精分癥急性期管理與藥物選擇課件

1、精神分裂癥急性期藥物選擇翁深宏 教授/副主任武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院精神科2015年3月5日,精分癥急性期管理與藥物選擇,討論內(nèi)容,精神分裂癥急性期癥狀的精神藥理學(xué) 氨磺必利的臨床特性 氨磺必利急性期用法要點(diǎn),精分癥急性期管理與藥物選擇,精神分裂癥急性期激越和敵對(duì)癥狀常與陽性癥狀相伴,3,San L,Arranz B,Escobar R. Pharmacologicalmanagementofacutelyagitatedschizophrenicpatients. Curr Pharm Des.2005;11(19):2471-7,臨床 表現(xiàn),異常興奮,敵意,攻擊沖動(dòng),攻擊行為,暴力或破壞性行為

2、,恐嚇性言行,污言穢語,言語異常和過多,嚴(yán)重的幻覺妄想,精分癥急性期管理與藥物選擇,急性期的治療目標(biāo)：防止傷害、控制紊亂行為、緩解精神病性癥狀（興奮、激越、陰性癥狀和情感癥狀），了解患者此次發(fā)作的誘因，盡快使患者恢復(fù)正常的社會(huì)功能，制定長(zhǎng)期的維持治療計(jì)劃,APA指南對(duì)急性期的治療目標(biāo),精分癥急性期管理與藥物選擇,急性期抗精神病藥物選擇兩難境地,才下眉頭,卻上心頭,精分癥急性期管理與藥物選擇,如何做到魚和熊掌兼顧,Back To Ground 精神藥理學(xué)研究進(jìn)展回顧,短期：快速緩解陽性癥狀，減少傷害長(zhǎng)期：提高依從性，恢復(fù)社會(huì)功能,精分癥急性期管理與藥物選擇,精神分裂癥不同癥狀維度受特定腦區(qū)調(diào)節(jié),

3、Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p224,精分癥急性期管理與藥物選擇,陽性癥狀與中腦邊緣環(huán)路的功能失調(diào)有關(guān),Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p225,精分癥急性期管理與藥物選擇,精神分裂癥陽性癥狀中腦邊緣多巴胺假說,Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p236,精分癥急性期管理與藥物選擇,谷氨酸NMDA受體功能低下假說與陽性癥狀,Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p250

4、,中腦邊緣多巴胺通路的NMDA受體調(diào)節(jié)：緊張性抑制,皮質(zhì)腦干投射的NMDA受體功能低下：中腦邊緣多巴胺通路活動(dòng)過度,精分癥急性期管理與藥物選擇,中腦邊緣多巴胺活動(dòng)過度減少丘腦過濾和抑制作用：增加皮質(zhì)活動(dòng)，引起陽性癥狀,Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p255,精分癥急性期管理與藥物選擇,Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p236,皮質(zhì)紋狀體和皮質(zhì)伏隔核投射的NMDA受體功能低下：感覺超負(fù)荷,精分癥急性期管理與藥物選擇,小結(jié)：控制陽性癥狀的途徑,精分癥急性期管理與藥物選擇,啟示一：首

5、選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物以改善患者長(zhǎng)期預(yù)后,Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社,精分癥急性期管理與藥物選擇,啟示二：急性期合并增強(qiáng)GABA神經(jīng)元功能的藥物，以快速控制急性期癥狀,增強(qiáng)GABA神經(jīng)元功能的藥物 丙戊酸鹽(丙戊酸鈉、丙戊酸鎂等）； 苯二氮卓類藥物,于欣,司天梅. 精神藥理學(xué)精要：處方指南,2009: 450,非典型抗精神病藥+BZD和（或）丙戊酸鹽”治療方案是急性期癥狀控制的發(fā)展趨勢(shì)，已成為主流治療選擇,精分癥急性期管理與藥物選擇,16,Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社：p3

6、74,苯二氮卓類藥物用于非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物的“導(dǎo)入”或“增效,精分癥急性期管理與藥物選擇,討論內(nèi)容,精神分裂癥急性期癥狀的精神藥理學(xué) 氨磺必利的臨床特性 氨磺必利急性期用法要點(diǎn),精分癥急性期管理與藥物選擇,18,精分癥急性期管理與藥物選擇,Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry. 1996;57(suppl 11): 68-71. Birchwood M, et al. Br J Psychiatry. 1998; 172(suppl 33): 53-59. Robinson et al. Am J Psychiatry 1999;156:544549,

7、精神分裂癥首次發(fā)作即帶來社會(huì)功能的嚴(yán)重影響 之后每次復(fù)發(fā)進(jìn)一步損害社會(huì)功能 “一般來說復(fù)發(fā)超過3次，病人的癥狀就可能終身不愈?！?許明智,預(yù)防復(fù)發(fā)是幫助患者改善功能回歸社會(huì)的根本途徑,反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致社會(huì)功能下降,精分癥急性期管理與藥物選擇,依從性差是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的重要因素之一,N J B Kazadi, et al. Volume 14 No. 2 June 2008 - SAJP,精分癥急性期管理與藥物選擇,評(píng)價(jià)治療總效應(yīng)的指標(biāo)全因停藥率（all-cause discontinuation,綜合了耐受性和療效兩方面因素 也反映了患者和醫(yī)師對(duì)治療效果的評(píng)估 薈萃分析證實(shí)，該指標(biāo)與現(xiàn)有的療效指標(biāo)具有高

8、度相關(guān)性和一致性,品秋青，張明園，中華精神科雜志， 2007; 40(1）：1-4,精分癥急性期管理與藥物選擇,15種抗精神病藥物的療效和耐受性比較：一項(xiàng)多重治療結(jié)果薈萃分析Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62,精分癥急性期管理與藥物選擇,研究目的及主要評(píng)估指標(biāo),連續(xù)性結(jié)果SMD,SMD即治療效應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)均差，根據(jù)Cohen建立的標(biāo)準(zhǔn)： -0.2：低效應(yīng)值 -0.5：中效應(yīng)值 -0.8：高效應(yīng)值,非連續(xù)性結(jié)果OR,OR值（odds ratio）：即危險(xiǎn)比，其含義是暴露組的疾病危險(xiǎn)度是非暴露組的疾病危險(xiǎn)度的多少倍。當(dāng)OR1時(shí)，提示暴露使疾病的危險(xiǎn)度增高，是疾病的

9、危險(xiǎn)因素，為正關(guān)聯(lián)。當(dāng)OR1時(shí)，說明暴露使疾病的危險(xiǎn)度降低，即為負(fù)關(guān)聯(lián)，暴露因素對(duì)疾病有保護(hù)作用。當(dāng)OR=1時(shí)，表示暴露因素與疾病無關(guān)聯(lián)。 OR值 關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 0.9-1.0 1.0-1.1 無 0.7-0.8 1.2-1.4 弱 0.4-0.6 1.5-2.9 中等 0.1-0.3 3.0-9.0 強(qiáng) 0.1 10.0以上 很強(qiáng),目的是整合現(xiàn)有的證據(jù)，以建立療效、全因停藥風(fēng)險(xiǎn)以及抗精神病藥物的主要不良反應(yīng)的分類等級(jí),精分癥急性期管理與藥物選擇,氨磺必利全因停藥風(fēng)險(xiǎn)最低,Stefan Leucht，et al. Comparative efficacy and tolerability of 1

10、5 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62,氨磺必利全因停藥風(fēng)險(xiǎn)比值0.43，也就是說，氨磺必利的停藥風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑，而且，氨磺必利在所有抗精神病藥物中最低,精分癥急性期管理與藥物選擇,氨磺必利總體療效高,僅次于氯氮平,Stefan Leucht，et al. Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizop

11、hrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62,氨磺必利治療效應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)均差（SMD）達(dá)到0.66，介于0.5和0.8之間，屬于中高效應(yīng)值，說明療效顯著高于安慰劑。同時(shí)，其效應(yīng)值僅僅氯氮平， 奧氮平,精分癥急性期管理與藥物選擇,Stahl 精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第三版），司天梅等譯，北京大學(xué)出版社,由于不耐受而停藥的常見原因 （CATIE研究,精分癥急性期管理與藥物選擇,氨磺必利對(duì)體重影響輕微與阿立哌唑相當(dāng),Comparative effi cacy and t

12、olerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62,氨磺必利對(duì)體重影響的效應(yīng)值0.2，屬于低效應(yīng)值，說明氨磺必利對(duì)體重影響輕微,精分癥急性期管理與藥物選擇,Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatment

13、s meta-analysis； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62,氨磺必利EPS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于利培酮 與齊拉西酮相當(dāng),氨磺必利EPS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值為1.6，屬于低至中度區(qū)間值，說明氨磺必利的EPS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。而且其OR值明顯低于利培酮,精分癥急性期管理與藥物選擇,氨磺必利引發(fā)過度鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)最低,Comparative effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analys

14、is； Stefan Leucht； Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-62,氨磺必利過度鎮(zhèn)靜發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的OR值為1.42，屬于低關(guān)聯(lián)區(qū)間值，說明氨磺必利的過度鎮(zhèn)靜發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。而且其OR值明顯低于其他抗精分藥物,精分癥急性期管理與藥物選擇,氨磺必利（帕可）強(qiáng)效與良好耐受性的特點(diǎn)，減少患者停藥及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，增加回歸社會(huì)的可能,小結(jié)：強(qiáng)效安全，依從最佳,精分癥急性期管理與藥物選擇,討論內(nèi)容,精神分裂癥急性期癥狀的精神藥理學(xué) 氨磺必利的臨床特性 氨磺必利急性期用法要點(diǎn),精分癥急性期管理與藥物選擇,急性期劑量范圍：630910mg/d,紋狀體D2受體占有率（,Phili

15、ppe Nuss，Martina Hummer，et al. The use of amisulpride in the treatment of acute psychosis . Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 311,D2受體占有率與氨磺必利劑量的關(guān)系,精分癥急性期管理與藥物選擇,治療陽性癥狀時(shí)，400mg/d起始,低劑量時(shí)：以阻斷D2/D3突觸前受體為主,高劑量時(shí)：主要阻斷D2/D3突觸后受體，使DA結(jié)合位點(diǎn)減少,精分癥急性期管理與藥物選擇,Lee SJ , Lee JH ,A 6-Week, Randomized

16、, Multicentre, Open-Label Study Comparing Efficacy and Tolerability of Amisulpride at a Starting Dose of 400mg/day versus 800mg/day in Patients with Acute Exacerbations of Schizophrenia. Clin Drug Investig 2012 Sep,800mg/d起始，療效更佳,有效率（PANSS減分率30,P=0.02,P=0.02,400mg組：400mg起始，第二周600mg/d，第三、四周800mg/d ，第

17、5-6周據(jù)患者情況調(diào)整劑量 800mg起始劑量組：800mg起始，前4周保持800mg/d劑量不變，第5-6周根據(jù)患者情況調(diào)整劑量,精分癥急性期管理與藥物選擇,氨磺必利800mg/d劑量對(duì)EPS影響輕微,Philippe Nuss，Martina Hummer，et al. The use of amisulpride in the treatment of acute psychosis . Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 311,治療期間觀察到的SAS最大評(píng)分,治療結(jié)束時(shí)SAS評(píng)分,注：P0.05 ,NS：與100mg

18、/d對(duì)照組比較,不同劑量組治療前后SAS變化,精分癥急性期管理與藥物選擇,高劑量氨磺必利高度選擇性作用于邊緣系統(tǒng)，有效控制陽性癥狀，減少EPS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),1、Liggins J. The roles of dopamine D1 and D2 receptors in working memory function. MSURJ, 2009, 4:3945. 2、李凌江、郝偉，中樞多巴胺受體功能研究與臨床意義， 中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué) 1998年第4期第7卷 3、Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. Neurochemical character2risti

19、cs of amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 280 (1) : 83,D3受體特異性分布于中腦邊緣系統(tǒng)（伏隔閡），而在D2受體較多的紋狀體中幾乎不存在D3受體 D3受體與D2受體功能相似，同屬于D2受體家族,精分癥急性期管理與藥物選擇,1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J