慢性阻塞性肺病與糖皮質(zhì)激素研究論文

1、慢性阻塞性肺病與糖皮質(zhì)激素研究論文【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺病糖皮質(zhì)激素 雖然糖皮質(zhì)激素可廣泛用于慢性感染和免疫疾病，但并不是對所有患者均有效。眾所周知，哮喘和慢性阻塞性肺疾患(COPD)在其氣道均發(fā)生了激活的炎癥過程，對于哮喘患者來說，糖皮質(zhì)激素對大部分患者是有效的，而對于COPD患者來說，激素的作用非常有限1。 1激素抵抗 各種臨床治療方法對于COPD的治療效果是很有限的，并且目前還無有效的治療方法可減緩COPD的進(jìn)展。長期大劑量吸入激素也不能減緩加速的氣道阻塞2。對于大部分的哮喘患者，小劑量的吸入糖皮質(zhì)激素可抑制氣道炎癥，而對于COPD患者，即使是大劑量吸入甚至口服糖皮質(zhì)激素均難以減少各種炎

2、性細(xì)胞、細(xì)胞因子或是蛋白酶35。肺泡巨噬細(xì)胞通過釋放蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9），炎性因子如TNF-，和趨化因子如IL-8等在COPD的慢性炎癥中起到了重要的協(xié)同作用。研究表明，在健康非吸煙人群的肺泡巨噬細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素能有效地抑制其中的炎癥介質(zhì)，但在肺功能正常的吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞中，其作用有限，而在COPD患者的肺泡巨噬細(xì)胞中，基本無上述效果67。此研究提示在COPD患者中，其肺泡巨噬細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素存在抵抗。因此，進(jìn)一步明確激素抵抗的分子機制可能會形成新的治療方法。 2激素在炎癥反應(yīng)中的作用 在哮喘中，激素關(guān)閉炎癥基因表達(dá)的分子機制已經(jīng)被人們所知89。在慢性炎癥中，存在著多種

3、炎癥基因的協(xié)同表達(dá)，包括被前炎性轉(zhuǎn)錄因子（如核因子NF-B和活性蛋白AP-1）激活的細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和參與炎癥反應(yīng)的各種酶。在COPD炎癥過程中NF-B起了重要作用,它參與許多炎性因子的基因調(diào)控。NF-B是近年發(fā)現(xiàn)的與多種炎性因子調(diào)控有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子,主要是由P50和P65兩個亞單位構(gòu)成的異源二聚體。正常情況下P65與胞漿內(nèi)的抑制蛋白I-B非共價結(jié)合,掩蓋了P50上的核定位信號,使NF-B處于P50-P65-I-B的多聚體無活性狀態(tài)而被錨定于胞漿。P65含有轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域,參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié),并能提高P50與其的結(jié)合特異性。當(dāng)各種刺激因素作用時,刺激信號可通過細(xì)胞膜激活胞漿中的I-B激

4、酶,使I-B發(fā)生超磷酸化,導(dǎo)致I-B的蛋白殘基快速增加而成為蛋白酶體(一種多功能蛋白酶)的底物而被降解。I-B的降解使NF-B上的核定位信號暴露,并被快速轉(zhuǎn)移到胞核內(nèi),其亞基形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可與目標(biāo)基因啟動子區(qū)域的B序列結(jié)合,而啟動各種炎癥反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用10。 激素進(jìn)入體內(nèi)首先在胞漿中與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,進(jìn)入細(xì)胞核后通過增加組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的活性抑制NF-B的組蛋白乙?；饔?并且通過修復(fù)組蛋白去乙?；?（HDAC-2）11，進(jìn)而將已經(jīng)高度乙酰化的組蛋白去乙?；?，這一過程導(dǎo)致DNA結(jié)合緊密，RNA聚合酶被排斥，從而抑制了炎性基因的表達(dá)。 3組蛋白脫乙酰基酶（HD

5、AC） 組蛋白脫乙?；?HDACs)共有17個亞型,大致分屬類和類2個不同種屬的核酶家族。類HDAC主要存在于細(xì)胞核內(nèi),包括1、2、3和8等4個亞型,類則包括4、5、6、7、9和10等亞型。大多數(shù)的真核細(xì)胞均可表達(dá)類HDAC,但不同的細(xì)胞表達(dá)不同的HDAC。HDAC使組蛋白分子末端第5個賴氨酸殘基脫乙?；?使之帶正電荷,分子與組蛋白的結(jié)合因此變得更為緊密,阻斷了轉(zhuǎn)錄復(fù)合物與特定序列的結(jié)合,基因轉(zhuǎn)錄變沉默。相反,組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)通過乙酰化修飾組蛋白分子末端賴氨酸殘基,使染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變松散,出現(xiàn)解鏈效應(yīng),基因序列向轉(zhuǎn)錄啟動復(fù)合物開放,啟動特定基因的轉(zhuǎn)錄過程。因此,組蛋白從功能上來說是一

6、種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,起著轉(zhuǎn)錄/開關(guān)的作用,決定了基因的轉(zhuǎn)錄或沉默,其活性受HAT/HDAC的調(diào)節(jié)。HAT和HDAC的動態(tài)平衡對炎癥基因的轉(zhuǎn)錄活性和炎癥反應(yīng)程度的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。研究表明，和非吸煙者相比，健康的吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞中的HDAC活性和HDAC-2的表達(dá)有不同程度的減少12。然而，在COPD患者的外周肺組織和肺泡巨噬細(xì)胞中兩者均顯著減少，因此，提示HDAC-2的減少抵抗了激素的抗炎作用。Ito等認(rèn)為HDAC-2是一個重要的參與基因轉(zhuǎn)錄活性調(diào)節(jié)的核酶,糖皮質(zhì)激素不僅能夠增強HDAC-2活性,抑制白介素1介導(dǎo)的組蛋白4(4)分子末端第8和第12位賴氨酸殘基乙?；?還能夠抑制NF-B亞基P65

7、對HAT的活化作用,通過對組蛋白乙?；腿ヒ阴；降碾p向調(diào)節(jié),增加組蛋白去乙?；?穩(wěn)定染色體結(jié)構(gòu),阻斷轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合,從而下調(diào)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)10。雖然，HDAC減少的機制還不甚明了，但研究表明可能和氧化應(yīng)激有關(guān)。 4氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是機體氧化和抗氧化失衡所致，在感染疾病中應(yīng)激反應(yīng)會加重，尤其是當(dāng)疾病嚴(yán)重時。氧化應(yīng)激和香煙煙霧增強了組蛋白的乙酰化，并且激活了炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。一項研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)干擾了GR核移位,阻斷了糖皮質(zhì)激素-GR復(fù)合物與DNA的結(jié)合,從而限制了其炎癥拮抗效應(yīng)的發(fā)揮，同時，氧化應(yīng)激損傷了HDAC-2的功能，進(jìn)而導(dǎo)致激素抵抗，這在健康志愿

8、者的氣道上皮細(xì)胞的體外實驗中得以證實12。同時，體外實驗還顯示，氧化應(yīng)激減少了激素對于細(xì)胞因子的抑制作用。 然而，氧化應(yīng)激是通過何種機制導(dǎo)致HDAC的活性下降目前還不得而知，可能的解釋是氧化應(yīng)激產(chǎn)生了過氧化亞硝酸鹽，其可硝化HDAC上的酪氨酸殘基或是相關(guān)蛋白。在COPD患者中，有證據(jù)表明在其肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)存在硝基酪氨酸物質(zhì)。另一種可能的解釋就是氧化應(yīng)激激活了特定的激酶途徑，導(dǎo)致特定的HDACs磷酸化，從而使其活性下降。5治療 有效的抗氧化劑可降低氧化應(yīng)激水平，增加患者對激素的敏感性，但是在嚴(yán)重的COPD患者中，抗氧化劑難以減少持續(xù)并且高水平的氧化應(yīng)激，因此，更有效的藥物仍然是十分必要的。另外，

9、可給予小劑量茶堿，它可通過獨立于磷酸二酯酶抑制作用的機制增加HDAC的活性。體外實驗中，茶堿在其治療濃度下可恢復(fù)HDAC的活性，并且將對激素的反應(yīng)恢復(fù)正常。長效2受體激動劑也可增加COPD患者中激素的療效，也許是通過間接的增加HDAC的活性。 【參考文獻(xiàn)】 1BarnesPJ.Inhaledcorticosteroidsarenothelpfulinchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespCritCareMed,2000,161:342344. 2AlsaeediA,SinDD,McAlisterFA.Theeffectsofinhaledcorti

10、costeroidsinchronicobstructivepulmonarydisease:asystematicreviewofrandomizedplacebo-controlledtrials.AmJMed,2002,113:5965. 3KeatingsVM,JatakanonA,WorsdellYM，etal.EffectsofinhaledandoralglucocorticoidsoninflammatoryindicesinasthmaandCOPD.AmJRespirCritCareMed,1997,155:542548. 4CulpittSV,NightingaleJA,

11、BarnesPJ.Effectofhighdoseinhaledsteroidoncells,cytokinesandproteasesininducedsputuminchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed,1999,160:16351639. 5HattotuwaKL,GizyckiMJ,AnsariTW,etal.Theeffectsofinhaledfluticasoneonairwayinflammationinchronicobstructivepulmonarydisease:adouble-blind,pl

12、acebo-controlledbiopsystudy.AmJRespirCritCareMed,2002,165:15921596. 6RussellRE,CulpittSV,DeMatosC,etal.Releaseandactivityofmatrixmetalloproteinase-9andtissueinhibitorofmetalloproteinase-1byalveolarmacrophagesfrompatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCellMolBiol,2002,26:602609. 7Cul

13、pittSV,RogersDF,ShahP,etal.Impairedinhibitionbydexamethasoneofcytokinereleasebyalveolarmacrophagesfrompatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed,2003,167:2431. 8LeungDY,BloomJW.Updateonglucocorticoidactionandresistance.JAllergyClin.Immunol,2003,111:322. 9BarnesPJ,AdcockIM.Ho

14、wcorticosteroidswitchoffinflammationinasthma.AnnInternMed,2003,139:359370. 10MayMIGhoshS.SignaltransductionthoughNF-B,JImmunolToday,1988,(19)：8088. 11ItoK,BarnesPJ,AdcockIM.Glucocorticoidreceptorrecruitmentofhistonedeacetylase2inhibitsIL-1b-inducedhistoneH4acetylationonlysines8and12.MolCellBiol,2000

15、,20:68916903. 12ItoK,LimS,CaramoriG,etal.Cigarettesmokingreduceshistonedeacetylase2expression,enhancescytokineexpressionandinhibitsglucocorticoidactionsinalveolarmacrophages.FASEBJ,2001,15:11001102.5 1、最靈夢想是一個天真的詞，實現(xiàn)夢想是個殘酷的詞。21.2.282.28.202100:1900:19:292月-2100:192、只有收獲，才能檢驗耕耘的好處；只有貢獻(xiàn)，方可衡量人生的價值。二二一二

16、二一年二月二十八日2021年2月28日星期日3、不要放棄，你要配的上自己的野心，也不要辜負(fù)了所受的苦難。00:192.28.202100:192.28.202100:1900:19:292.28.202100:192.28.20214、找一個理由，否認(rèn)憂傷，笑容就會燦爛到無所不在。2.28.20212.28.202100:1900:1900:19:2900:19:295、成功與不成功之間有時距離很短只要后者再向前幾步。二月 21星期日, 二月 28, 20212/28/20216、只要努力抬起你的雙腳，勝利將屬于你。12時19分12時19分28-2月-212.28.20217、青春如此華美，卻

17、在煙火在散場。21.2.2821.2.2821.2.28。2021年2月28日星期日二二一二二一年二月二十八日8、真正沒有資格談明天的人，是那個不懂得珍惜今日的人。00:1900:19:292.28.2021星期日, 二月 28, 20211、你始終不屬于我，屬于我的只是我自己。21.2.282.28.202100:1900:19:292月-2100:192、一份信心，一份努力，一份成功；十分信心，十分努力，十分成功。二二一二二一年二月二十八日2021年2月28日星期日3、你是唯一的，你是十分獨特的，你就是你生命中的第一名。00:192.28.202100:192.28.202100:1900

18、:19:292.28.202100:192.28.20214、要跟成功者有同樣的結(jié)果，就必須采取同樣的行動。2.28.20212.28.202100:1900:1900:19:2900:19:295、我們的生命，就是以不斷出發(fā)的姿勢得到重生。二月 21星期日, 二月 28, 20212/28/20216、只要站起來的次數(shù)比倒下去的次數(shù)多，那就是成功。12時19分12時19分28-2月-212.28.20217、自知之明是最難得的知識。21.2.2821.2.2821.2.28。2021年2月28日星期日二二一二二一年二月二十八日8、勇氣通往天堂，怯懦通往地獄。00:1900:19:292.28.2021星期日, 二月 28, 20211、最靈繁的人也看不見自己的背脊。21.2.282.28.202100:1900:19:292月-2100:192、最困難的事情就是認(rèn)識自己。二二一二二一年二月二十八日2021年2月28日星期日3、有勇氣承擔(dān)命運這才是英雄好漢。00:192.28.202100:192.28.202100:1900:19:292.28.202100: