藥理學(xué)第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

1、第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑,Histamine H1 Receptor Antagonists,3-75、經(jīng)典H1受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點(diǎn)？97,108 3-76、經(jīng)典H1受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化,組胺的結(jié)構(gòu),4（5）-（2-氨乙基）咪唑 .N1=N，N3=N，側(cè)鏈N=N,組胺酸脫羧酶,Histamine,Histidine,H1受體 支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧 通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫，變態(tài)反應(yīng) H2受體 激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離

2、子激活 胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，潰瘍 H3受體 分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制,一、H1受體拮抗劑,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類和哌啶類等,主要學(xué)習(xí)藥物,馬來(lái)酸氯苯那敏 丙胺類 .鹽酸西替利嗪 哌嗪類,一）乙二胺類H1受體拮抗劑,具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對(duì)位取代苯基或噻吩基；Ar常為苯基或2-吡啶基，R及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。 抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過(guò)敏,一）乙二胺類 第一個(gè)用于臨床的藥物是安體根(Antergen)。對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的H1受

3、體拮抗劑，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等， 將乙二胺類藥物的兩個(gè)氮原子再用一個(gè)乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物,也具有抗過(guò)敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用強(qiáng)而持久，且無(wú)鎮(zhèn)靜作用。 將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，例如安他唑啉(Antazoline,二)氨基醚類H1受體拮抗劑,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-部分就成為氨基醚類。 第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見(jiàn)嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時(shí)就可治療失眠。 對(duì)于兩個(gè)芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通

4、常高于R構(gòu)型體。 第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮(zhèn)靜,鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride,化學(xué)名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽 用作抗過(guò)敏藥。也用于暈動(dòng)病的治療. 為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明Dimenhydriate, 乘暈寧)是常用的抗暈動(dòng)病藥物,白加黑,主要成份】(美息偽麻片)每片含 日用片 夜用片對(duì)乙酰氨基酚 325mg 325mg鹽酸偽麻黃堿 30mg 30mg，氫溴酸右美沙芬 15mg 15mg鹽酸苯海拉明 0.25mg 【包裝】鋁塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜

5、用片5片 【生產(chǎn)企業(yè)】東盛科技蓋天力制藥股份有限公司 白加黑組方獨(dú)特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香,第二代氨基醚類H1受體拮抗劑,氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥,氯馬斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,三）丙胺類,乙二胺類中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。 與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。 第二代，不飽和類似物,馬來(lái)酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,

6、N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。 S-構(gòu)型的活性強(qiáng)，急性毒性小。 臨床主要用于過(guò)敏性鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等,例五、馬來(lái)酸氯苯那敏 一）、藥名提示： CHCOOH 1、“馬來(lái)酸”即含 CHCOOH 2、“氯苯”提示含氯苯結(jié)構(gòu)； 3、“那敏”（namin）為含胺結(jié)構(gòu)的意思。 二）、結(jié)構(gòu)分析： 1、含手性碳：具光學(xué)異構(gòu)，通常使用消旋體。 2、具叔胺：生物堿顏色、沉淀反應(yīng)，與枸櫞酸醋酐試劑在水浴上加熱，即產(chǎn)生紅紫色；與苦味酸試液在水浴上加熱，產(chǎn)生黃色沉淀； 3、具吡

7、啶環(huán)：開(kāi)環(huán)試劑溴化氫可使其開(kāi)環(huán)； 4、含馬來(lái)酸：具雙鍵，可使高錳酸鉀溶液退色,泰諾感冒片（酚麻美敏片,制劑規(guī)格】每片含對(duì)乙酰氨基酚0.325g、 偽麻黃堿0.03g.右美沙芬0.015g. 撲爾敏(馬來(lái)酸氯苯那敏) 0.002g。 【適 應(yīng) 證】普通感冒、花粉癥及其它上呼吸道過(guò)敏引起的鼻粘膜充血水腫、咳嗽、眼部瘙癢、流涕、噴嚏、輕微疼痛、頭痛發(fā)熱,光學(xué)活性,S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍 急性毒性也較小 .R-構(gòu)型（左旋）為消旋體的1/90 .撲爾敏為消旋,馬來(lái)酸氯苯那敏合成,代謝,吸收迅速而完全 .排泄緩慢 作用持久 .極性代謝物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 及未知的,作

8、用,作用較強(qiáng)，用量少，副作用小 適用于小兒 .用于過(guò)敏性疾病 鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏 蕁麻疹，血管舒張性鼻炎 枯草熱 接觸性皮炎 藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病 副作用 .嗜睡.口渴.多尿.等,第二代丙胺類H1受體拮抗劑，不飽和類似物,烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用。 E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體,阿伐斯汀 Acrivastine,丙烯類似藥物,E型體的活性Z型體,四）三環(huán)類H1受體拮抗劑,將上述各類分子中的兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。 X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類 X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-

9、CH=CH-基置換，即成為賽庚啶 將賽庚啶進(jìn)一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定,鹽酸賽庚啶.Cyproheptadine Hydrochloride,化學(xué)名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水合物 .三環(huán)類抗組胺藥 將兩個(gè)芳環(huán)的鄰位相互連結(jié) 成三環(huán)類H1受體拮抗劑,鹽酸賽庚啶,作用 .較強(qiáng)的H1受體拮抗作用 .并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用 用途 .適用于過(guò)敏性疾病 蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它 .可抑制下丘腦飽覺(jué)中樞 有刺激食欲的作用 .服用一定時(shí)間后可見(jiàn)體重增加,相關(guān)藥物,吩噻嗪類,相關(guān)藥物,酮替芬，阿扎他定，氯雷他定,2富馬酸酮替芬（Ketotifen

10、 Fumarate） 化學(xué)名：4,9-二氫-4-(1-甲基-4-亞哌啶基)-10H-苯并4,5環(huán)庚1,2-a噻吩-10-酮反丁烯二酸鹽 酮替芬具有H1受體拮抗作用，還是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療,氯雷他定Loratadine,4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并5,6-環(huán)庚烷1,2-b吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯 為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒(méi)有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低,開(kāi)瑞坦(氯雷他定片,廠家：上海先靈葆雅制藥有限公

11、司美國(guó) 1988年，開(kāi)瑞坦首先在比利時(shí)上市 1993年6月，開(kāi)瑞坦在中國(guó)上市。 由于開(kāi)瑞坦很高的安全性，成為了非處方藥(OTC)，而且也是美國(guó)飛行員可以使用的抗過(guò)敏藥。 2001年，開(kāi)瑞坦攀升32億美元的銷售峰值。 2006年至今，開(kāi)瑞坦成為歐美市場(chǎng)上非鎮(zhèn)靜類抗過(guò)敏OTC的主力，也是中國(guó)市場(chǎng)抗過(guò)敏第一品牌,氯雷他定Loratadine,5 哌嗪類 H1受體拮抗劑,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-，并將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。 此類藥物除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動(dòng)作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用

12、,鹽酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽 由于Cetirizine易離子化，不易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一,來(lái)源,安定藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物 氧化,鹽酸西替利嗪合成,作用特點(diǎn) .選擇性作用于H1受體 作用強(qiáng)持久 .非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 不易透過(guò)血腦屏障 進(jìn)入中樞的量極少 .對(duì)M膽堿受體和5-HT受體的作用極小 臨床作用 .抗過(guò)敏藥 .吸收很快和很好 .絕大部分以原形經(jīng)腎消除,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),哌嗪類抗組胺藥 一氮原子上帶二苯甲基 .有時(shí)苯環(huán)對(duì)位有氯取代 另一氮

13、原子上取代基的變換較多 .去氯羥嗪、賽克利嗪、氯環(huán)利嗪 .美克利嗪、布克利嗪、奧沙米特,6）、哌啶類 新型抗組胺藥 優(yōu)點(diǎn)：選擇性外周H1受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性 缺點(diǎn)：心臟毒性，咪唑斯汀除外 例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)息斯敏抗組胺作用強(qiáng)，選擇性阻斷H1受體，無(wú)中樞鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用，臨床上用于過(guò)敏性鼻炎和蕁麻疹等過(guò)敏性疾病的治療,舊息斯敏牌阿司咪唑片（誘發(fā)心率失常，非鎮(zhèn)靜性） 新息斯敏牌氯雷他定片（無(wú)心臟毒性，非鎮(zhèn)靜性） 西安楊森如何應(yīng)對(duì)息斯敏危機(jī),咪唑斯汀Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨

14、基嘧啶-4（3H）-酮 .由Janssen公司開(kāi)發(fā),結(jié)構(gòu)特點(diǎn),一個(gè)芳環(huán)、三個(gè)含氮雜環(huán) 以碳-氮鍵的方式連接 .兩個(gè)胍基摻入在雜環(huán)中 .氮原子都處于季胺、酰胺及芳香性環(huán)中 只具有很弱的堿性 .整體分子相對(duì)穩(wěn)定,作用,對(duì)H1受體有高度特異性和選擇性 起效快、強(qiáng)效和長(zhǎng)效 .有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放 抑制炎癥細(xì)胞的移行、減少嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的水腫表現(xiàn)強(qiáng)效、持久和劑量依賴的抗炎作用,咪唑斯汀Mizolastine,不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑 具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。 不良反應(yīng)極少，無(wú)顯著的抗膽堿能樣作用，對(duì)體重的影響

15、極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。 主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)450代謝，且其代謝物無(wú)抗組胺活性,咪唑斯汀Mizolastine,多項(xiàng)選擇題,3-68、下列關(guān)于咪唑斯汀mizolastine的敘述，正確的有 ABCE A. 不僅對(duì)外周H1受體有強(qiáng)效選擇性拮抗作用，還具有多種抗炎、抗過(guò)敏作用 B. 不經(jīng)P450代謝，且代謝物無(wú)活性 C. 特非那定和阿司咪唑都因心臟毒性先后被撤出醫(yī)藥市場(chǎng)，但咪唑斯汀mizolastine在這方面有優(yōu)勢(shì)，尚未觀察到明顯的心臟毒性 D. 在體內(nèi)易離子化，難以進(jìn)入中樞，所以是非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 E. 分子中雖有多個(gè)氮原子，但都位

16、于叔胺、酰胺及芳香性環(huán)胍結(jié)構(gòu)中，只有很弱的堿性,根據(jù)結(jié)構(gòu)，分為六個(gè)結(jié)構(gòu)類型 根據(jù)中樞作用，分為經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性的 以80年代為界限，分為第一代和第二代,研究方向： 改善中樞抑制的副作用 增加受體選擇性,前述的氯馬斯汀Clemastine（氨基醚類）、阿伐斯汀Acrivastine（丙胺類）、氯雷他定 Loratadine（三環(huán)類）和西替利嗪Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。 阿伐斯汀Acrivastine和西替利嗪Cetirizine就是通過(guò)引入親水性基團(tuán)使藥物難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。 而氯馬斯汀Clemastine和氯雷他定 Loratadine則

17、是對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。 其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑,六）、H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1H1受體拮抗劑屬競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)：Ar1 ( Ar2 )X-(CH2)n -N(CH3)2 Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，XN(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)，n通常為2。芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過(guò)敏藥物 2芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.6 nm ，即大約為兩個(gè)碳原子的距離，縮短或延長(zhǎng)這個(gè)長(zhǎng)度都將引起話性的降低。 3藥物結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較

18、大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個(gè)要求。 4許多H1受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順?lè)串悩?gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異,主要學(xué)習(xí)內(nèi)容,重點(diǎn)藥物 馬來(lái)酸氯苯那敏 鹽酸西替利嗪 .抗組胺藥的基本結(jié)構(gòu) .非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥,3-7、Diphenhydramine苯海拉明屬于組胺H1受體拮抗劑的哪種結(jié)構(gòu)類型 A. 乙二胺類B. 哌嗪類 C. 丙胺類D. 三環(huán)類 E. 氨基醚類 3-8、下列哪一個(gè)藥物具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用 A. Chlorphenamine馬來(lái)酸氯苯那敏99 B. 氯馬斯汀Clemastine（氨基醚類）99 C. Acrivastine101阿伐斯汀 D. Loratadin

19、e氯雷他定103 E. Cetirizine西替利嗪,多項(xiàng)選擇題,3-67、非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥中樞副作用低的原因是 AC A. 對(duì)外周組胺H1受體選擇性高，對(duì)中樞受體親和力低 B. 未及進(jìn)入中樞已被代謝 C. 難以進(jìn)入中樞 D. 具有中樞鎮(zhèn)靜和興奮的雙重作用，兩者相互抵消 E. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒(méi)有組胺受體,3-513-55 A. Tripelennamine曲吡那敏97 B. Ketotifen酮替芬104 C. 兩者均是D. 兩者均不是 3-51、乙二胺類組胺H1受體拮抗劑A 3-52、氨基醚類組胺H1受體拮抗劑 D 3-53、三環(huán)類組胺H1受體拮抗劑 B 3-54、鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 C 3-55、非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 D,3-76、經(jīng)典H1受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化。 組胺H1受體拮抗劑 乙二胺類 氨基醚類 鹽酸苯海拉明 丙胺類：馬來(lái)酸氯苯那敏 三環(huán)類：氯雷他定 哌嗪類：鹽酸西替利嗪 哌啶類：咪唑斯汀 其他類,3-75、經(jīng)典H1受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第