PCOS多囊卵巢綜合征診治解讀

1、多囊卵巢綜合征,多囊卵巢綜合征,前言 多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome， PCOS ）的流行病學 PCOS的病因及發(fā)病機制 PCOS的診斷 PCOS的治療,研究背景,PCOS是婦科內(nèi)分泌臨床中擁有龐大患者群的疾病 PCOS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性,影響 生殖功能,雌激素依賴性 腫瘤 （如子宮內(nèi)膜癌） 發(fā)病率增加,相關(guān)代謝失調(diào) 高雄血癥 胰島素抵抗 糖、脂代謝異常 心血管疾病危險性 增加,至今，PCOS病因不明確，診斷標準不統(tǒng)一，治療藥物使用方案混亂，對遠期并發(fā)癥缺乏合理的防治措施,多囊卵巢綜合征,前言 PCOS的流行病學 PCOS的病因及發(fā)病機制 PCOS的診斷 PCO

2、S的治療,PCOS的流行病學,中國尚缺少全國性、大樣本、多中心研究 PCOS占生育年齡婦女的5%10% （中國尚無確切的患病率） 濟南市、煙臺市育齡婦女患病率分別為6.46和7.2 占無排卵性不孕患者的30%60,多囊卵巢綜合征,前言 PCOS的流行病學 PCOS的病因及發(fā)病機制 PCOS的診斷 PCOS的治療,PCOS的病因,PCOS的確切病因尚不清楚 遺傳因素 PCOS有家族聚集現(xiàn)象，被推測為一種多基因病 目前的候選基因研究涉及胰島素作用相關(guān)基因、高雄激素相關(guān)基因和慢性炎癥因子等 環(huán)境因素 包括宮內(nèi)高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養(yǎng)和生活方式等，可能是PCOS的危險因素、易患因素、高危因素

3、應(yīng)進行流調(diào)后完善環(huán)境與PCOS關(guān)系的認識,卵巢內(nèi)分泌功能,R,LH,R,FSH,ATP CAMP,CAMP ATP,膽固醇,雄烯二酮,雄烯二酮,芳香化酶,雌激素,P450c17,循 環(huán),基底膜,卵泡膜細胞,顆粒細胞,LH、FSH促進卵巢合成性激素 LH有募集卵泡作用 優(yōu)勢卵泡分泌雌激素對中樞有正反饋作用 LH峰促進排卵,PCOS的發(fā)病機制,青春期腎上腺機能初現(xiàn)（adrenarche） 促性腺激素分泌異常 胰島素抵抗,PCOS的發(fā)病機制,R,LH,R,FSH,ATP CAMP,CAMP ATP,膽固醇,雄烯二酮,雄烯二酮,P450c17,循 環(huán),基底膜,卵泡膜細胞,顆粒細胞,循環(huán),雌酮,芳香化酶

4、,脂肪細胞,無優(yōu)勢卵泡形成，顆粒細胞內(nèi)芳香化酶形成不足，不能利用過多的雄激素合成雌二醇 多余的雄激素進入循環(huán)在外周轉(zhuǎn)化為雌酮 無足夠的雌二醇形成對中樞的正反饋、無LH峰促進排卵,LH異常分泌致雄激素合成增加 LH升高使卵泡募集增加,PCOS的發(fā)病機制,胰島素抵抗致高胰島素血征 增強了LH對卵泡膜細胞產(chǎn)生雄激素的作用 在胰島素受體被阻斷或缺陷時，高水平的胰島素即與卵泡膜上IGF-1受體結(jié)合,并激活了IGF-1受體的活性,增強了卵泡膜對LH反應(yīng)性. 循環(huán)中升高的胰島素可抑制肝臟合成性激素結(jié)合蛋白（SHBG），使循環(huán)中SHBG降低，而游離睪酮和雄烯二酮濃度增高,多囊卵巢綜合征,前言 PCOS的流行病

5、學 PCOS的病因及發(fā)病機制 PCOS的診斷 PCOS的治療,PCOS的診斷標準的演變過程,1935年 Stein Leventhal描述了閉經(jīng)、多毛和雙側(cè)卵巢多囊性增大（PCO）的無排卵相關(guān)綜合征（S-L征）。 1990年NIH標準。 2003年5月荷蘭鹿特丹標準。 2006年AES（Androgen Excess Society）（高雄激素協(xié)會）標準,PCOS的診斷,現(xiàn)階段推薦2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫(yī)學學會專家會議推薦的標準，在中國使用 待中國國內(nèi)的流行病學調(diào)查和相關(guān)研究有了初步結(jié)果之后，再斟酌是否對此診斷標準進行修正,標準的判斷,PCOS的診斷,PCOS診斷標準,PC

6、OS診斷的排除標準,PCOS的合并癥,稀發(fā)排卵或無排卵 高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥 卵巢多囊性改變：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑29mm的 卵泡12個，和/或卵巢體積10ml 上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因： 先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等，以及其他引起排卵障礙的疾病如：高泌乳素血癥，卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常,PCOS診斷標準,1,2,3,判斷標準：初潮23年不能建立規(guī)律月經(jīng)；閉經(jīng)（停經(jīng)時間超過3個以往月經(jīng)周期或6個月）；月經(jīng)稀發(fā)，即周期35天及每年3個月不排卵者（WHOII類無排卵） 月經(jīng)規(guī)律并不能作為判斷有排卵的證據(jù) 基礎(chǔ)體溫（B

7、BT）、B超監(jiān)測排卵、月經(jīng)后半期孕酮測定等方法有助于判斷是否有排卵,標準的判斷稀發(fā)排卵或無排卵,臨床表現(xiàn)：座瘡 多毛 高雄激素性痤瘡特點：復發(fā)性痤瘡，常位于額、雙頰、鼻及下頜等部位 高雄激素性多毛特點：上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現(xiàn)粗硬毛發(fā) 生化指標 總睪酮、游離睪酮或游離睪酮指數(shù)高于實驗室參考正常值 (成年婦女TT 0.14-0.87ng/ml) 游離雄激素指數(shù)（FAI）=總睪酮/SHBG濃度100,標準的判斷 高雄激素的臨床表現(xiàn)和生化指標,婦產(chǎn)科醫(yī)院2004-2005年內(nèi)分泌門診的一項192例PCOS患者調(diào)查: TT0.6ng/ml占5%， TT0.8ng/ml占65%， TT

8、1ng/ml占30% FAI3.32為高雄激素血癥,陰道超聲較準確，無性生活史的患者經(jīng)直腸超聲較準確 早卵泡期 (月經(jīng)規(guī)律者)或無優(yōu)勢卵泡狀態(tài)下超聲檢查 卵巢體積計算（ml）：0.5長（cm）寬（cm）厚（cm） 卵泡數(shù)目測量應(yīng)包括橫面與縱面掃描 卵泡直徑10mm，橫徑與縱徑的平均數(shù),一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑29mm的卵泡12個 和/或卵巢體積10ml PCO測量方法,標準的判斷PCO診斷標準,如泌乳素水平升高明顯，應(yīng)排除垂體瘤，20%35PCOS的患 者可有泌乳素輕度升高 如存在稀發(fā)排卵或無排卵，應(yīng)測定促卵泡激素（FSH）和雌激素（E2）水平，排除卵巢早衰和中樞性閉經(jīng)等；測定甲狀腺功能， 以排除由

9、于甲狀腺功能低下所致月經(jīng)稀發(fā)； 如高雄激素血癥或明顯的高雄激素臨床表現(xiàn)，應(yīng)排除非典型腎上腺皮質(zhì)增生（NCAH）（由于21-羥化化酶缺乏，測定17-羥孕酮水平）、柯興氏綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤等,PCOS診斷的排除標準,排除標準是診斷PCOS的必須條件,PCOS的合并癥,1,肥胖,2,代謝綜合征,胰島素抵抗,2,3,體重指數(shù)25 腹部肥胖型 (腰圍/臀圍0.85,空腹血糖 OGTT 空腹胰島素 胰島素敏感指數(shù) (HOMAIR= FINS*FPG/22.4,代謝綜合癥,血漿總膽固醇 三酰甘油 游離脂肪酸 LDL-膽固醇 HDL-膽固醇,高胰島素-高雄激素-黑棘皮綜合征。(hyperandrog

10、enic insulinresistant acanthosis nigricans syndrome. HAIR-AN,多囊卵巢綜合征,前言 PCOS的流行病學 PCOS的病因及發(fā)病機制 PCOS的診斷 PCOS的治療,PCOS的治療,PCOS患者無論是否有生育要求 首先均應(yīng)進行生活方式調(diào)整，戒煙、戒酒 肥胖患者通過低熱量飲食和耗能鍛煉，降低全部體重的5%或更多，就能改變或減輕月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡等癥狀并有利于不孕的治療 減輕體重至正常范圍，可以改善胰島素抵抗，阻止PCOS長期發(fā)展的不良后果，如糖尿病、高血壓、高血脂和心血管疾病等代謝綜合征 患者如有生育要求，存在高雄激素血癥和胰島素抵抗時，

11、先采用達英-35和二甲雙胍糾正內(nèi)分泌紊亂將會提高促排卵治療的促排卵效果,PCOS的治療,調(diào)整月經(jīng)周期,高雄血癥及臨床表現(xiàn)（痤瘡和多毛）的治療,胰島素抵抗的治療,促排卵治療,口服避孕藥（Oral Contraceptive，OC）（1） 種類：各種短效OC 作用機制：OC中的孕激素，使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)換，從而減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生 用法 自然月經(jīng)或撤退出血的第15天服用，每日1片，連續(xù)服用21日 停藥約5天開始撤退性出血，撤退出血第5日重新開始用藥；或 停藥7天后重復啟用 至少服用36個月，可重復使用,調(diào)整月經(jīng)周期,1,調(diào)整月經(jīng)周期，可以保護子宮內(nèi)膜，減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生,OC（2） 優(yōu)點 糾正高雄激素

12、血癥，改善高雄激素的臨床表現(xiàn) 有效避孕，周期性撤退性出血改善宮內(nèi)膜狀態(tài)，預防子宮內(nèi)膜 癌的發(fā)生 注意事項 PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應(yīng) 監(jiān)測血糖、血脂變化 青春期女孩在應(yīng)用OC前應(yīng)做充分的知情同意 服藥前排除口服避孕藥的禁忌證,調(diào)整月經(jīng)周期,1,孕激素（1） 適應(yīng)證 無明顯高雄激素臨床和實驗室表現(xiàn)，及無明顯胰島素抵抗的無排卵患者,可單獨采用定期孕激素治療，以周期性撤退性出血改善宮內(nèi)膜狀態(tài)； 種類 安宮黃體酮（Medroxyprogesterone ，MPA）、微粉化孕酮（Micronized progesterone，琪寧）、地屈孕酮（達芙通）、黃體酮,2,調(diào)整月

13、經(jīng)周期,孕激素（2） 用法：月經(jīng)周期后半期MPA 6mg/日，或琪寧200mg/日，或地屈孕酮1020mg/日，每月10天，至少每兩個月撤退出血一次；撤退出血可以肌注黃體酮57天，如長期應(yīng)用仍需肌注10天以上才能保護子宮內(nèi)膜 優(yōu)點 調(diào)整月經(jīng)周期，保護子宮內(nèi)膜，預防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生 可能通過減慢GnRH-LH脈沖分泌頻率，在一定程度上降低 雄激素水平 適用于無嚴重高雄癥狀和代謝紊亂的患者,2,調(diào)整月經(jīng)周期,短效OC（1） 種類：各種短效OC，復方醋酸環(huán)丙孕酮（達英-35）為首選 達英-35的成分：2mg醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）和35g乙炔雌二醇（EE） 達英-35的作用機制： EE可以升高SHBG

14、，以降低游離睪酮水平 CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性，減少雄激素合成，并在 靶器官與雄激素競爭結(jié)合受體，阻斷雄激素的外周作用 通過抑制下丘腦-垂體LH分泌而抑制卵泡膜細胞高雄激素生成,高雄血癥及臨床表現(xiàn)（痤瘡和多毛）的治療,用法： 痤瘡治療3個月，多毛治療6個月，但停藥后高雄激素癥狀將恢復,達英-35對痤瘡的療效,Aydinlik (1990,恢復正常比例 (%所有病人) 部位 第3周期% 第6周期% 第12周期% 第36周期% 面部37.8 72.3 90.6 100 胸部 34.5 72.8 88.1 100 背部 38.5 72.3 89.6 98.4,達英-35 對皮脂

15、溢的療效,Aydinlik(1990,恢復正常的比例 (% 所有病人) 第3周期 第6周期 第12周期 第36周期 皮膚油膩 42.8 73.4 87.4 100 頭發(fā)油膩 40.6 68.6 83.8 100 頭屑 36.7 55.1 78.7 95.9,達英-35治療PCOS患者 - 多毛癥的療效,平均多毛癥狀評分,平均改變（治療前 與療程后,Prelevic(1993,Ferriman 評分,使用達英35后卵巢和子宮的變化,Colland and Elstein (40,治療前 第3周期 第6周期 第12周期 治療后 卵巢體積 16.710.9 9.14.1* 8.83.5* 11.41

16、1.7* 13.47.8 (cm3) 卵泡數(shù)7的 77.3 47.7 22.7* 38.7* 50.0 婦女() 間質(zhì)密度(間 61.4 15.9 9.1 11.4 34.1 質(zhì)增多) 子宮大小21.55.8 22.53.8 22.64.8 22.95.6 22.35.2 (cm3,與治療前相比 p0.05,Colland and Elstein (40,使用達英-35后內(nèi)分泌激素的變化,治 療 前 第3 周 期 第12 周 期 LH(mU/ml) 12.06.3 4.62.8 5.04.2 FSH (mU/ml) 4.62.3 2.41.8 2.41.7 睪酮 3.51.4 2.41.1 2

17、.50.9 (nmol/l) 雄烯二酮 13.15.2 6.92.8 7.62.4 (nmol/l) DHEAS(mol/l) 8.02.9 5.42.4 5.22.2 SHBG (nmol/l) 33.414.6 162.346.1 168.642.2 LH/FSH ratio 3.04 2.29 2.16,達英35的長期應(yīng)用后內(nèi)分泌變化,Leopoldo Falsetti, Alessandro Gambera1 and Giancarlo Tisi,n=140,a與治療前比較，P0.001；b第12周期與第6周期相比，P0.05；c第60周期與第12周期比，P0.05,治療前 第12周期

18、 第36周期 m s.d. m s.d. M。s.d. 總膽固醇 177.89.3186.41.5 185.38.5 LDL 膽固醇102.33.698.41.6 97.53.4 HDL 膽固醇51.2.2 61.2.9* 61.7.1* HDL2 膽固醇22.4.3 25.7.6* 26.6.8* HDL3 膽固醇38.4.7 41.6.8* 42.7.6* 載脂蛋白 A1142.75.4191.73.9* 189.24.6* 載脂蛋白 A232.4.1 43.8.2* 54.3.1* 載脂蛋白 B86.83.7 96.83.2* 99.45.2* 葡萄糖 84.3 85.6.2 84.9.

19、8 胰島素 10.8+3.7 10.3.4 10.4.7 * 與治療前比較，p0.05,達英35的長期應(yīng)用脂代謝的影響,Leopoldo Falsetti and Edda pasinetti,n=72,二甲雙胍（1） 適應(yīng)證：肥胖或有胰島素抵抗的患者 機制 增強周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖產(chǎn)生并在受體后水平增強胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗，預防代謝綜合征的發(fā)生 用法 500mg，每日2次或3次 治療時每36個月復診，了解月經(jīng)和排卵恢復情況，有無不良反 應(yīng)，復查血胰島素 如果月經(jīng)不恢復，仍須加用孕激素調(diào)經(jīng),胰島素抵抗的治療,二甲雙胍（2） B類藥，藥品說明并未將妊娠后婦

20、女列為適應(yīng)人群，妊娠后是否繼續(xù)應(yīng)用需根據(jù)患者具體情況和內(nèi)分泌科醫(yī)生建議慎重決定 副作用 最常見的是胃腸道反應(yīng)，如腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉，這些癥 狀為劑量依賴性 23周逐漸加至足量及餐中服用藥物可減少副作用 嚴重的副作用是可能發(fā)生腎功能損害和乳酸性酸中毒，須定期 復查腎功能,胰島素抵抗的治療,一線促排卵治療克羅米芬（Clomiphene Citrate, CC） 二線促排卵治療 促性腺激素 腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（Laparoscopic Ovarian Drilling ， LOD ） 體外受精-胚胎移植（IVF-ET,促排卵治療,1,2,3,4,一線促排卵治療CC（1） 用法 從自然月經(jīng)或撤退（

21、黃體酮20mg，每日1次，肌注 3天）出血的 第5天開始，50mg/日，共5天 如無排卵則每周期增加50mg/日直至150mg/日 有滿意排卵者不必增加劑量 如卵泡期長或黃體期短，說明劑量可能低，可適當增加劑量 療效判斷可測試和記錄基礎(chǔ)體溫，但為防止過多卵泡生長或觀 察確切療效亦可采用經(jīng)陰道或直腸B超監(jiān)測卵泡發(fā)育,促排卵治療,目的是促使無排卵的患者達到排卵及獲得正常妊娠,1,一線促排卵治療CC（2） CC抵抗的定義：自然月經(jīng)或撤退出血第5天起CC50 mg/日5天；一種劑量無效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日5天無效，為CC抵抗 副作用 弱抗雌激素作用：影響宮頸粘液，精子不宜生存與穿透；影響 輸卵管蠕動及子宮內(nèi)膜發(fā)育，不利胚胎著床，可于近排卵期適 量加用戊酸雌二醇等天然雌激素 其他：血管舒縮的潮熱、腹部膨脹或不