如何解讀診斷性臨床試驗(yàn).ppt

1、如何解讀診斷性臨床試驗(yàn),余金明 教授 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,診斷試驗(yàn)中的基本概念,診斷試驗(yàn)?zāi)康?診斷試驗(yàn)概念： 應(yīng)用各種實(shí)驗(yàn)方法、影像學(xué)技術(shù)以及診斷標(biāo)準(zhǔn)，來確定疾病存在狀態(tài)。即應(yīng)用一定的診斷方法把就診的人區(qū)分為患某病的病人和非病人。 應(yīng)用： 早期疾病篩查 疾病鑒別診斷 疾病預(yù)后判斷,診斷試驗(yàn)與篩查試驗(yàn)比較,診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素,金標(biāo)準(zhǔn)： 即標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，是指可靠的、公認(rèn)的、能正確地將有病和無病區(qū)分開的診斷方法。 病理學(xué)診斷（活檢和尸體解剖） 外科手術(shù)發(fā)現(xiàn) 冠脈造影 長期臨床隨訪 研究對(duì)象： 選擇病例：用金標(biāo)準(zhǔn)診斷，并具有代表性。即應(yīng)包括各 型、 各期及有或無并發(fā)癥的病例。 選擇對(duì)照：注意代表

2、性問題，不僅應(yīng)包括健康人，且應(yīng)包括未患該病但有其他疾病，特別是臨床極易與該病混淆的病例,診斷試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素,確定診斷指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn) 主觀指標(biāo)：指受檢對(duì)象的主訴。一般不作為主要的診斷或篩檢指標(biāo)。 半客觀指標(biāo)：指根據(jù)檢查者的感覺而加以判斷的指標(biāo)，宜少用。 客觀指標(biāo)：指能用客觀儀器或?qū)嶒?yàn)方法進(jìn)行測(cè)量的指標(biāo)。測(cè)定結(jié)果可靠。 盲法評(píng)價(jià)，避免偏移 樣本量的估計(jì),真實(shí)性指標(biāo),靈敏度（sensitivity，真陽性率）：Se=a/(a+c) 指將實(shí)際有病的人正確地判斷為患者的能力。 特異度（specificity，真陰性率）：Sp=d/(b+d) 指將實(shí)際未患某病的人正確地判斷為未患某病的能力,預(yù)測(cè)性指標(biāo)

3、,陽性預(yù)測(cè)值（positive predictive value）: a/(a+b) 試驗(yàn)陽性者真正患有該病的可能性 陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value）:c/(c+d) 試驗(yàn)為陰性者真正沒有患該病的可能性,其他評(píng)價(jià)指標(biāo),約登指數(shù)（Youdens index,YI）：YI=Se+Sp-1 似然比：(likelihood ratio ,LR) 陽性似然比 (LR+)：真陽性率與假陽性率之比 陰性似然比 (LR-)： 假陰性率與真陰性率之比 可靠性指標(biāo) 計(jì)量資料：標(biāo)準(zhǔn)差，變異系數(shù) 計(jì)數(shù)資料：一致性分析（kappa值分析） 用于評(píng)價(jià)兩種檢驗(yàn)方法和同一方法兩次檢測(cè)結(jié)果的一致

4、性，考慮了機(jī)遇因素對(duì)一致性的影響,診斷界值,診斷界值（cut-off point）：定義診斷試驗(yàn)為陽性與陰性的臨界點(diǎn)。 當(dāng)對(duì)照組與病例組有重疊時(shí)： 判斷標(biāo)準(zhǔn)左移：靈敏度增加，特異度下降，誤診率增加。 判斷標(biāo)準(zhǔn)右移：特異度增加，靈敏度下降，漏診率增加,ROC曲線（receiver operator characteristic curve,橫軸為假陽性率（1-特異度） 縱軸為真陽性率（敏感度,返回-16.權(quán)衡,診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià),結(jié)束,研究對(duì)象情況,應(yīng)有良好臨床代表性：能代表該試驗(yàn)應(yīng)用的對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置是否合理 病例組：包括各種臨床類型 輕、中、重、典型和不典型，有無并發(fā)癥 治療過和未治

5、療過 非病例組：包括無該病的其他病例 易與該病混淆的其他疾病,研究設(shè)計(jì)及過程,金標(biāo)準(zhǔn)選取是否合理 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的合理性 研究設(shè)計(jì)類型：探索期/中期/高級(jí)階段 前瞻性/回顧性/橫斷面 資料收集方法：是否采用盲法，質(zhì)量控制 是否確定合適樣本量,對(duì)結(jié)果指標(biāo)的解讀,真實(shí)性指標(biāo)，反映診斷試驗(yàn)結(jié)果與實(shí)際情況相符合的程度。 靈敏度：檢驗(yàn)出病例的能力，只與病例組有關(guān)。 特異度：排除病例的能力，只與非病例組有關(guān)。 是診斷試驗(yàn)最基本、重要和穩(wěn)定的客觀指標(biāo) 約登指數(shù)：值越大，真實(shí)性越好，等于0，則無臨床應(yīng)用價(jià)值。一般認(rèn)為應(yīng)該大于0.70 陽性似然比：值越大，診斷試驗(yàn)判斷患該病的正確性越高。 陰性似然比：值越小

6、，診斷試驗(yàn)排除患該病的正確性越高。 同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，即有病者得出某一試驗(yàn)結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的可能性的比值,對(duì)結(jié)果指標(biāo)的解讀,預(yù)測(cè)指標(biāo)/效益指標(biāo) 陽性預(yù)測(cè)值：得到陽性結(jié)果，真正患病的概率 陰性預(yù)測(cè)值：得到陰性結(jié)果，真正排除該病的概率 敏感度越高，陰性預(yù)測(cè)值越大； 特異度越高，陽性預(yù)測(cè)值越大 ； 預(yù)測(cè)值受人群的患病率影響，需要特別注意該試驗(yàn)所應(yīng)用的人群患病率 陽性預(yù)測(cè)值： 其中Se為靈敏度，Sp為特異度，P為患病率(P=0.9時(shí),PPV為99.89%) 例：用ELISA方法檢測(cè)HIV抗體，假設(shè)靈敏度和特異度均為99%，當(dāng)人群感染率為萬分之一時(shí),陽性預(yù)測(cè)值： PPV=0

7、.99*0.0001/(0.99*0.0001+0.01*0.9999)=0.98% 即：檢測(cè)結(jié)果為陽性時(shí)，真正HIV抗體陽性的概率僅為0.98,對(duì)結(jié)果指標(biāo)的解讀,可靠性指標(biāo) kappa值: 評(píng)價(jià)試驗(yàn)的可靠性，是校正機(jī)遇一致率后的觀察一致率指標(biāo)。 k 0. 75 一致性極佳； 0. 4 k 0. 75 中高度一致； k 0. 4 一致性差,診斷界值選擇與權(quán)衡,當(dāng)兩類人群界限重疊時(shí)，需要衡量靈敏度和特異度的權(quán)重 若靈敏度、特異度權(quán)重相同，即：只需使Se+Sp最大 可通過ROC曲線左上角的點(diǎn)來選擇 ROC曲線 若賦予敏感度、特異度不同權(quán)重，即：使Se+Sp最大 需考慮原則： 進(jìn)一步確診試驗(yàn)的繁簡程

8、度 誤診、漏診的后果 一定間隔期后再次檢查的可能性 該病的患病率 應(yīng)考慮治療的需要,診斷試驗(yàn)之間的比較及檢驗(yàn),計(jì)算ROC曲線下面積，評(píng)估診斷試驗(yàn)的分辨能力 面積越大，分辨能力越好 檢驗(yàn)總體ROC曲線下面積是否等于0.5，若相等則診斷試驗(yàn)無價(jià)值 比較多個(gè)試驗(yàn)的ROC曲線下面積，篩選出最佳診斷方案 面積大者為佳，需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn),實(shí)際應(yīng)用需考慮,成本效益/效果分析（cost-benefit/effect analysis） 提高試驗(yàn)效率的方法 并聯(lián)試驗(yàn)parallel test, 平行試驗(yàn): 提高靈敏度 串聯(lián)試驗(yàn)serial test，系列試驗(yàn)：提高特異度 無金標(biāo)準(zhǔn)時(shí) 實(shí)際應(yīng)用該診斷試驗(yàn)的人群患病

9、率 倫理學(xué)：知情同意，有益無害，公正 偏倚,影響精確性因素,實(shí)驗(yàn)條件的影響： 試驗(yàn)的環(huán)境條件、試劑與藥品的質(zhì)量及配制方法、儀器是否校準(zhǔn)等。 控制：嚴(yán)格規(guī)定試驗(yàn)的環(huán)境條件，試劑與藥品級(jí)別，校準(zhǔn)儀器等。 觀察者的變異： 包括觀察者間和觀察者內(nèi)的變異 控制：嚴(yán)格培訓(xùn)觀察者，統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn) 被觀察者的個(gè)體生物學(xué)變異 控制：嚴(yán)格規(guī)定統(tǒng)一的測(cè)量時(shí)間、條件等,評(píng)價(jià)小結(jié),感謝您的關(guān)注,How to interpret diagnostic tests,Professor: Yu jin-ming School of Public Health Fudan University,Basic concepts,De

10、finition and Applications,Definition： classify individuals as healthy or as having disease , based either on clinical observations or on laboratory techniques. Applications： screening of early stage diseases differential diagnosis prognosis,Diagnostic and screening tests,Elements in design,gold stan

11、dard pathologic diagnosis(biopsy,autopsy) surgical discovery coronary arteriongraphy clinical follow up objects： patients： diagnosted by gold standard, representative, including the whole spectrum of the disease: all stages,types,severity,complications controls： including healthy people and people w

12、ith other diseases,Elements in design,Diagnostic indicator and judge criteria subjective indicator：chief complaint semi-objective indicator:judges from examiner objective indicator：indicators measured by instruments Blinding Sample size estimation,Validity,Sensitivity：Se=a/(a+c) the proportion of pe

13、ople with the disease who have a positive test for the disease Specificity：Sp=d/(b+d) the proportion of people without the disease who have a negative test,preditive value,Positive predictive value: a/(a+b) the probability of disease in a patient with a positive test result. Negative predictive valu

14、e:c/(c+d) the probability of not having the disease when the test result is negative,Other characteristics,Youdens index,YI：YI=Se+Sp-1 Likelihood ratio ,LR LR+：the probability of positive test result in people with the disease divided by the probability of positive test result in people without dise

15、ase. LR-： the probability of negative test result in people with the disease divided by the probability of negative test result in people without disease. Reliability measurement data ：STD，CV categorical data：agreement analysis- kappa statistic an index which compares the agreement against that whic

16、h might be expected by chance. The chance-corrected proportional agreement,Cut-off points,cut-off point： to distinguish normal from abnormal 。 have overlap on normal and abnormal population： cut-off point drifts left：sensitivity increasing，specificity decreasing，misdiagnosis increasing cut-off point

17、 drifts right：sensitivity decreasing，specificity increasing，missed diagnosis increasing,Receiver operator characteristic curve,plotting the true-positive rate (sensitivity) against the false-positive rate (1-specificity) over a range of cut-off values,Evaluation of diagnostic tests,Objects,Should ha

18、ve good representative Reasonable inclusive and exclusive criteria Patients group whether or not severity、typical，having complications, having been treated Control group should including other diseases which is confusable,Design,Proper gold standard Observation indicator and judge criteria Stage of

19、research :exploring/mid-term/senior Data type:prospective/retrospective/cross-sectional Way of collecting data：blinding Sample size estimation,Result,Validity:how well the test results tell the truth Sensitivity：the ability to find out patients in patients group Specificity：the ability to find out n

20、on-patients in control group the most important index Youdens index,YI：higher value means high validity. zero means no clinical value. generally 0.70 LR+：higher value higher accuracy of diagnosing a patient LR-： lower value higher accuracy of excluding a patient composite index ,more robust than Se

21、and Sp,Result,Predictive/performance index Positive predictive value: the probability of having the disease when the test result is positive. Negative predictive value:the probability of not having the disease when the test result is negative. higher Se higher NPV； higher Sp higher PPV； influenced b

22、y the prevalence Example:Detecting HIV antibody by ELISA method,suppose Se=Sp=99% , While p=0.9, PPV=99.89%; when the prevalence of population is 0.01%, then PPV=0.99*0.0001/(0.99*0.0001+0.01*0.9999)=0.98% hence: a positive test result means the probability of real HIV(+) is 0.98,Result,Reliability

23、index kappa statistic: If Kappa = 1, then there is perfect agreement. If Kappa = 0, then there is no agreement. The higher the value of Kappa, the stronger the agreement For diagnostic tests: k 0. 75 good； 0. 4 k 0. 75 general； k 0. 4 bad,Trade-offs between sensitivity and specificity,Put weights to

24、 Se and Sp Same weights，then maximum Se+Sp use the ROC curve :the top left corner Different weights，then maximum Se+Sp Considerations： further examinations consequences of misdiagnosis or missed diagnosis next examination prevalence necessity of treatment,Comparisons and statistic tests,Area under the ROC cu