、副傷寒）作用強(qiáng) 耐酸，可口服，也可注射 不耐酶，對(duì)耐藥

12、金葡菌無(wú)效,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,四）抗銅綠假單胞菌青霉素,羧芐西林carbenicillin 哌拉西林piperacillin 替卡西林 ticarcillin 阿洛西林azlocillin 美洛西林mezlocillin 阿帕西林apalcillin,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,四）抗銅綠假單胞菌青霉素,對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng) 對(duì)大多數(shù)G菌有效 不耐酸，需注射給藥 不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,五）抗革蘭陰性桿菌青霉素,美西林 mecillinam、替莫西

13、林 temocillin,對(duì)G桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 對(duì)G桿菌作用強(qiáng)大 對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,Semisynthetic penicillins半合成青霉素,一）口服耐酸青霉素 （二）耐酶青霉素 （三）廣譜青霉素 （四）抗銅綠假單胞菌青霉素 （五）抗革蘭陰性桿菌青霉素,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素 cephalosporins,與青霉素相比較： 化學(xué)結(jié)構(gòu)類似(7-ACA) 抗菌機(jī)制相同(抑制細(xì)胞壁肽聚糖合成) 抗菌譜較廣，抗菌作用較強(qiáng) 對(duì)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥 過敏反應(yīng)較少，與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng),cephalospor

14、ins,一、第一代頭孢菌素類,常用藥 頭孢噻吩（cefalothin，先鋒） 頭孢唑啉 (cefazolin，先鋒） 頭孢匹林（cephapirin，先鋒） 頭孢氨芐（cepholexin，先鋒） 頭孢拉啶（cephradine，先鋒） 頭孢羥氨芐（cefadroxil,抗菌特點(diǎn),對(duì)G+球菌作用較二、三代強(qiáng)，對(duì)G-桿菌的作用較差，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無(wú)效 對(duì)-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 某些品種對(duì)腎臟有一定毒性（頭孢唑啉、頭孢噻吩,一、第一代頭孢菌素類,二、第二代頭孢菌素,常用藥物 頭孢呋辛（cefuroxime，西力欣） 頭孢克洛（cefaclor，?？虅冢?頭孢孟多（cefamandole） 頭孢尼

15、西（cefonicid） 頭孢替安 (cefotiam) 頭孢雷特 (ceforanide,抗菌特點(diǎn),對(duì)G+菌略遜于第一代，對(duì)G-桿菌作用明顯增強(qiáng)，對(duì)厭氧菌有一定的作用，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效 對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定 腎臟毒性比第一代低,二、第二代頭孢菌素,三、第三代頭孢菌素,注射用第三代 頭孢噻肟 (cefotaxime) 頭孢他定 (ceftazidime) 頭孢曲松 (ceftriaxone) 頭孢哌酮 (cefoperazone ) 頭孢地嗪 (cefodizime) 頭孢磺啶 (cefsulodin,口服用第三代 頭孢克肟 (cefixime) 頭孢他美 (cefetamet) 頭孢布

16、烯 (ceftibuten) 頭孢地尼 (cefdinir) 頭孢特侖 (ceferam) 頭孢泊肟 （cefpodoxime,三、第三代頭孢菌素,常用藥物 頭孢曲松（ceftriaxone，菌必治） 頭孢哌酮（cefoperazone，先鋒必 ） 頭孢他定（ceftazidime ，復(fù)達(dá)欣） 頭孢噻肟（cefotaxime,抗菌特點(diǎn),對(duì)G+菌作用弱于第一、第二代，對(duì)G-桿菌的作用強(qiáng)于第一、第二代，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌作用強(qiáng) 對(duì)-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性 組織穿透力強(qiáng)，分布廣泛 對(duì)腎基本無(wú)毒,三、第三代頭孢菌素,四、第四代頭孢菌素,常用藥 頭孢吡肟（cefepime） 頭孢匹羅（cefpirome,抗菌特點(diǎn),對(duì)G+、G-菌、銅綠假單胞菌、大多數(shù)厭氧菌作用強(qiáng)大 對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 對(duì)腎臟基本無(wú)毒,四、第四代頭孢菌素,各代頭孢菌素的特點(diǎn)比較,cephalosporins,臨床應(yīng)用 (不做首選)： 第一代：耐青霉素的+菌感染或較輕的-桿菌感染 第二代：+、-桿菌的感染/混合感染 第三代：嚴(yán)