解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(8版).ppt

1、第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,Antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs,2,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 是一類具有解熱鎮(zhèn)痛作用，而大部分還具有消炎，抗風(fēng)濕作用的藥物。 大部分為有機(jī)酸，又稱非甾體類抗炎藥,第一節(jié) 概述,藥物發(fā)展簡史,2300多年前，希波克拉底就已發(fā)現(xiàn)，水楊柳樹的葉和皮具有鎮(zhèn)痛和退熱作用，但弄不清它的有效成份。 1827年，英國科學(xué)家拉羅克斯首發(fā)現(xiàn)柳樹含有叫水楊甙的物質(zhì)。 1853年，德國化學(xué)家杰爾赫首次合成水楊酸鹽類的前身-純水楊酸。它具有退熱止痛作用，但毒性大，對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激,4,藥物發(fā)展簡史,1897年，德國化學(xué)家霍夫曼為解除父親的

2、風(fēng)濕病之苦，將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了純水楊酸的退熱止痛作用，毒性和副作用卻大為降低。 1899年，德國化學(xué)家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球,5,共同的作用機(jī)制: 抑制前列腺素（prostaglandin, PG）的生物合成,6,7,1、抗炎作用,血管擴(kuò)張、通透性增加 局部充血、水腫、疼痛 增強(qiáng)緩激肽的致炎作用,炎癥介質(zhì) PG,8,COX-1 COX-2 結(jié)構(gòu)型 誘導(dǎo)型 生成 固有的，存在于 誘導(dǎo)產(chǎn)生，存在 正常組織中 于受損傷的組織中 功能 穩(wěn)定細(xì)胞功能， 具有強(qiáng)的致炎、 保護(hù)細(xì)胞 致痛作用 抑制 不良反應(yīng) 治療作用,CO

3、X-1 和 COX-2 的特性比較,9,對(duì)風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有肯定的療效。 只能緩解癥狀，不能根治，也不能阻止病程的發(fā)展或并發(fā)癥的出現(xiàn),藥物抗炎作用特點(diǎn),10,11,痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)敏感 PG ：本身也有致痛作用。 用藥后 對(duì)致痛物質(zhì)敏感性 鎮(zhèn)痛作用,PG,2、鎮(zhèn)痛作用,12,Aspirin、Morphine鎮(zhèn)痛作用比較,13,3 . 解熱作用,發(fā)熱機(jī)制（ PG 基礎(chǔ),體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn) （370C,體溫,產(chǎn)熱,散熱,致熱源 中樞PG,14,解熱機(jī)制,解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞環(huán)氧酶，減少 PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)恢復(fù)正常,Antipyretic effect,解熱鎮(zhèn)痛藥 抑制COX,

4、15,解熱特點(diǎn),Antipyretic effect,應(yīng)在明確診斷后再予以合理用藥 (著重對(duì)因治療,注意,降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常體溫?zé)o影響,16,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類,根據(jù)對(duì)COX作用的選擇性 非選擇性COX抑制藥 選擇性COX抑制藥 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu) 水楊酸類 苯胺類 吡唑酮類及其他有機(jī)酸類,非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥,水楊酸類（salicylates） 阿司匹林(aspirin,第二節(jié),18,代謝: 水楊酸主要在肝臟代謝，自腎排泄； Aspirin 1g t1/2=2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的反

5、應(yīng) 及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時(shí)間,一、體內(nèi)過程,19,排泄: 尿液pH值對(duì)水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性，尿液堿化時(shí)藥物解離多，腎小管重吸收少。 如藥物過量中毒時(shí)，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度,體內(nèi)過程,20,解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕 影響血小板的功能 其他作用：酸化膽道,二、作用與應(yīng)用,1 發(fā)熱 2 慢性鈍痛 3 風(fēng)濕性和 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 4 預(yù)防血栓 栓塞性疾病,作用,應(yīng)用,21,24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀，是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。 （用于抗風(fēng)濕時(shí)，劑量較大，應(yīng)防止中毒,可降低發(fā)熱患者的體溫； 迅速解除各種慢性鈍痛

6、； 緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀,1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕,作用較強(qiáng),22,血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物，PGI2 與 TXA2 有生理拮抗作用，血小板中的cox對(duì)阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-2,小劑量 血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁細(xì)胞中COX-2,大劑量,促進(jìn)血栓形成,前列環(huán)素(PGI2,小劑量aspirin用于防止血栓形成,2. 影響血小板的功能,23,3. 其他作用,兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（川崎病,24,1. 胃腸道反應(yīng) 2. 凝血障礙 3. 水楊酸反應(yīng) 4. 過敏反應(yīng) 5. 瑞夷綜合征 6. 對(duì)腎臟的影響,

7、三、不良反應(yīng),發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適; 較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血,對(duì)胃粘膜的直接刺激作用 濃度高時(shí)興奮延髓催吐化 學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐 抑制了PG(如PGE2)對(duì)胃粘 膜的保護(hù)作用,機(jī)制 可能的,1.胃腸道反應(yīng),注意,飯后服用； 同服抗酸藥； 用腸溶片； 合用米索前列醇； 胃潰瘍患者禁用,2.凝血障礙,一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時(shí)間 較大劑量或長期應(yīng)用還可造成出血傾向,嚴(yán)重肝損害 低凝血酶原血癥 維生素K缺乏及血友病患者禁用 臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用,抑制凝血酶原形成（5g,血管內(nèi)皮可合成COX,3.水楊酸反應(yīng),

8、用量過大時(shí)可引起頭痛、惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應(yīng)，稱為水楊酸反應(yīng) 嚴(yán)重時(shí)可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯(cuò)亂及昏迷,治療： 促進(jìn)排泄：靜滴碳酸氫鈉 堿化尿液可加速其排泄 對(duì)癥支持治療,抑制環(huán)氧酶 PG 合成受阻,4.過敏反應(yīng),蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，過敏性休克(少數(shù)) 某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘 發(fā)生機(jī)理,經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物 LT 相對(duì)增多 誘發(fā)哮喘,AD,糖皮質(zhì)激素+抗組胺藥,哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用,5.瑞夷綜合征（Reyes syndrome,病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴(yán)重的肝衰合并腦病的表現(xiàn) 表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)，死亡率較高 少見但預(yù)后惡劣 故兒童感染

9、病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6.對(duì)腎臟的影響,對(duì)正常人群影響較小 對(duì)特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn) 發(fā)生機(jī)制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機(jī)制，病人原本體內(nèi)存在隱性腎臟損害和腎小球灌注不足,水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當(dāng)與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物（雙香豆素、甲苯磺丁脲、腎上腺皮質(zhì)激素）合用時(shí)，可競爭血漿蛋白結(jié)合部位。 與速尿、青霉素、甲氨蝶呤等弱酸性藥物合用時(shí)競爭腎小管分泌系統(tǒng),四、藥物相互作用,苯胺類 一些有機(jī)酸類 吡唑酮類,其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚-撲熱息痛,一、作用特點(diǎn) 1. 對(duì)中樞PG合成酶的抑制作

10、用強(qiáng)，對(duì)外周PG合成酶的抑制作用較弱 2. 無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用 3. 解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強(qiáng)度類似aspirin，鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞,用于解熱、鎮(zhèn)痛及對(duì)阿司匹林過敏或不能耐受者,治療量短期使用不良反應(yīng)輕 代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧、紫紺，還可引起溶血性貧血 大劑量或長期用可發(fā)生嚴(yán)重的肝、腎功能損害,二、不良反應(yīng),吲哚類：吲哚美辛（消炎痛） 芳基乙酸類：雙氯芬酸 芳基丙酸類：布洛芬（芬必得） 烯醇酸類：吡羅昔康、美洛昔康 吡唑酮類：保泰松、羥基保泰松 烷酮類：萘丁美酮 異丁芬酸類：舒林酸,其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,37,第三節(jié) 選擇性COX-2抑制藥,塞來昔布

11、(celecoxib,抑制COX-2的作用是COX-1的375倍 治療劑量不影響TXA2合成，可抑制PGI2合成 用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)和骨關(guān)節(jié)炎；亦可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng) 胃腸道副作用較小 有腎臟損害作用,羅非昔布-萬洛,高度的COX-2選擇性抑制。 潛在的心血管毒性，2004年10月全球召回,尼美舒利臨床應(yīng)用普遍,40,思考題,試述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的分類、各類的代表藥物及其特點(diǎn)。 阿司匹林的不良反應(yīng)是什么？ 比較阿司匹林與嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。 阿司匹林的降溫作用與氯丙嗪有何不同? 阿司匹林抗血栓的機(jī)制是什么?為何應(yīng)小劑量應(yīng)用,41,附：抗痛風(fēng)藥 一、抑制尿酸生成的藥物： 別嘌醇 (別嘌呤醇) 1、用于慢性高尿酸血癥，對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作無效。 2、機(jī)理： 黃嘌呤 + 次黃嘌呤 尿酸 別嘌醇與