膽堿受體阻斷藥的講義

1、定義：能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用,按對(duì)M和N-R作用的選擇性及臨床主要用途分為： 1、M-R阻斷藥：阻斷M-R,發(fā)揮抗M樣作用 非選擇性M-R阻斷藥: 阿托品 M1-R阻斷藥：哌侖西平 M2-R阻斷藥：tripitramine M3-R阻斷藥：達(dá)非那新 2、N-R阻斷藥： N1-R阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）：選擇性阻斷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞上 N1-R，主要降低血壓，代表藥:美加明 N2-R阻斷藥（神經(jīng)肌肉阻斷藥）：選擇性阻斷骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板突觸后膜上N2-R，表現(xiàn)為骨骼肌松弛，主要用作全麻輔助藥，代表藥:琥珀膽堿、筒箭毒堿

2、,第一節(jié) M膽堿受體阻斷藥,一、阿托品及阿托品類生物堿,常用藥物：阿托品、 東莨菪堿 、山莨菪堿,顛茄,曼陀羅,莨菪,體內(nèi)過(guò)程 叔胺類生物堿 口服吸收迅速，F(xiàn)為50% 分布于全身組織，可通過(guò)血腦屏障和胎盤屏障 排泄快：t1/2為24h,大部分隨尿排出(其中50%60%為 原形，其余代謝物）, 少量隨乳汁和糞便排出 房水中消除慢,阿托品 atropine,可競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗ACh 或其他M 膽堿受體激動(dòng)藥 對(duì)M 受體的激動(dòng)作用 2. 對(duì)M-R高特異性，但對(duì)亞型選擇性低 3. 大劑量對(duì)N1也有阻斷作用 4. 對(duì)外源性ACh作用強(qiáng),作用機(jī)制,1. 腺體： 抑制腺體分泌 汗腺、唾液腺最敏感，其次為淚腺和呼

3、吸道腺體,2. 眼： 擴(kuò)瞳: 松弛瞳孔括約肌，使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴(kuò)大肌占優(yōu)勢(shì)而擴(kuò)瞳 升高眼壓：瞳孔擴(kuò)大，虹膜退向四周邊緣，前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，使眼壓升高 調(diào)節(jié)麻痹：睫狀肌松弛退向邊緣，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，折光度降低，易于看遠(yuǎn)物，視近物模糊,3. 平滑?。航獐d 松弛胃腸道、膀胱迫尿肌作用較強(qiáng)，膽管、 輸尿管、支氣管平滑肌較弱，子宮平滑肌影響小,藥理作用,4.心血管系統(tǒng) 心率：小劑量，較大劑量 房室傳導(dǎo)：拮抗傳導(dǎo)阻滯、心律失常 血管與血壓：小劑量：無(wú)顯著影響 大劑量：皮膚血管擴(kuò)張,5. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 較大劑量（1-2mg）：輕度興奮延腦和大腦 5mg，興奮

4、作用 中毒劑量（10mg以上）：中樞中毒癥狀,臨床應(yīng)用 1. 解除平滑肌痙攣：胃腸絞痛, 膀胱刺激癥狀, 小兒遺尿癥 2. 抑制腺體分泌： (1)用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥 (2)用于全身麻醉前給藥 3. 眼科: (1) 虹膜睫狀體炎 (2)檢查眼底 (3) 驗(yàn)光配鏡 4. 緩慢型心律失常: 竇性心動(dòng)過(guò)緩；竇房阻滯；房室傳阻滯 5. 抗休克: 感染中毒性休克 6. 解救有機(jī)磷酸酯類中毒: 及早、足量、反復(fù)-阿托品化,常見(jiàn)不良反應(yīng)有口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大及皮膚潮紅等。 劑量增加不良反應(yīng)逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀。中樞興奮現(xiàn)象嚴(yán)重，呼吸加快加深，出現(xiàn)譫妄、幻覺(jué)、驚厥等嚴(yán)重中毒，可由

5、中樞興奮轉(zhuǎn)入抑制，產(chǎn)生昏迷和呼吸麻痹。 最小致死量成人為80130 mg，兒童約為10 mg。 過(guò)量中毒救治原則為對(duì)癥治療；中毒解救藥：毛果蕓香堿，新斯的明，毒扁豆堿。當(dāng)解救有機(jī)磷酸酯中毒而用阿托品過(guò)量時(shí)，不宜用新斯的明和毒扁豆堿,禁忌癥 青光眼 、前列腺肥大、幽門梗阻、心動(dòng)過(guò)速,不良反應(yīng),阿托品作用與應(yīng)用(助記,解痙 止泌 擴(kuò)瞳 快心/擴(kuò)管 興奮(中樞) 解毒,人工合成品為654-2 特點(diǎn)： 1）對(duì)抗Ach所致的平滑肌痙攣和心血管系統(tǒng)抑制作用 較阿托品弱； 2）對(duì)抑制唾液分泌和擴(kuò)瞳作用僅為阿托品的1/20 1/10 ； 3）不易透過(guò)血腦屏障，中樞興奮作用弱； 4）較高劑量可緩解微血管痙攣，改

6、善微循環(huán),其它阿托品類生物堿,山莨菪堿 Anisodamine ，654,5）不良反應(yīng)較阿托品少，故已廣泛代替阿托品用于胃腸絞痛及感染中毒性休克,特點(diǎn) 1.中樞作用與阿托品不同，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用強(qiáng)： 治療劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量 催眠，大劑量麻醉。 2.外周作用與阿托品類似，抑制腺體分泌的作用較阿托品強(qiáng)； 散瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用迅速，消失快，與阿托品相似或稍弱；對(duì)心血管系統(tǒng)的作用較弱。 3. 用于麻醉前給藥，防治暈動(dòng)病，震顫麻痹，止吐,東茛菪堿（Scopolamine,二、阿托品的合成代用品 1. 合成擴(kuò)瞳藥: 后馬托品、托品卡胺、環(huán)噴托酯、尤卡托品 -擴(kuò)瞳作用快、持續(xù)短，主要用于眼科檢查 2. 合

7、成解痙藥 溴丙胺太林（普魯本辛）：季銨類, 對(duì)胃腸道M 受體的選擇性 較高，并能不同程度地減少胃液分泌。主要用 于治療胃、十二指腸潰瘍，胃腸痙攣，泌尿道 痙攣，遺尿癥，妊娠嘔吐等。 貝那替秦（胃復(fù)康）：叔銨類，緩解平滑肌痙攣，抑制胃液分 泌，還具有安定作用，可用于治療伴有焦慮癥的 潰瘍病、腸蠕動(dòng)亢進(jìn)、膀胱刺激癥。 3. 選擇性M受體阻斷藥 哌侖西平： M1 、M4受體阻斷藥，不易進(jìn)入中樞，可選擇性 阻斷胃壁細(xì)胞上的M1 受體，抑制胃酸及胃蛋白酶 分泌，用于治療消化性潰瘍,幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較,一、N1膽堿受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥） （ganglionic blocking drugs,第二

8、節(jié) N膽堿受體阻斷藥,能與神經(jīng)節(jié)的Nl受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷ACh與其結(jié)合，使ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。 這類藥物對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，因此其具體效應(yīng)常視兩類神經(jīng)對(duì)該器官支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定,植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)效應(yīng)比較,作用機(jī)制,效應(yīng)器官 支配為主的神經(jīng) N1 阻斷后效應(yīng) 小動(dòng)脈 交感神經(jīng) 擴(kuò)張，外周阻力 小靜脈 交感神經(jīng) 擴(kuò)張，回心血量 心輸出量，血壓 心臟 副交感神經(jīng) 心率 胃腸平滑肌 副交感神經(jīng) 張力 蠕動(dòng)，便秘 膀胱 副交感神經(jīng) 尿潴留 瞳孔 副交感神經(jīng) 擴(kuò)大，視物不清 腺體 副交感神經(jīng) 分泌，口干,美卡拉明

9、（美加明）mecamylamine 口服 樟磺咪芬trimetaphan 靜脈滴注 作用與應(yīng)用 阻斷神經(jīng)節(jié)N膽堿受體，血管擴(kuò)張，血壓顯著下降。偶用于其他降壓藥無(wú)效的急進(jìn)性高血壓和高血壓危象。不做常規(guī)降壓藥,主要與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合后，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。亦稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥，為全麻用藥的重要組成部分。 按其作用機(jī)制不同，可將其分為兩類： 除極化型肌松藥(depolarizing muscular relaxants) 琥珀膽堿 非除極化型肌松藥(nondepolarizing muscular relaxants) 筒箭毒堿 depolarizing musc

10、ular relaxants,二、N2-膽堿受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥,skeletal muscular relaxants,一） 除極化型肌松藥 作用機(jī)制： 與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體相結(jié)合，使終板膜及鄰近的肌細(xì)胞膜持久除極化，而對(duì)Ach的作用無(wú)反應(yīng), 使骨骼肌長(zhǎng)期處于不應(yīng)期狀態(tài)。 兩個(gè)時(shí)相 持久除極化相（）：N2受體除極作用 脫敏感阻滯相（）：占領(lǐng)N2受體,又稱為非競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥 作用機(jī)制： 分子結(jié)構(gòu)與ACh相似，能產(chǎn)生與ACh相似但較持久的除極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的N2膽堿受體不能對(duì)ACh起反應(yīng)，從而使骨骼肌松弛。 與,一） 除極化型肌松藥,用藥后常見(jiàn)短暫的肌束顫動(dòng)；與藥物對(duì)不同

11、部位的骨骼肌除極化出現(xiàn)的時(shí)間先后不同有關(guān)； 連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性； 抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗此藥物的肌松作用，反而能增強(qiáng)，因此過(guò)量時(shí)不能用新斯的明解救； 治療量無(wú)神經(jīng)節(jié)阻斷作用。 （目前臨床應(yīng)用的除極化型肌松藥只有琥珀膽堿。,作用特點(diǎn),琥珀膽堿（Suxamethonium，司可林scoline） 不穩(wěn)定，堿易破壞; 藥動(dòng)學(xué) 口服不吸收,須連續(xù)靜滴,可被血漿和肝中的假性膽堿酯酶水解; 靜注后20s肌顫，1mim內(nèi)肌松(頸肩腹肢)，5min消失,可 靜滴維持；大劑量興奮迷走N, 心緩心停血壓下降, 阿托 品可對(duì)抗,琥珀膽堿（Suxamethonium，司可林scoline） 臨床應(yīng)用 松弛咽喉

12、肌，以利插管，如氣管內(nèi)插管、氣 管鏡、食道鏡和胃鏡檢查；淺麻醉輔助用藥。 不良反應(yīng) (1) 窒息：過(guò)量易致呼吸肌麻痹，多見(jiàn)于遺傳性缺少AChE的病人。 (2) 眼內(nèi)壓升高：使眼外骨骼肌短暫收縮，引起眼內(nèi)壓升高，故禁用于青光眼等。 (3)肌束顫動(dòng)肌肉疼痛：肌松作用前短暫肌束顫動(dòng)，用藥后有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持續(xù)35天,4) 血鉀升高: 持續(xù)去極化，釋放K+入血。 禁用于燒傷、廣泛軟組織損傷、偏癱、腦血管意外和腎功能不全伴有高血鉀的患者。 (5)其它：腺體分泌增加，組胺增加，惡性高熱。 (6)不能與骨骼肌松弛藥合用，合用會(huì)增加本藥的呼吸肌麻痹，如氨基糖苷類抗生素（鏈霉素）和肽類抗生素（多粘菌素B

13、） (7) 禁用于遺傳性血漿假性膽堿酯酶活性降低的患者、嚴(yán)重肝功能不良、營(yíng)養(yǎng)不良和電解質(zhì)紊亂患者,又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥（competitive muscular relaxants） 作用機(jī)制： 本類藥物能與Ach競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌接頭的N2受體，阻斷 Ach 對(duì)N2受體的激動(dòng)作用而使骨骼肌松弛。其本身不引起突觸后膜的去極化 抗AchE藥（新斯的明）可拮抗其肌松作用。 因本類藥物代謝不受AchE的影響,二） 非除極化型肌松藥,骨骼肌松弛前無(wú)肌興奮現(xiàn)象； 其作用可被同類肌松藥增強(qiáng)； 吸入性全麻藥和氨基苷類抗生素能增強(qiáng)和延長(zhǎng)此類 藥物的作用； 抗膽堿酯酶藥新斯的明可對(duì)抗其肌松作用； 兼有程度不等的神經(jīng)節(jié)阻斷作用和釋放組胺的作用,作用特點(diǎn),是南美印地安人用數(shù)種植物制成的植物浸膏箭毒（curarc）中提取出的生物堿，右旋體具有活性，是臨床應(yīng)用最早的典型非去極化型肌松藥。 1. iv筒箭毒堿，4-6min產(chǎn)生肌松作用, 眼頭頸部軀干四肢膈肌呼吸肌麻痹而死亡 解救：人工呼吸和注射新斯的明。 利用肌松作用可