多基因遺傳病課件

1、第六章 多基因遺傳病,polygenic disorders,2,遺傳病的分類及發(fā)病率,3,4,5,6,患病率較高，1%-10%，被認(rèn)為是常見??； 有一定遺傳基礎(chǔ)，表現(xiàn)出家族聚集； 系譜不符合單基因遺傳規(guī)律； 研究表明，這一類疾病的發(fā)生取決于兩對(duì)以上基因，稱多基因遺傳病(polygenic disorders)，同時(shí)疾病的形成還與環(huán)境因素有關(guān)，故又稱為多因子病(multifactorial disorders,多基因?。ㄈ绺哐獕海┑奶攸c(diǎn),8,Outline,第一節(jié)：數(shù)量性狀的多基因遺傳 第二節(jié)：多基因病的遺傳,多基因遺傳病,第一節(jié) 數(shù)量性狀的多基因遺傳,10,1.質(zhì)量性狀(qualitativ

2、e character) 定義:為單基因遺傳的性狀。 特點(diǎn):受控于一對(duì)等位基因；性狀變異(疾病)特征明顯；群體中能明顯區(qū)分出不同個(gè)體間等位基因 (如AA、Aa、aa)所控制性狀的差異,即變異分布不連續(xù)。如并指與正常手指,一、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀,11,2.數(shù)量性狀（quantitative character） 定義：為多基因遺傳性狀。 特點(diǎn)：受控于二對(duì)以上基因，大部分個(gè)體屬于中間類型，個(gè)體之間變異很小,且只是量的差異。如人的身高、體重,12,3.質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀變異分布的差異 數(shù)量性狀在一個(gè)群體中的變異分布連續(xù)，呈正態(tài)分布，大多數(shù)人的性狀變異近于平均值，極端性狀占少數(shù)。如人的身高。 質(zhì)量性狀

3、的變異呈“全或無”的不連續(xù)分布。如白化病,13,二、數(shù)量性狀的多基因遺傳,14,1.由多對(duì)微效基因控制。 2.基因的遺傳遵循分離律和自由組合律。 3.配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個(gè)體為中間性狀,特 點(diǎn),15,1由多對(duì)微效基因控制。 如人的膚色是數(shù)量性狀，設(shè)有3對(duì)基因Aa、Bb、Cc控制。ABC控制人膚色黑，abc則控制人膚色白,16,2微效基因之間遵循分離律和自由組合律,一個(gè)中等膚色個(gè)體可形成8種配子,ABC Abc AbC ABC Abc aBc abC abc,Aa Bb Cc,17,3配子間隨機(jī)結(jié)合使大部分個(gè)體為中間性狀,兩個(gè)中等膚色的個(gè)體婚配，后代有64種基因型，其中大多表現(xiàn)中等膚色，極端類

4、型占少數(shù),18,64種基因型按不同膚色類型歸并成7組(每組含相同數(shù)目增白基因和增黑基因) 按頻數(shù)分布做成柱形圖： 橫坐標(biāo)組合類型 縱坐標(biāo)頻數(shù)，即得到趨于正態(tài)分布的曲線,19,我們看出，數(shù)量性狀的變異分布特征，符合“平均值的回歸” 現(xiàn)象。這是由Galton (英,1926)觀察總結(jié)出來的。即兩極端類型(身高)的雙親，其子女的性狀比其雙親更接近群體平均值,Figure. If the son height were determined only by the father height, the correlation should be that of the solid line. The

5、dashed line is what is observed. Galton called this regression to mediocrity,20,第二節(jié) 多基因病的遺傳,易患性與發(fā)病閾值 遺傳度及其估算 多基因遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),多基因遺傳病,一、易患性與發(fā)病閾值,22,1.易感性(susceptibility)：多基因病中，由微效基因決定發(fā)生某種多基因病的風(fēng)險(xiǎn)，稱易感性。 2.易患性(liability)：由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同決定一個(gè)個(gè)體患某種多基因病的可能性稱易患性,23,易患性變異：個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境條件不同，易患性也不相同(變異)。 易患性變異在群體中呈正態(tài)分布。

6、大部分接近平均水平，極端類型占少數(shù)。 當(dāng)個(gè)體的易患性達(dá)到或超過一個(gè)限度，就可能患病。這個(gè)限度稱閾值,24,3閾值(threshold)： 閾值：決定多基因病發(fā)病的易患性最低限度稱閾值。在一定條件下，閾值代表發(fā)病所必須的、最少的易感性基因的數(shù)量。 閾值是易患性變異的某一點(diǎn)(位于正態(tài)分布曲線的右側(cè)尾部)，超過此點(diǎn)的個(gè)體將患病,25,閾值將群體區(qū)分為不連續(xù)的兩種性狀：正常人和患者。故多基因遺傳病為閾值相關(guān)疾病,26,4.易患性的估計(jì),個(gè)體的易患性,無法測(cè)量，只能根據(jù)子女的發(fā)病情況作粗略估計(jì)。 群體的易患性，必須利用群體資料(群體發(fā)病率)來估計(jì),易患性是一個(gè)群體概念,27,群體易患性的估計(jì)，是利用正態(tài)

7、分布曲線圖中平均值()與標(biāo)準(zhǔn)差()的關(guān)系，根據(jù)群體發(fā)病率進(jìn)行推算,群體易患性的估計(jì)方法,28,占總面積的68.28%； 余占31.72%，右側(cè)占15.86%(群體患病率)。 2:占總面積的95.46%；余占4.54%，群體患病率2.27%(右側(cè))。 3:占總面積的99.73%；余占0.27%，右側(cè)占0.135,群體患病率,29,即根據(jù)調(diào)查得的該群體的患病率，反向推算閾值與均數(shù)之間的距離(標(biāo)準(zhǔn)差數(shù))。距離越近，群體發(fā)病率，群體易患性,30,遺傳度及其估算,遺傳度的概念 遺傳度的計(jì)算方法 遺傳度的應(yīng)用,31,遺傳度的概念,heritability，h2或H：在數(shù)量性狀形成的過程中，遺傳因素的重要程

8、度,程度太抽象 怎么辦呢,具體化,32,數(shù)量性狀的變異 = 遺傳變異 + 環(huán)境變異,變異：即個(gè)體離開群體平均值的變異程度,方差：變量X與平均數(shù)的偏差平方和與(n-1)之比,表型方差(VP) = 遺傳方差(VG)+環(huán)境方差(VE,數(shù)量性狀,33,廣義遺傳度,34,遺傳方差VG,狹義遺傳度,微效基因的累加效應(yīng),基因的顯性效應(yīng)方差,基因之間的相互作用,35,狹義遺傳度,36,廣義,狹義,更準(zhǔn)確,37,不同疾病遺傳度相同嗎,H=7080,H=3040,H=0,H=100,怎么算呢,back,38,遺傳度的計(jì)算,Falconer公式 Holzinger公式,39,Falconer公式,一級(jí)親屬發(fā)病率法,

9、機(jī)理,疾病的遺傳度越大，一級(jí)親屬發(fā)病率越高,40,回歸系數(shù),親屬系數(shù),什么含義？ 怎么計(jì)算,41,親 屬 系 數(shù),coefficient of relationship，r ：有共同祖先的兩個(gè)人，在某一點(diǎn)上具有同一基因的概率,有幾種親緣關(guān)系,42,個(gè)體,父母、同胞、子女,祖父母、叔姑舅姨、半同胞、侄/甥、孫子女,曾祖父母 曾孫子女 一級(jí)表親,43,一級(jí)親屬,親子之間,同胞之間,44,A,A,A,1/4,A,1/4,45,二級(jí)親屬,A,A,A,A,1/8,1/8,1/4,46,三級(jí)親屬,A,A,A,A,1/16,1/16,1/8,47,回歸系數(shù),親屬系數(shù),48,回 歸 系 數(shù),回歸,回歸系數(shù),4

10、9,50,回歸系數(shù),親屬系數(shù),51,Exercise,52,先天性房間隔缺損的群體發(fā)病率為1/1000，100名先證者的家系調(diào)查，669名患者一級(jí)親屬中有22人發(fā)病，發(fā)病率為3.3%，求h2,已知群體發(fā)病率,查表,53,已知：qg=0.1%； qr=3.3% 查表: Falconer表 qg=0.1%，查表得：Xg=3.090；ag=3.367 qr=3.3%，查表得：Xr=1.838,54,代入公式求回歸系數(shù)： 求h2 則： 即遺傳度為74.4,55,未知群體發(fā)病率,Xc:對(duì)照組易患性平均值與閾值的距離； ac:對(duì)照組易患性平均值與患者易患性平均值的距離； Pc:對(duì)照組親屬不發(fā)病率,Xg、a

11、g不能用了,56,江蘇啟東肝癌調(diào)查，肝癌患者6591名一級(jí)親屬中有359人發(fā)病，發(fā)病率為5.45%(qr)，正常對(duì)照組的5227名一級(jí)親屬中有肝癌患者54人，發(fā)病率為1.03%(qc)。求h2,查表,舉例,57,已知 患者一級(jí)親屬發(fā)病率qr=5.45% 對(duì)照組一級(jí)親屬發(fā)病率qc=1.03% Pc=1qc=10.0103=0.9897；(公式中用Pc) 查表：Xc= 2.315；ac=2.655；Xr= 1.607,58,代入公式求回歸系數(shù)： 求h2 即肝癌發(fā)生的遺傳度為55.3,59,CMZ:同卵雙生子同患病率；CDZ:異卵雙生子同患病率,Holzinger公式,雙生子法,機(jī)理,疾病的h2越高

12、，同卵雙生子的同患病率與異卵雙生子的同患病率差距越大,60,躁狂抑郁性精神病的調(diào)查：15對(duì)一卵雙生子中同患病的有10對(duì)，同病率為67%；40對(duì)二卵雙生子同患病的有2對(duì)，同病率為5%；計(jì)算h2,舉例,61,比 較,Falconer公式,Holzinger公式,back,62,遺傳度的應(yīng)用,用濰坊人群的一級(jí)親屬發(fā)病率算出的高血壓遺傳度為60%，能用于淄博人群?jiǎn)?遺傳度由特定人群的發(fā)病率估算所得，不適宜用到其他群體,63,高血壓h2=50%，是說明一個(gè)高血壓患者發(fā)病一半是環(huán)境因素，一半是遺傳因素嗎,遺傳度是群體統(tǒng)計(jì)量，不適宜用到個(gè)體,何意,導(dǎo)致高血壓發(fā)病的總變異中遺傳變異和環(huán)境變異各占50,64,遺

13、傳度能用于遺傳異質(zhì)性疾病或有主基因效應(yīng)的疾病嗎,遺傳度只適合于真正的多基因疾病(微效基因致病,65,back,遺傳度只能用于特定人群,遺傳度只能用于群體,遺傳度只能用于真正的多基因疾病,注意事項(xiàng),66,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),親屬級(jí)別和遺傳度 親屬中受累人數(shù) 親屬疾病嚴(yán)重程度 性別差異的影響,67,親屬級(jí)別和遺傳度,h2=7080%，qg=0.11,公式法,68,one day,一唇腭裂患者來咨詢其子女的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),qg=0.17% h2=76,69,查表法,如果遺傳度和發(fā)病率不滿足條件,無腦兒和脊柱裂：qg=0.38%，h2=60%, 求qr,4,back,70,親屬中受累人數(shù),親屬中受累人數(shù)越多，子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大,原因,家族帶有閾值以上的微效基因數(shù)量多,71,一對(duì)正常表型夫婦,back,第1個(gè)孩子發(fā)病概率,第1個(gè)孩子已發(fā)病，第2個(gè)孩子發(fā)病概率,第1、2個(gè)孩子已發(fā)病，第3個(gè)孩子發(fā)病概率,72,親屬疾病嚴(yán)重程度,親屬中病情越嚴(yán)重，子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大,原因,家族帶有閾值以上的微效基因數(shù)量多,73,back,74,性別差異的影響,先天性幽門狹窄 男性發(fā)病率為0.5%， 女性發(fā)病率為0.1,19.4,7.3,5.5,2.4,75,Carter effect,為什么呢,77,多基因遺傳病復(fù)習(xí)題,1.基本概念：數(shù)量性狀、質(zhì)量性狀、易患性、遺傳度