D-急性缺血性腦血管病的他汀治療北京

1、急性缺血性腦血管病的他汀治療 病例分享,例1,患者徐XX，男，51歲，工人。 主訴：頭暈5天，言語不清、吞咽困難1天。 現(xiàn)病史：患者于2012年4月23日在家中休息時突然出現(xiàn)頭暈、頭昏，無視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴、聽力下降、惡心、嘔吐、言語不清、肢體麻木無力等癥狀。當(dāng)時去附近診所，給予甘露醇、丹參注射液靜滴治療4天，頭暈癥狀無好轉(zhuǎn)。4月27日患者到淮南莫醫(yī)院查頭顱CT示：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性腦梗死。后患者回診所行頸椎推拿按摩及刮痧治療，癥狀較前逐漸加重，頭暈伴惡心，并出現(xiàn)口齒不清、吞咽困難，測血壓為200/120mmHg，口服硝苯地平片，血壓降至150/100mmHg，癥狀仍無改善。4月28日來我院

2、就診,高血壓病史10年，不規(guī)則口服硝苯地平片，未監(jiān)測血壓； 2型糖尿病史2年，未規(guī)則治療，未監(jiān)測血糖； 無吸煙、飲酒嗜好； 否認(rèn)家族遺傳病史； 父親有高血壓史,既往史,入院時體格檢查,BP 160/100mmHg(L)，155/95mmHg(R),HR:82次/分，右頸動脈聞及輕度雜音，左側(cè)(-)，心肺(-). 神志清楚，對答切題，言語不清，構(gòu)音障礙，飲水嗆咳，右側(cè)眼裂左側(cè)，右側(cè)瞳孔直徑2 mm，左側(cè)3mm，對光反射正常，眼球運動正常，右側(cè)額紋較左側(cè)淺，左側(cè)鼻唇溝略淺，伸舌左偏，右側(cè)軟腭低、懸雍垂右偏、右側(cè)咽反射（-），右側(cè)面部出汗障礙。左側(cè)肢體肌力-級，右側(cè)級，四肢肌張力、腱反射正常對稱，雙

3、下肢病理征（+）。右側(cè)面部及左側(cè)肢體針刺覺減退。腦膜刺激征（-），右指鼻試驗（+），右跟膝脛試驗（+），昂伯氏征（,輔助檢查,2012-04-27 淮南莫醫(yī)院查頭顱CT示：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性腦梗死（無CT片）。 2012-04-28 我院查頭顱MRI示：腦干急性期腦梗死（延髓），兩側(cè)側(cè)腦室旁、右側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)性腔隙性腦梗死,2012-04-29 1. 血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血正常 2. 血凝全套、肝腎功能均正常 3. 空腹血糖 6.8 mmol/L；糖化血紅蛋白 6.3%， 4. 血脂分析：甘油三酯 1.71mmol/L，膽固醇 4.92 mmol/L，高密度脂蛋白 1.40mmo

4、l/L，低密度脂蛋白 2.74 mmol/L ； 5.同型半胱氨酸 23.73umol/L(正常0-15,輔助檢查,2012-05-03 頸部血管彩超示：右側(cè)頸動脈中內(nèi)層最厚約1.1mm，左側(cè)頸動脈中內(nèi)層最厚約1.3mm，雙側(cè)頸動脈壁彈性降低，血流充盈尚可，頻譜峰值降低，阻力指數(shù)增高。雙側(cè)頸動脈管腔內(nèi)可見斑塊回聲，右側(cè)大小約1.51.2mm，左側(cè)大小約112.8mm。 雙側(cè)頸動脈壁硬化伴斑塊形成,輔助檢查,2012-05-04DSA檢查,診斷 1. 腦干梗死（延髓背外側(cè)綜合征） （大動脈粥樣硬化型） 發(fā)病機(jī)制：動脈-動脈栓塞 2. 多發(fā)性腦梗死（大動脈粥樣硬化型） 發(fā)病機(jī)制：動脈-動脈栓塞 低

5、灌注栓子清除障礙 載體動脈斑塊堵塞穿支 3. 高血壓病3級（極高危組） 4. 空腹血糖受損 責(zé)任血管：右側(cè)椎動脈 、雙側(cè)頸動脈系統(tǒng) 危險因素：高血壓、空腹血糖增高 高同型半胱氨酸血癥,處理,雙抗+強(qiáng)化他汀： 阿司匹林腸溶片 0.1 、氯吡格雷 75mg、阿托伐他汀 40mg qd；1周后停阿司匹林； 活血化瘀、清除自由基、神經(jīng)營養(yǎng)： 5%GS 250ml加入銀杏葉注射液10ml，靜滴， qd7天； 依達(dá)拉奉30mg 靜滴，每日2次，qd10天； 葉酸、vitB6口服； 對癥治療 鼻飼藥物及流質(zhì)、控制血糖、監(jiān)測血壓等。 康復(fù)治療：吞咽障礙、肢體功能,預(yù)后,患者在我科住院治療25天，拔除胃管，可自

6、行進(jìn)食、行走。癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院,出院時體格檢查,BP 145/80mmHg(L)，147/80mmHg(R),神志清楚，對答切題，言語不清，構(gòu)音障礙，右側(cè)眼裂略左側(cè)，右側(cè)瞳孔直徑2.5mm、左側(cè)3mm，對光反射正常，眼球運動正常，雙側(cè)額紋對稱，右側(cè)面部出汗。左側(cè)鼻唇溝略淺，伸舌左偏，右側(cè)軟腭低、懸雍垂略右偏，右側(cè)咽反射減弱，左側(cè)肢體肌力-級，右側(cè)級，四肢肌張力、腱反射正常對稱，雙下肢病理征（-），右側(cè)面部及左側(cè)肢體針刺覺減退。右指鼻試驗（），右跟膝脛試驗（），昂伯氏征（,2012-05-28 血、尿常規(guī)正常，大便隱血（-）； 肝腎功能、肌酶正常； 血脂：甘油三酯 2.99mmol/L，膽固醇

7、3.40mmol/L，高密度脂蛋白 1.06mmol/L，低密度脂蛋白 0.98mmol/L。 HCY：15.38umol/L,實驗室檢查,例3,孫洪蘭，女，58歲，退休工人。 主訴：言語不清、右側(cè)肢體無力6天。 現(xiàn)病史：患者于2011年3月19日早晨6點左右起床后感口齒不清，右側(cè)肢體無力。右手無力逐漸加重至不能持物，右下肢抬腿困難，需要家人攙扶，無頭暈、頭痛、飲水嗆咳、感覺障礙、意識障礙等。當(dāng)時至附近某醫(yī)院住院治療，診斷為腦梗死，給予阿司匹林腸溶片、辛伐他汀片、降壓及輸液等治療?；颊甙Y狀未見好轉(zhuǎn)，于3月25日就診我科，收住院進(jìn)一步治療,既往史： 高血壓病史5年，血壓最高達(dá)180/100 mm

8、Hg，不規(guī)則口服利血平片，未監(jiān)測血壓； 無煙酒嗜好； 否認(rèn)家族遺傳病史和腦血管疾病史,入院時體格檢查,BP 144/82mmHg(L)，145/80mmHg(R),頸部雜音(-), HR72次/分，律齊，無雜音，兩肺(-)。 神志清楚，對答切題，言語不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射靈敏，雙側(cè)額紋對稱，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌偏右，右側(cè)肢體肌張力、腱反射減低，肌力-級，左側(cè)肢體肌張力、腱反射正常，肌力級，右下肢病理征（+），右面部及肢體淺感覺較右側(cè)差，頸軟，布氏征（-），克氏征（,輔助檢查,2011-03-19 外院頭顱MRI示：左側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)梗塞灶。 MRA: 左側(cè)大腦中動脈M1段

9、狹窄,輔助檢查,2011-03-25 我院查頭顱MRI示：左側(cè)腦室旁、左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗塞灶,輔助檢查,2011-04-02雙側(cè)頸動脈彩超：右側(cè)頸動脈NMT1.4mm，左側(cè)1.5mm；雙側(cè)頸動脈管壁可見斑塊回聲：右側(cè)約2.21.5mm，左側(cè)1.31.3mm，雙側(cè)頸動脈血流邊緣欠規(guī)則,輔助檢查,2011-03-25 血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血、血凝全套、肝腎功能、空腹血糖均正常； 血脂分析：甘油三酯 1.06mmol/L，膽固醇 4.20 mmol/L，高密度脂蛋白 1.22 mmol/L，低密度脂蛋白 2.50mmol/L； 血同型半胱氨酸 17.39umol/L,2011-04-03 頭頸部

10、MRA示：左側(cè)大腦中動 脈M1段狹窄約95%，右椎動脈狹細(xì)，V1、V5段局部有明顯狹窄，右小腦上動脈近端狹窄，左椎動脈優(yōu)勢供血,診斷：腦梗死 （大動脈粥樣硬化型） 高血壓病1級（極高危組） 發(fā)病機(jī)制：混合性 動脈-動脈栓塞 低灌注栓子清除障礙 載體動脈斑塊堵塞穿支 責(zé)任血管：左側(cè)大腦中動脈 危險因素：高血壓 高同型半胱氨酸血癥,治療,入院后立即停用降壓藥物; 給予雙抗+強(qiáng)化他汀治療： 拜阿司匹林腸溶片 0.1 ，氯吡格雷 75mg ，阿托伐他汀40mg qd ； 并同時給予活血化瘀、清楚自由基、營養(yǎng)神經(jīng)、維持血壓（145/80mmHg）等治療： 0.9%NS 250ml加入丹參注射液0.4，靜

11、滴，每日1次； 0.9%NS 100ml加入必存30mg，靜滴，每日2次。預(yù)后 患者在我科住院治療20天后，基本痊愈出院。隨訪至今無TIA/腦梗塞反復(fù),出院時體格檢查,BP 150/82mmHg(L)，155/80mmHg,心肺(-). 神志清楚，言語欠清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射靈敏，雙側(cè)額紋對稱，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌偏右，右側(cè)肢體肌力-級，左側(cè)肢體肌力級，四肢肌張力、腱反射正常對稱，右下肢病理征（+），右側(cè)淺感覺略較左側(cè)減退，頸軟，布氏征（-），克氏征（,2011-04-17 復(fù)查肝腎功能正常，乳酸脫氫酶468U/L(正常109-245)，肌酸激酶39U/L（正常26-140）

12、；2011-04-17血脂分析：甘油三酯0. 70 mmol/L，膽固醇 3.40mmol/L，高密度脂蛋白 1.34mmol/L，低密度脂蛋白 1.74 mmol/L； 2011-05-20：甘油三酯 1.02 mmol/L，膽固醇 2.67mmol/L，高密度脂蛋白 1.38mmol/L，低密度脂蛋白 1.54 mmol/L；:乳酸脫氫酶378U/L，肌酸激酶76U/L； 2011-08-4肌酶：乳酸脫氫酶203U/L ，肌酸激酶49U/L。 改阿托伐他汀（立普妥）20mg qd。 2011-11-20血脂分析：甘油三酯 1.10 mmol/L，膽固醇 2.38mmol/L，高密度脂蛋白

13、1.47 mmol/L，低密度脂蛋白 1.62 mmol/L,討論,二例患者入院后均予強(qiáng)化他汀、聯(lián)合拜阿司匹林和氯吡咯雷（波立維）雙重抗血小板治療，以及清除自由基、對癥、康復(fù)等綜合治療，患者病情控制好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好。 例1出院隨訪1月、例2隨訪1年余，至今未再發(fā)生缺血事件，患者服藥安全性好，未出現(xiàn)明顯副作用,中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南2010 “從二級預(yù)防的角度看，對腦卒中患者進(jìn)行科學(xué)的危險分層尤為重要，比如，采用 Essen腦卒中危險評分1。,中國缺血性腦卒中和TIA二級預(yù)防指南2010.中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160 CAPRIE Steering Commi

14、ttee.Lancet,1996;348:1329-39,多血管床病變ESSEN3分高危患者,Diener HC, et al. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764. 缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中抗血小板藥物規(guī)范化應(yīng)用的中國專家共識.中華內(nèi)科雜志,2009,48(3):256-258,基于CAPRIE亞組6431例缺血性卒中患者，ESSEN評分6的卒中極高?；颊弑壤^低（僅96例患者，占1.4%），未納入 卒中高危2：動脈粥樣硬化性缺血性卒中以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病 斑塊易損或動脈-動脈栓塞是導(dǎo)致腦動脈粥樣硬化性缺血性

15、卒中的重要發(fā)病機(jī)制2,ESSEN3分的高?；颊撸A(yù)防卒中復(fù)發(fā)波立維優(yōu)于阿司匹林1,對于多血管床病變患者，波立維比ASA多降低14.9%的相對風(fēng)險,1.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-39 2.Ringleb PA, et al. Stroke,2004;35:528-532,CAPRIE,終點事件年發(fā)生率相對危險降低(,患者包括缺血性腦卒中,心肌梗死 或外周動脈疾病 氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林325mg/d 聯(lián)合終點：卒中、心梗、血管性死亡 與阿司匹林相比，氯吡格雷治療組不增加出血風(fēng)險,2010中國缺血性卒中二級預(yù)防指南推

16、薦(IA) ：氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，高?；颊攉@益更顯著,IA,對于非心源性栓塞性缺血性卒中患者，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā) 抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做為首選藥物 有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，尤其對于高?；颊攉@益更顯著 不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物。但對于有急性冠狀動脈疾病(例如不穩(wěn)定型心絞痛，無Q波心肌梗死)或近期有支架成形術(shù)的患者，推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷+阿司匹林,IA,IA,非心源性缺血性卒中的抗栓治療,中國缺血性卒中和TIA二級預(yù)防指南2010，中華神經(jīng)科雜志

17、2010；43（2）：154160,雅典的一項在1228例首發(fā)急性非心源性缺血性卒中患者中開展的回顧性研究，比較氯吡格雷和阿司匹林治療對5年生存率的影響,2011最新研究：氯吡格雷 vs.阿司匹林對5年生存率的獲益比較,Milionis HJ, et al. Archives of Medical Research 2011 doi: 10.1016/j.arcmed.2011.09.001,雅典一項在1228例首發(fā)急性非心源性缺血性卒中患者中開展的回顧性研究，比較了氯吡格雷和阿司匹林對5年生存率的影響,長期波立維積極治療較阿司匹林顯著提高5年生存率,復(fù)合心血管事件: 卒中復(fù)發(fā),心梗,不穩(wěn)定心

18、絞痛,冠脈血運重建,主動脈瘤破裂,外周動脈粥樣硬化血管病變,猝死,一項1228例首發(fā)急性缺血性卒中患者的回顧性研究顯示氯吡格雷比ASA提高生存率的優(yōu)勢，且早在卒中后6月即已體現(xiàn)(97%vs.93.8%, p=0.045)。ASA平均劑量為104mg/d，氯吡格雷劑量為75mg/d，嚴(yán)重出血24例，ASA組21例(2.4%)，氯吡格雷組3例(0.9,Milionis HJ, et al. Archives of Medical Research 2011 doi: 10.1016/j.arcmed.2011.09.001,其它缺血性卒中或TIA,腦卒中/TIA預(yù)防中抗血小板治療的分層用藥,只有危

19、險因素的高危人群 （一級預(yù)防,缺血性卒中或TIA，伴有 1.動脈粥樣硬化性動脈狹窄 2.有重要危險因素（糖尿病、 冠心病、代謝綜合征、持續(xù)吸煙,腦動脈支架或其他成形 動脈-動脈栓塞事件,臨床描述,阿司匹林氯吡格雷,治療方案,危險分層,極 高 危,高危,中度高危,中危,氯吡格雷,阿司匹林 或 氯吡格雷,阿司匹林,他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制：多效性,LDL-C 和 TG HDL-C,損傷進(jìn)程 斑塊穩(wěn)定性,脂質(zhì)核心 氧化反應(yīng) 炎癥反應(yīng) 泡沫細(xì)胞形成,抑制免疫反應(yīng) C-反應(yīng)蛋白 炎性細(xì)胞因子,炎癥/免疫激活,Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-19

20、39. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholestero

21、l Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207,高膽固醇血癥患者N=30 隨機(jī)給予飲食控制或阿托伐他汀(10 mg/d，

22、治療3天,0,1,2,3,Placebo,Atorvastatin,Berore,After,P0.01,0,10,20,30,40,50,Placebo,Atorvastatin,Before,After,43+15,45+12,46+15,32+6,血小板CD40L表達(dá) (AU,2+1,2+1,2+1,1.4+0.4,P0.05,凝血酶原片段 F1+2 (nM,安慰劑,阿托伐他汀,安慰劑,阿托伐他汀,治療前 治療后,治療前 治療后,Sanguigni V, et al. Circulation 2005,CD40L炎性介質(zhì):可表達(dá)在活化血小板表面 凝血酶原片段F1+2:血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物

23、,阿托伐他汀具有一定的抗凝作用,大劑量阿托伐他汀組 血小板選擇素 表達(dá)顯著降低,J Am Coll Cardiol 2007;49:103542,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,血小板P選擇素,大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強(qiáng),他汀早期/快速獲益機(jī)制： -多效性,Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433,降脂以外作用機(jī)制 (早期/快速作用,血脂相關(guān) (長期/較慢作用,內(nèi)皮功能不全 / 激活,抑制,高凝/ 血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎癥/ 免疫激活,他汀,肝

24、臟,膽固醇 合成,斑塊破裂/ 血栓栓塞,富含脂質(zhì)的斑塊,血栓,脂核,他汀,立普妥80mg/日顯著降低卒中患者心腦血管事件風(fēng)險,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，隨訪4.9年 6個月內(nèi)發(fā)生過卒中/TIA的患者，n=4731，立普妥80mg vs 安慰劑 主要終點：首次發(fā)生致死性或非致死性卒中的時間 建立在充分的抗血小板和抗高血壓基礎(chǔ)上的有利證據(jù),16,P=0.03,23,P0.001,35,P=0.003,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559,阿托伐他汀能降低各類缺血性卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險,16,30,19,15,13,出血性亞

25、組,HR:0.70(0.49,1.02,HR:0.81(0.57,1.17,HR:0.85(0.64,1.12,HR:0.87(0.61,1.24,HR: 3.24(1.01,10.4,各卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險的變化,Goldstein et al. Neurology. 2007; Dec12 e-pub,阿托伐他汀用于有卒中病史患者的獲益/風(fēng)險,20,16,12,8,事件(,阿托伐他汀 N2365,4,阿托伐他汀 N2365,安慰劑 N2366,安慰劑 N2366,11.2,13.1,14.1,17.2,P=0.03,P=0.002,主要冠脈事件,缺血性卒中,出血性卒中,無法歸類的卒中,0,卒中,卒中和主要冠脈事件,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,卒中后72小時內(nèi)盡早啟動他汀治療 顯著改善近遠(yuǎn)期預(yù)后,Stroke published online Mar 3, 2011; DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.596734