肥胖與2型糖尿病

1、肥胖與2型糖尿病,糖尿病是一種由于血糖失控高出正常水平所造成的全身性進行性疾病，并發(fā)癥多且嚴(yán)重。我國雖數(shù)世界上糖尿病低患病率國家，但糖尿病例數(shù)已居世界第二位，僅次與美國。據(jù)初步統(tǒng)計，在世界范圍內(nèi)成人糖尿病1995年約為4%，以人口改變?yōu)榛鶖?shù)估計2025年將上升到5.4%屆時我國糖尿病患病者約為3800萬1，其中2型糖尿病患者占95%左右2。2004年，IDF提出的主題是“糖尿病與肥胖”，這標(biāo)志著糖尿病防治的觀念，策略及措施進一步向病因防治的深度發(fā)展3。隨著我國現(xiàn)代化建設(shè)的加速和人民物質(zhì)生活的改善，超重/肥胖率急劇增加伴隨而來的是糖尿病患病率的升高。因此提高對肥胖在糖尿病，特別是2型糖尿病發(fā)生發(fā)

2、展關(guān)系的認(rèn)識，對于防治糖尿病極為重要,據(jù)報道引起糖尿病高發(fā)的主要原因是超重/肥胖隊伍不斷擴大，肥胖與2型糖尿病發(fā)病率呈正相關(guān)，肥胖程度越嚴(yán)重，2型糖尿病的發(fā)病率越高。中度肥胖者糖尿病的發(fā)病率高于同年齡正常體重的4倍，而高度肥胖者2型糖尿病的發(fā)病率為正常體重的21倍。而且2型糖尿病患者90%呈肥胖狀態(tài)4。肥胖者發(fā)展為糖尿病的病理生理學(xué)機制尚未證實。目前多數(shù)觀點認(rèn)為是由于體脂堆積引起胰島素抵抗,高胰島素血癥,肌肉及其他組織對葡萄糖的利用降低,容易發(fā)生糖耐量低減,進一步發(fā)展為糖尿病。研究資料表明,肥胖患者中糖尿病患病率4倍于非肥胖者。認(rèn)為肥胖降低了組織對胰島素的敏感性。體重超過理想體重30%40%時

3、,使胰島素敏感性降低50%。具有2型糖尿病遺傳易感性的個體中,肥胖有“揭示”2型糖尿病,即促使2型糖尿病顯現(xiàn)的作用。而且,肥胖型糖尿病患者某些臨床特征及流行病調(diào)查結(jié)果均支持這一觀點,一 肥胖與糖尿病發(fā)病的關(guān)系研究,1.1與體脂含量的關(guān)系 1.2 與體脂分布的關(guān)系,1.1與體脂含量的關(guān)系 肥胖是指體內(nèi)脂肪組織過多或超過標(biāo)準(zhǔn)體重的20%,而體重指數(shù)(BMI)25為超重和(或)肥胖。許多流行病學(xué)的研究均證明,肥胖、超重造成體脂增多與糖尿病發(fā)病關(guān)系密切。采用問卷和體檢的方法對天津市21987名成年男性及24221名成年女性的BMI及糖尿病患病率的調(diào)查發(fā)現(xiàn),男性BMI25者,糖尿病患病率為10.53%,

4、而25者患病率為22.33%;女性BMI25者,糖尿病患病率為12.14%,而BMI25者，患病率為28.62%5 。這說明肥胖使糖尿病患病率增加。1995年北京市從20682人中篩查出25歲1657人群進行標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖耐量實驗及糖尿病并發(fā)癥調(diào)查。結(jié)果表明,BMI25的超重或肥胖者,糖尿病、糖耐量低減的患病率均顯著高于BMI25者。BMI25的糖尿病患者高血壓、腦卒中患病率亦高于BMI25的糖尿病患者6,說明肥胖是糖尿病、糖耐量低減及其高血壓病、腦卒中的重要危險因素。,單因素分析表明7,發(fā)胖史、開始發(fā)胖年齡、發(fā)胖程度、既往最大體重、既往最大BMI均與NIDDM患病有關(guān)。開始發(fā)胖年齡越早,發(fā)胖

5、程度越大,患NIDDM的危險性越大,呈劑量-反應(yīng)關(guān)系,似然比卡方值分別為57.91(P0.01)和69.60(P0.01)。進一步將既往最大BMI分層,以BMI25kg/m2為參照組，結(jié)果說明既往最大BMI增加，患2型糖尿病危險性增大。許多類似報道都說明BMI與糖尿病發(fā)病率呈正相關(guān),這與臨床觀察一致,1.2 與體脂分布的關(guān)系 隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)糖尿病發(fā)病不僅與體脂含量的多少,且與體脂的分布密切相關(guān)。體脂分布異常(尤其腹型肥胖)被認(rèn)為與糖尿病患病率正相關(guān)。腰臀圍比值的高低是衡量腹型肥胖與否的重要指標(biāo)。深圳市對8200名居民的BMI及腰臀圍比的調(diào)查,結(jié)果BMI25的人群中糖尿病患病率和糖耐量低減

6、患病率明顯高于BMI25的人群,而且隨腰圍、臀圍及兩者之比的升高,糖尿病患病率與糖耐量低減的患病率升高;腰臀圍比1和1人群糖尿病患病率分別為15,12.5。隨腰圍的增加兩率增加更加明顯,腰圍平均每增加1cm糖尿病患病率增加0.5%,糖耐量低減患病率增加1.0%8。Levitt9發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人群歸因危險度53%歸因于上半身肥胖。據(jù)資料報道研究發(fā)現(xiàn)腰臀比與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)，OR值為21.996，經(jīng)多因素調(diào)整后作用仍然存在10。這一結(jié)果與國內(nèi)外報道一致11,另有人對199例女性2型糖尿病患者進行1:2匹對病例對照 研究,結(jié)果顯示:肥胖(腰臀比值和BMI)及糖尿病家族史是女性糖尿病發(fā)生的主要危險

7、因素,其中反映向心性肥胖的腰臀比值較單純的體重指數(shù)更能反映糖尿病的危險性12。近年來一項國外研究也認(rèn)為男性腹型(內(nèi)臟脂肪堆積)肥胖與空腹血糖、甘油三酯、胰島素、較低密度脂蛋白、膽固醇濃度關(guān)系密切13。有的學(xué)者認(rèn)為,患腹型肥胖的體質(zhì)在母體子宮內(nèi)和兒童期就已被預(yù)先決定了,出生時的低體重以及出生后的體重迅速增加,可以顯著增加胰島素抵抗的危險。已有證據(jù)表明,印度人和中國人是腹型肥胖的易感人群,這可以解釋為什么印度和中國會出現(xiàn)糖尿病、高血壓和心血管病的流行的某些原因所在,二肥胖與2型糖尿病共同的發(fā)病機制,肥胖與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),目前其共同的發(fā)病機制尚不十分清楚,涉及環(huán)境、遺傳學(xué)和病理生理改

8、變等諸多方面的因素。研究與假說眾多,其中節(jié)儉基因假說因能合理解釋很多現(xiàn)象,因而受到一定的關(guān)注。節(jié)儉基因假說是1962年由Neel提出與創(chuàng)立,1982年重新修正。假說認(rèn)為節(jié)儉基因是由于人類歷史上反復(fù)饑荒而形成的基因群,基因的表達型為,此類基因能有效地將能量集中,在充分進食的條件下易引起肥胖,長時間高胰島素分泌及胰島素抵抗最終損害胰島細胞功能,導(dǎo)致2型糖尿病,人類進化的復(fù)雜過程決定節(jié)儉基因很可能是不同多基因組合,而產(chǎn)生類似的代謝作用。3-腎上腺素能受體基因被認(rèn)為屬于節(jié)儉基因。3-腎上腺素能受體基因主要在棕色脂肪組織表達,也存在于白色脂肪組織、肌肉、肝臟等部位。它們分解脂肪、抑制食欲、減少能量攝取的

9、作用,這種基因發(fā)生突變使3-腎上腺素能受體活性降低,導(dǎo)致生熱減少,脂肪分解減慢,從而促進肥胖和糖尿病的發(fā)生。目前已證明這種基因突變在重度肥胖及2型糖尿病的形成中起一定作用,但不是決定性作用。3-腎上腺素能受體激動藥可以提高胰,增加脂肪氧化和機體代謝率,具有抗肥胖和糖尿病的作用。除3-腎上腺素能受體基因外,位于第六號染色體的人類肥胖基因表達增強、脂蛋白脂酶基因突變、腫瘤壞死因子基因、人偶聯(lián)蛋白3基因都是導(dǎo)致肥胖與2型糖尿病的重要候選遺傳因素,在病理生理的水平,肥胖與2型糖尿病相關(guān)的核心,胰島素抵抗是肥胖及2型糖尿病發(fā)病的共同基礎(chǔ)。最后,肥胖發(fā)生胰島素抵抗的機制尚不十分清楚,近年來認(rèn)為與高游離脂肪

10、酸、腫瘤壞死因子、抵抗素增多有關(guān)。肥胖(尤其是中心型肥胖)形成后,具有較高的脂肪分解速率和脂肪轉(zhuǎn)換率,其產(chǎn)物高游離脂肪酸大量進入肝臟,肝內(nèi)高游離脂肪酸氧化增加,抑制肝糖利用,下調(diào)肝胰島素受體,形成。同時肌肉高游離脂肪酸氧化增加抑制外周糖氧化,形成外周的胰島素抵抗,長期高濃度高游離脂肪酸對胰島細胞有直接的脂毒性作用。伴有胰島素抵抗的肥胖癥患者與2型糖尿病患者,脂肪細胞表達腫瘤壞死因子和分泌抵抗素增多,腫瘤壞死因子可促進脂肪分解引起血漿高游離脂肪酸水平增高,抑制胰島素受體,降低胰島素作用。除此之外,瘦素也在肥胖-胰島素抵抗-糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起一定的作用14,三肥胖導(dǎo)致2型糖尿病的機制,3.1脂

11、肪組織內(nèi)分泌功能失調(diào)與2型糖尿病 3.2肥胖與胰島素抵抗,3.1脂肪組織內(nèi)分泌功能失調(diào)與2型糖尿病,3.1.1 瘦素分泌增多 3.1.2 腫瘤壞死因子-分泌增多 3.1.3 脂聯(lián)素分泌減少 3.1.4 抵抗素分泌增多,3.1.1 瘦素分泌增多 瘦素(Leptin)是由肥胖基因所編碼的一種由167個氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì),主要由白色脂肪組織產(chǎn)生“有研究表明,瘦素具有調(diào)節(jié)脂、糖代謝的作用，其代謝效應(yīng)與胰島素的作用相拮抗,瘦素促進脂肪分解,抑制脂肪合成,而胰島素則相反,瘦素刺激糖異生而胰島素則抑制之,瘦素還可使脂聯(lián)素胰島素受體底物-1酪氨酸磷酸化減弱而影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有許多流行病學(xué)資料表明,肥

12、胖者常合并高胰島素血癥和高瘦素血癥，瘦素不僅能削弱胰島素的生物效應(yīng),而且能通過促進脂肪分解,使FFA濃度增加,而干擾肌肉對胰島素的敏感性,出現(xiàn)胰島素抵抗,3.1.2 腫瘤壞死因子-分泌增多 腫瘤壞死因子(TNF-)主要來源于單核巨噬細胞,近期研究證實,脂肪組織也能分泌產(chǎn)生TNF-,肥胖者及一些肥胖模型動物脂肪組織TNF-表達增加,血中TNF-升高,體質(zhì)量減輕后下降.肥胖者脂肪組織表達TNF-的量為瘦者的2.5倍多,提示TNF-水平與程度呈正相關(guān)。TNF-引起的機制是抑制胰島素受體自身磷酸化,降低Glu轉(zhuǎn)運體的基因表達,降低LPL的活性,刺激肝臟的脂肪分解, TNF-還刺激脂肪細胞分泌瘦素,后者

13、可引起胰島素抵抗1921,3.1.3 脂聯(lián)素分泌減少 脂聯(lián)素(adiponectin)為28KD凝膠結(jié)合蛋白,由脂肪細胞分泌,含244個氨基酸。有研究表明,血漿脂聯(lián)素濃度與肥胖、IR和2型糖尿病均呈負相關(guān);在動物模型中,IR能夠通過灌注脂聯(lián)素被逆轉(zhuǎn)23,推測脂聯(lián)素與肥胖和2型糖尿病發(fā)生有一定關(guān)系。Yamauchi等22的研究結(jié)果表明生理劑量的脂聯(lián)素能促進肝及肌細胞脂肪酸的氧化分解和能量消耗,改善肥胖鼠及2型糖尿病人的高脂血癥及胰島素抵抗。因此,脂聯(lián)素有望開發(fā)成治療的新藥,以替代內(nèi)源性脂聯(lián)素的分泌不足,3.1.4 抵抗素分泌增多 抵抗素(resistin)是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪組織分泌的一種激素,為一

14、種含有114個氨基酸的蛋白質(zhì),該激素降低胰島素激發(fā)的脂肪細胞的糖攝取及胰島素的敏感性,具有對抗胰島素的作用,使胰島素的功能降低 。人體脂肪組織不僅有抵抗素的表達,并且表達的水平在腹部皮下和網(wǎng)膜脂肪組織中是相似的,接近大腿和乳房脂肪組織表達的2倍,而腹部脂肪組織抵抗素mRNA的表達顯著高于大腿脂肪組織,這提示腹部肥胖者脂肪組織抵抗素分泌增多與2型糖尿病胰島素抵抗有一定的聯(lián)系23,3.2肥胖與胰島素抵抗,肥胖患者往往伴有胰島素抵抗。從臨床觀察可知24,與脂肪細胞分化相關(guān)的肥胖是IR的重要致病因子,減輕體重能改善胰島素抵抗,說明肥胖與胰島素抵抗有關(guān)。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官和組織,如肝臟、肌

15、肉和脂肪組織對胰島素生物效應(yīng)的反應(yīng)性降低或消失,從而產(chǎn)生一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)。在早中期,代償性分泌的胰島素引起高胰島素血癥,而高胰島素血癥又能導(dǎo)致一系列病理過程。脂肪細胞分泌的FFA、瘦素、腫瘤壞死因子-(TNF-)、抵抗素(resistin)、脂聯(lián)素(adiponectin)等與胰島素抵抗關(guān)系密切。Meneilly等的研究發(fā)現(xiàn),非肥胖和肥胖2型糖尿病患者缺乏第1時相胰島素分泌,非肥胖者第2時相胰島素分泌也減少,而肥胖2型糖尿病患者則無此改變。葡萄糖代謝率在非肥胖2型糖尿病患者下降率為16%,而肥胖2型糖尿病患者下降率為37,肥胖者胰島素水平顯著增高,胰島素有促進脂肪合成,抑制脂肪分解

16、的作用,肥胖患者血漿胰島素基值及糖負荷后分泌的胰島素均偏高,可刺激脂肪合成,引起肥胖。肥大的脂肪細胞膜上胰島素受體對胰島素不敏感,需要更多的胰島素分泌,形成惡性循環(huán)。國內(nèi)一項近期的研究發(fā)現(xiàn),糖耐量正常(NGT)、糖耐量低減(IGT)空腹血糖升高(IFG)或新診斷的2型糖尿病患者中,無論基礎(chǔ)或餐后2h,肥胖者(包括超重者)周圍血中胰島素、C肽及胰島素原(PI)水平均明顯高于相應(yīng)組內(nèi)的非肥胖者(包括非超重者)。無一例外,提示與肥胖相伴的胰島素抵抗刺激B細胞分泌增加的現(xiàn)象是普遍存在的。IR與肥胖密切相關(guān),但二者間因果關(guān)系未取得一致意見。有些報告胰島素抵抗限制體重增加,認(rèn)為胰島素抵抗是肥胖的結(jié)果而非肥

17、胖的原因,四對策與瞻望,4.1大力宣傳肥胖對健康的危害性 4.2改變生活方式科學(xué)合理膳食,適當(dāng)增加運動,并糾正可能會導(dǎo)致糖、脂肪代謝紊亂的各種不良行為 4.3控制體重和減少腹部脂肪沉積體重超重和肥胖的患者應(yīng)考慮減肥 4.4胰島素增敏劑能不同程度的改善代謝綜合征的多種成分,如糾正糖、脂代謝紊亂,降血壓,改善纖溶活性,保護血管內(nèi)皮功能,減少炎癥反應(yīng)等,從而可能對心、腦血管起到保護作用,4.1大力宣傳肥胖對健康的危害性 肥胖除了與MS、心血管疾病密切相關(guān)外,它還是心力衰竭的強獨立危險因素。而且肥胖與糖尿病、高血壓、高脂血癥等關(guān)系亦非常密切。肥胖還是非酒精性脂肪肝的最重要危險因素,4.2改變生活方式科學(xué)合理膳食,適當(dāng)增加運動,并糾正可能會導(dǎo)致糖、脂肪代謝紊亂的各種不良行為 飲食方面,以限制總熱量、減少飽和脂肪和鹽的攝入,飲食脂肪含量控制在總熱量30%以下,并增加膳食纖維含量。適當(dāng)運動,以有氧運動為主,中等量為宜,每次3060min,每周運動不少于3次。運動可以減輕胰島素抵抗,4.3控制體重和減少腹部脂肪沉積體重超重和肥胖的患者應(yīng)考慮減肥 初始目標(biāo)為半年內(nèi)減去體重的5%10%。一般以控制飲食、增加運動和修